谷氨酸受體神經(jīng)生物學省公開課一等獎全國示范課微課金獎課件

谷氨酸神經(jīng)生物學

作用一、概況

谷氨酸(glutamate,Glu)是代謝中間物腦含量很高顯著高于肝臟,且各腦區(qū)無差異含有強烈興奮作用展現(xiàn)Ca++依賴性釋放發(fā)覺了高親協(xié)力轉(zhuǎn)運體(glutamate/aspartate,GLAST;glutamatetransporter,GLAST-1)第1頁二受體分類:

離子型受體

激動劑拮抗劑

AMPAGluR1GluCNQXGluR2AMPAGluR3GluR4KainateGluR5GluCNQXGluR6KAGluR7KA1KA2NMDANR1GluAP5NR2ANMDAMK801NR2BNR2CNR2D第2頁代謝型受體激動劑拮抗劑GroupⅠmGluR1PLC1↑DHPGCPCCOETmGluR5MPEPGroupⅡmGluR2cAMP↓ACPDEGLUmGluR3

GroupⅢmGluR4cAMP↓L-AP4CPPGmGluR6PPGMAP4mGluR7L-SOPmGluR8第3頁三、離子型受體(IonotropicReceptor,iGluR)：（一）NMDA受體：1．普通特征（1）通道耦聯(lián)離子型受體、Ca++通道。（2）通道被Mg++以電壓依賴性方式阻斷，該通道受電壓、化學原因雙重控制。（3）遲緩通道動力學特征。第4頁

2．受體-通道特征(1)Zn2+（一）(2)H+（一）PH6.0完全阻斷(3)甘氨酸：Co-agonist(4)多胺：甘氨酸依賴性非甘氨酸依賴性(5)Mg2+電壓依賴性阻斷通道，-70mV基本不開放，去極化后Mg2+與通道親和力降低并移出通道。意義:使通道受化學，電壓雙重控制。(6)特異性阻斷劑AP5,受體阻斷劑，NMDA受體antagonist;非特異性阻斷劑MK801，通道阻斷劑blocker第5頁第6頁Ca2+與NMDA反應關(guān)系第7頁NMDA受體-通道被Mg2+抑制第8頁甘氨酸加強NMDA受體電反應第9頁突觸后兩種電反應,即快反應和慢反應(4.2ms,81.8ms)第10頁谷氨酸能突觸及膠質(zhì)細胞作用模式圖第11頁第12頁3.生理作用(1)參加突觸傳遞(2)參加突觸傳遞可塑性刺激schaffer側(cè)支引發(fā)CA3區(qū)興奮,若給高頻刺激（條件刺激）,再給測試刺激將引發(fā)強烈反應，而且連續(xù)時間延長，即突觸遞長時程增強（long-termpotentiation,LTP）.第13頁

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第14頁圖示海馬結(jié)構(gòu)及產(chǎn)生LTP示意圖

海馬分為三個區(qū),由顆粒細胞組成齒回(DG),由錐體細胞組成CA3區(qū)和CA1區(qū),以及三條通路,由嗅皮層發(fā)出到齒回前穿質(zhì)纖維(perforantpath,pp),由齒回發(fā)出到CA3區(qū)苔狀纖維(mossyfiber,mf)及由CA3區(qū)發(fā)出到CA1去Schaffer纖維/側(cè)支.它們依次形成突觸聯(lián)絡,而且都是谷氨酸能突觸.刺激Schaffer纖維能夠在CA1區(qū)統(tǒng)計到EPSP(測試刺激),但在該刺激前給予一個短串高頻刺激(強直刺激)后,在CA1區(qū)統(tǒng)計到EPSP增加,且連續(xù)時間延長即LTP.第15頁第16頁NMDA受體拮抗劑AP5阻斷LTP產(chǎn)生第17頁阻斷鈣離子能夠阻斷LTP產(chǎn)生(>2.5ms)

Ca++能夠經(jīng)過激活CaMKII使其本身磷酸化,因而連續(xù)發(fā)揮作用,即使Ca++濃度已降至正常.

