臨床藥物治療學（第2版）課件 模塊三項目九內分泌代謝性疾病的藥物治療

內分泌及代謝性疾病的藥物治療學習目標

知識目標1.能識別甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、骨質疏松癥、高尿酸血癥與痛風、血脂異常的臨床表現(xiàn)。2.能闡述甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、骨質疏松癥、高尿酸血癥與痛風、血脂異常的藥物治療原則。3.能歸納甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、骨質疏松癥、高尿酸血癥與痛風、血脂異常常用藥物的作用特點與用藥注意事項。

技能目標1.能收集甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、骨質疏松癥、高尿酸血癥與痛風、血脂異?；颊叩幕拘畔ⅰ?.能根據甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、骨質疏松癥、高尿酸血癥與痛風、血脂異?；颊吲R床表現(xiàn)、相關檢查和用藥處方，完成處方審核并開展用藥指導。3.能對甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、骨質疏松癥、高尿酸血癥與痛風、血脂異常患者，進行生活方式的干預與健康指導。素質目標1.認識內分泌及代謝性疾病對人民健康的危害，提升服務“健康中國2030”的職業(yè)使命感，為推進健康中國建設做出一份貢獻。2.認識內分泌及代謝性疾病治療新藥帶給患者的福音，樹立積極探索求實創(chuàng)新的科學精神。目錄甲狀腺功能亢進癥甲狀腺功能減退癥糖尿病骨質疏松癥高尿酸血癥與痛風血脂異常認識疾病理解疾病防治策略識別藥物作用特點理解藥物選用原則理解藥物使用注意事項主要內容認識疾病認識疾病概念：甲狀腺是人體內最大的內分泌腺，主要分泌甲狀腺激素、降鈣素等。甲狀腺激素的主要生理作用是促進機體正常的生長發(fā)育、加快基礎代謝、提高交感神經系統(tǒng)的興奮性等。如甲狀腺激素釋放過多，則會引起一系列臨床癥狀，則稱為甲狀腺功能亢進癥（hyperthyroidism，簡稱甲亢）。病理：甲狀腺功能亢進癥是由于甲狀腺合成、釋放過多的甲狀腺激素，造成機體代謝亢進和交感神經興奮性增強的一種疾病。認識疾病臨床表現(xiàn)：乏力、怕熱多汗、食欲亢進、體重減輕、緊張多慮、心律失常、女性月經失調等。同時，多數(shù)病人還常有突眼、眼瞼水腫、視力減退、怕熱、容易激動、失眼等癥狀。病因主要有：彌漫性毒性甲狀腺腫（也稱Graves?。┭仔约卓核幬镏录卓喝私q毛膜促性腺激素（HCG）相關性甲亢垂體促甲狀腺激素（TSH）瘤甲亢認識疾病甲亢的臨床治療措施有：內科治療、同位素治療和手術治療。藥物治療是內科治療的一部分，主要是應用藥物控制甲亢癥狀，或者為手術前準備性治療。甲亢藥物治療的目的：控制甲亢癥狀，使血清甲狀腺激素水平降低至正常，促進免疫監(jiān)護功能的正?；?。理解疾病防治策略甲亢的治療應以患者為中心，進行個體化治療。甲亢治療方案應基于其病因來確定，對于Graves病患者，治療的重點是控制甲亢，以期最終緩解Graves病。對于毒性甲狀腺結節(jié)，如果選擇抗甲狀腺藥物治療甲亢，則需無限期服用。甲狀腺危象（甲亢危象）是甲亢的特殊類型表現(xiàn)為甲亢癥狀的急驟加重和惡化，以多系統(tǒng)受累為特征，可危及生命，多器官功能衰竭是其常見死因，需要早期識別和緊急治療。亞臨床甲亢（SH）是甲狀腺功能增強導致的持續(xù)性亞臨床甲狀腺毒癥。識別藥物作用特點常用治療藥物β-受體阻滯劑抗甲狀腺藥物131I的治療β-受體阻滯劑