第18頁代謝型谷氨酸受體激動加強了LTP第19頁AMPA受體介導了LTP連續(xù)性作用,包含基因表示改變以及AMPA受體親和力增加。(NO也參加LTP產(chǎn)生過程)第20頁LTP意義:學習和記憶基礎(chǔ)

新近資料表明LTP在痛覺形成中亦發(fā)揮主要作用第21頁4.毒性作用

谷氨酸過量釋放以及NMDA受體過分激活主要經(jīng)過增加細胞內(nèi)Ca++發(fā)揮毒性作用.腦內(nèi)疾病造成神經(jīng)元損傷大都與Ca++超載相關(guān),如腦缺血,中風,癲癇,AD,PD等.Ca++超載毒性機制主要是因為Ca++濃度增高激活了細胞內(nèi)很多酶系統(tǒng),如NOS,蛋白水解酶,脂質(zhì)過氧化酶,從而生成大量自由基,NO,同時線粒體功效也發(fā)生紊亂,造成細胞結(jié)構(gòu)破壞,甚至壞死.第22頁

(二)AMPA&KA受體AMPA受體激動可引發(fā)Na+內(nèi)流,主要參加正常突觸傳遞,形成突觸后反應即EPSP.NMDA受體激動后主要作用是引發(fā)細胞內(nèi)Ca++濃度改變,即經(jīng)過Ca++信號系統(tǒng)來發(fā)揮作用.

第23頁四代謝型受體(Metabatropicreceptors,mGluRs)GroupⅠmGluR1PLC1↑DHPGCPCCOETmGluR5MPEPGroupⅡmGluR2cAMP↓ACPDEGLUmGluR3GroupⅢmGluR4cAMP↓L-AP4CPPGmGluR6PPGMAP4mGluR7L-SOPmGluR8第24頁

(一)突觸定位mGluRs作用與它突觸分布關(guān)系親密.即mGluRs若是在突觸前分布,其作用主要是調(diào)整遞質(zhì)釋放,而分布在突觸后則作用是產(chǎn)生突觸后效應,即EPSP或IPSP.多數(shù)情況來看,I型mGluRs分布在突觸后,而II型和III型mGluRs主要分布在突觸前,一些區(qū)域依然有II型mGluRs分布在突觸后,但III型mGluRs基本都分布在突觸前.

第25頁第26頁

(二)生物學作用1.突觸后作用抑制K+電導,降低K+電流增加細胞內(nèi)Ca++濃度易化AMPA受體作用(PKC&Ca++依賴性)易化NMDA受體作用(PKC依賴性)

2.突觸前作用

最早發(fā)覺是AP4突觸抑制作用,之后發(fā)覺了其它mGluRs激動劑一樣也有抑作用制,主要是II&III型mGluRs被激動后發(fā)揮抑制作用.

第27頁

(1)作用特征AP4發(fā)揮突觸前抑制時不改變突觸后神經(jīng)元電學特征,如輸入阻抗,膜電位等.AP4既能抑制AMPA受體激動作用,同時也能抑制NMDA受體激動效應,意味著突觸前釋放遞質(zhì)降低了,而非突觸后效應所致.AP4發(fā)揮突觸抑制作用時,外源性谷氨酸對突觸后受體激動作用不受影響.AP4能夠加強雙脈沖刺激引發(fā)突觸前抑制作用,后者是突觸前抑制標志.AP4引發(fā)突觸前抑制,主要改變EPSP頻率而不是幅度.第28頁

(2)突觸前作用機制突觸前抑制主要經(jīng)過激活PTX敏感G-蛋白實現(xiàn)其作用.詳細機制可能包括不一樣路徑,如抑制突觸前Ca++電導,激活K+通道而增加K+電流.增加K+電流能夠降低突觸前膜去極化,從而降低Ca++內(nèi)流量.另外,增加K+電流能夠增加突觸前膜產(chǎn)生動作電位閾值和降低動作電