有癥狀的甲亢患者，尤其老年患者、靜息心率超過90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受體阻滯劑。首選非選擇性β-受體阻滯劑普蔡洛爾，大劑量普蔡洛爾(≥160mg/d)還可抑制外周組織中T4向T3的轉化。對不能耐受或存在β-受體阻滯劑禁忌證的患者，可應用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，如維拉帕米和地爾硫卓控制心率，或應用伊代布雷定口服?？辜谞钕偎幬铮ˋTDs）ATDs包括咪唑類和硫脲類，作用機制均是通過抑制TPO而抑制甲狀腺激素的合成。ATDs可用于初發(fā)的GD甲亢患者、甲亢手術前、131I治療前和治療后階段。甲亢病情較輕、甲狀腺腫大不明顯、TRAb陰性或滴度輕度升高的CD患者優(yōu)先選擇ATDs。老年或因其他疾病身體狀況較差不能耐受手術，或預期生存時間較短者，手術后復發(fā)或既往有頸部手術史又不宜行131I治療者，需要在短期內迅速控制甲狀腺功能者優(yōu)先采用ATDS治療?？辜谞钕偎幬铮ˋTDs）妊娠早期首選硫脲類，咪唑類可能導致的畸形相對較輕。甲狀腺危象搶救時需要迅速降低血中有活性的甲狀腺激素，咪唑類有抑制T4向T3轉化的作用，故甲亢搶救時推薦使用咪唑類。ATDS輕微的不良反應包括：皮膚反應、一過性粒細胞減少、輕度肝損傷、關節(jié)痛、胃腸道反應、昧覺或嗅覺異常、涎腺炎。ATDS嚴重不良反應有ANCA相關血管炎、多發(fā)性關節(jié)炎、胰腺炎、低凝血酶原血癥、低血糖癥、粒細胞缺乏癥、其他血液系統(tǒng)的不良反應、嚴重肝損害、免疫過敏性肝炎、膽汁談積性肝炎。131I的治療釋放出的β射線使甲狀腺濾泡細胞變性和壞死，甲狀腺體積縮小，甲狀腺激素合成分泌減少,由此達到非甲亢的狀，甲狀腺功能恢復正常和發(fā)生甲減均視為達到了治療甲亢的目的。131I適用于：ATDs療效差或多次復發(fā)；ATDs過敏或出現(xiàn)其他治療不良反應；有手術禁忌證或手術風險高；有頸部手術或外照射史；病程較長；老年患者(特別是伴發(fā)心血管疾病者)；合并肝功能損傷；合并白細胞或血小板減少；合并骨骼肌周期性癱瘓；合并心房顫動；計劃半年后好娠的患者。131I禁忌證：妊娠期和哺乳期患者；確診或可疑有甲狀腺癌患者。理解藥物選用原則所有有癥狀的甲亢患者，尤其老年患者、靜息心率超過90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受體阻滯劑。MMI和PTU均為GD的主要治療藥物采用ATDs治療時一般首選MMI，以下情況可考慮優(yōu)先使用PTU：妊娠早期，治療甲狀腺危象時，對MMI反應差又不愿意接受131I和手術治療者。131I是成人GD的主要治療方法之一，治療的目的是消除甲亢狀態(tài)，可以甲狀腺功能恢復正?；虬l(fā)生甲減。妊娠期和哺乳期患者禁用131I治療。理解藥物使用注意事項β-受體阻滯劑使用期間需監(jiān)測心率及血壓，據心率、血壓調整劑量。禁止使用于低血壓、顯著心動過緩、心源性休克、重度或急性心力衰竭、末梢循環(huán)灌注不良、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯、病態(tài)竇房結綜合征、嚴重的周圍血管疾病患者。根據甲亢嚴重程度確定AIDS起始劑量，當FT3、FT4接近或達到正常范圍時進入ATDS減量期，當TSH、FT3、FT4正常時進人ATDS維持量期。ATDs劑量調整要個體化。ATDS的不良反應中粒細胞缺乏癥、肝損傷以及血管炎需引起重視，需規(guī)律監(jiān)測，爭取早期發(fā)現(xiàn)。131I治療前1-2周內應避免進食富碘食物和藥物；131I治療后需密切隨訪，3個月后無明顯緩解或治療無效，或6個月后未完全緩解的GD患者，可再次行131I治療。GD的自然轉歸或131I治療后轉歸均可致甲減的發(fā)生。目錄甲狀腺功能亢進癥甲狀腺功能減退癥糖尿病骨質疏松癥高尿酸血癥與痛風血脂異常認識疾病理解疾病防治策略識別藥物作用特點理解藥物選用原則理解藥物使用注意事項主要內容認識疾病認識疾病甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism）簡稱甲減，由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導致的全身代謝減低綜合征。成年甲減患病率女性高于男性，隨著年齡的增長而升高。亞臨床甲減患病率高于臨床甲減。我國亞臨床甲減患病率為16.7%，臨床甲減患病率為1.1%。認識疾病甲減的癥狀：成年人甲減常隱匿發(fā)病，進展緩慢，早期癥狀缺乏特異性。典型癥狀經常在幾個月甚至幾年后才顯現(xiàn)出來，主要為代謝牽減低和交感神經興奮性下降的表現(xiàn)。甲減的體征：甲減面容：稱為“面具臉”,顏面虛腫、表情呆板、淡漠。皮膚：干燥粗糙，皮溫降低。神經系統(tǒng)：跟腱反射時間延長，膝反射多正常。心血管系統(tǒng):心動過緩、心音減弱、心界擴大。。消化系統(tǒng)：腸鳴音減弱，部分患者可出現(xiàn)麻痹性腸梗阻。認識疾病甲減的診斷：甲減的癥狀和體征。血清TSH增高,FT4

、TT4降低，即可診斷原發(fā)性甲減。血清TSH增高,FT3、FT4

、TT3、TT4正常，為亞臨床甲減。血清TSH減低或正常，F(xiàn)T4

、TT4

降低，考慮中樞性甲減，需進一步尋找垂體和下丘腦的病變。如TPOAb和/或TgAb陽性,可考慮甲減的病因為自身免疫性甲狀腺炎。認識疾病甲減的實驗室檢查：甲狀腺功能評估指標：包括血清TSH、總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)、總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)。原發(fā)性甲減血清TSH升高先于T4的降低，故血清TSH是評估原發(fā)性甲狀腺功能異常最敏感和最早期的指標。亞臨床甲減僅有血清TSH增高，而血清TT4、FT4、TT3、FT3正常。臨床甲減血清TSH升高,TT4、FT4降低，嚴重時血清TT3、FT3。垂體性和/或下丘腦性甲減，TT4、FT4降低，通常TSH正?；蚪档?。認識疾病甲減的分類：根據病變發(fā)生部位分為原發(fā)性甲減、中樞性甲減和甲狀腺激素抵抗綜合征；根據甲狀腺功能減退的程度分為臨床甲減和亞臨床甲減；根據病因分為自身免疫性甲減、藥物性甲減、甲狀腺手術后甲減131I治療后甲減、垂體或下丘腦腫瘤手術后甲減、先天性甲減等。原發(fā)性甲減(primaryhypothyroidism)亦稱甲狀腺性甲減，最為常見，是由于甲狀腺腺體本身病變如自身免疫、甲狀腺手術和甲狀腺功能亢進癥(甲亢)131I治療所致的甲減。理解疾病防治策略甲減的篩選：建議在下述高危人群積極篩查：有自身免疫病者；有惡性貧血者；一級親屬有自身免疫性甲狀腺病者；有頸部及甲狀腺的放射史包括甲亢的放射性碘治療及頭頸部惡性腫瘤的外放射治療者；既往有甲狀腺手術或功能異常史者；甲狀腺檢查異常者；患有精神性疾病者；服用胺碘酮、鋰制劑、酪氨酸激酶抑制劑等者；高催乳素血癥者；有心包積液者；血脂異常者。原發(fā)性甲減的治療及目標：原發(fā)性臨床甲減的治療目標是甲減的癥狀和體征消失，TSH、TT4、FT4值維持在正常范圍。左甲狀腺素是本病的主要替代治療藥物。識別藥物作用特點常用治療藥物左甲狀腺素片一三碘甲狀腺原氨酸二甲狀腺素片三1左甲狀腺素片：即左旋甲狀腺素（L-T4），性質穩(wěn)定，作用緩慢而持久，據TSH調整劑量。注意避免用藥過量導致臨床甲亢或亞臨床甲亢2三碘甲狀腺原氨酸：口服后迅速吸收，起效快，但作用消失也快，在長期治療中不宜做首選藥物。只適用于黏液性水腫昏迷患者的搶救3干甲狀腺片為動物甲狀腺干制劑，本藥價廉、易得，但甲狀腺素含量不穩(wěn)定和T3含量過高，已很少使用。常用治療藥物理解藥物選用原則治療藥物應用原則

針對性治療

輔助治療

逐漸增量

注意年齡治療藥物應用原則

理解藥物使用注意事項不可用左甲狀腺素鈉治療肥胖或者用于減輕體重。甲狀腺功能正常病人并不能有效減輕體重，使用高劑量會引起嚴重問題，甚至危及生命。也不能單獨使用該藥物治療甲亢，本藥只可用于進行補充治療。甲減藥物替代治療過程中注意避免用藥過量，導致臨床甲亢或亞臨床甲亢。目錄甲狀腺功能亢進癥甲狀腺功能減退癥糖尿病骨質疏松癥高尿酸血癥與痛風血脂異常認識疾病理解疾病防治策略識別藥物作用特點理解藥物選用原則理解藥物使用注意事項主要內容認識疾病認識疾病概念：糖尿病（diabetesmellitus，DM）是由于不同原因引起胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷導致糖、蛋白質、脂肪代謝異常，以慢性高血糖為突出表現(xiàn)的疾病。分類：

1型糖尿病（T1DM）：胰島B細胞破壞，導致胰島素分泌絕對不足而引起；

2型糖尿?。═2DM）：胰島素抵抗為主伴胰島素相對不足，或是胰島素相對不足為主伴胰島素抵抗，約占糖尿病病人的90%以上；

特殊類型糖尿病；

妊娠期糖尿病。認識疾病診斷標準：患者有典型糖尿病癥狀，加上隨機血糖≥11.1mmol/L，或加上空腹血糖≥7.0mmol/L，或加上OGTT2小時血糖PG≥11.1mmol/L，或加上糖化血紅蛋白≥6.5%；無糖尿病典型癥狀者，需改日復查確定。理解疾病防治策略糖尿病的治療目標是合理控制血糖，延緩并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，提高生活質量，延長病人壽命。2型糖尿病的三級預防；2型糖尿病綜合控制目標和高血糖的治療路徑。識別藥物作用特點胰島素胰島素治療是控制高血糖的重要手段，同時減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險。根據來源和化學結構的不同，胰島素可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。根據作用特點的差異，胰島素又可分為超短效胰島素類似物、常規(guī)（短效）胰島素、中效胰島素、長效胰島素、長效胰島素類似物、預混胰島素、預混胰島素類似物以及雙胰島素類似物。胰島素的主要藥理作用包括：①促進肌肉、脂肪組織對葡萄糖的主動運轉，促進吸收葡萄糖轉化成能力儲存，以糖原或者二酰甘油的形式儲存起來；②促進肝臟攝取葡萄糖并轉變?yōu)樘窃?；③抑制肝糖原分解及糖異生；④促進對碳水化合物、氨基酸，脂肪的攝取，加速蛋白質的合成以及抑制脂肪細胞中游離脂肪酸的釋放，抑制酮體生成，調節(jié)物質代謝。類別通用名皮下注射作用時間(h)給藥時間劑型起效時間達峰時間持續(xù)時間超短效門冬胰島素10-20min1-33-5

餐前5min,3次/日賴脯胰島素15min30-70min3.5-4重組賴脯胰島素0-15min0.5-12-4短效生物合成人胰島素0.51.5-3.57-8餐前30分鐘皮下注射，3次/日重組人胰島素0.52-46-8重組人胰島素0.51-34-8胰島素注射液0.5-12-45-7中效精蛋白生物合成人胰島素1.54-1224

早餐或晚餐前1h,1-2次/日精蛋白鋅重組人胰島素18-1018-24低精蛋白重組人胰島素緩慢6-924類別通用名皮下注射作用時間(h)給藥時間劑型起效時間達峰時間持續(xù)時間預混30/70混合重組人胰島素0.52-824

早餐或晚餐前,1-2次/日50/50混合重組人胰島素精蛋白生物合成人胰島素30R

0.5

2-8

24

精蛋白生物合成人胰島素50R0.52-824精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液0.52-1218-24門冬胰島素3010-20min1-424精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液2515min30-70min18-24精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液5015min30-70min18-24長效地特胰島素2-36-824每天同一時間注射，1次/日甘精胰島素2-3無峰30口服降糖藥物根據作用效果的不同，口服降糖藥可分為主要以促進胰島素分泌為主要作用的藥物和通過其他機制降低血糖的藥物，前者主要包括磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP?4i），通過其他機制降低血糖的藥物主要包括雙胍類、噻唑烷二酮類（TZD）、α?糖苷酶抑制劑和鈉?葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）?？诜堤撬幬镫p胍類：雙胍類藥物的主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。二甲雙胍作為T2DM患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。在500-2000mg/d劑量范圍之間，二甲雙胍療效呈現(xiàn)劑量依賴效應。二甲雙胍的主要不良反應為胃腸道反應。從小劑量開始并逐漸加量是減少其不良反應的有效方法。雙胍類藥物禁用于腎功能不全、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術的患者?？诜堤撬幬锘请孱愃幬铮夯请孱愃幬飳儆谝葝u素促泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內的胰島素水平而降低血糖。目前在我國上市的磺脲類藥物主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮?；请孱愃幬锶绻褂貌划斂蓪е碌脱?，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者。口服降糖藥物格列奈類藥物：格列奈類藥物為非磺脲類胰島素促泌劑，我國上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降空腹血糖作用。格列奈類藥物的常見不良反應是低血糖和體重增加，但低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕。格列奈類藥物可以在腎功能不全的患者中使用?？诜堤撬幬镟邕蛲槎愃幬铮═ZD）：噻唑烷二酮類藥物主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖，目前在我國上市的TZD主要有羅格列酮和吡格列酮及其與二甲雙胍的復方制劑。體重增加和水腫是TZD的常見不良反應，TZD的使用與骨折和心力衰竭風險增加相關，有心力衰竭、活動性肝病或氨基轉移酶升高超過正常上限2.5倍、嚴重骨質疏松和有骨折病史的患者應禁用本類藥物。口服降糖藥物α?糖苷酶抑制劑：α?糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，適用于以碳水化合物為主要食物成分的餐后血糖升高的患者。國內上市的α?糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α?糖苷酶抑制劑可與雙胍類、磺脲類、TZD或胰島素聯(lián)合使用。α?糖苷酶抑制劑的常見不良反應為胃腸道反應（如腹脹、排氣等），從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應的有效方法?？诜堤撬幬顳PP?4i：通過抑制二肽基肽酶Ⅳ（DPP?4）而減少胰高糖素樣肽?1（GLP?1）在體內的失活，使內源性GLP?1水平升高，GLP?1以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌。目前在國內上市的有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。在有腎功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時，應注意按照藥物說明書來減少藥物劑量，在有肝、腎功能不全的患者中使用利格列汀不需要調整劑量。口服降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2）抑制劑：是近年來新型口服降糖藥中的后起之秀，包括卡格列凈、達格列凈、恩格列凈等，SGLT-2在一系列大型心血管結局及腎臟結局的研究中顯示了心血管及腎臟獲益，目前應用前景廣闊。SGLT2i的常見不良反應為泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染及與血容量不足相關的不良反應，罕見不良反應包括糖尿病酮癥酸中毒。常用口服降糖藥物藥品名稱給藥劑量及方法格列本脲口服給藥，2.5～15.0mg/d，1次/日格列吡嗪口服給藥，2.5～30.0mg/d，1次/日格列齊特口服給藥，80～320mg/d，1次/日格列喹酮口服給藥，30～180mg/d，1次/日二甲雙胍口服給藥，500～2000mg/d，1次/日阿卡波糖口服給藥，100～300mg/d，1次/日常用口服降糖藥物藥品名稱給藥劑量及方法伏格列波糖口服給藥，0.2～0.9mg/d，1次/日米格列醇口服給藥，100～300mg/d，1次/日吡格列酮口服給藥，15～45mg/d，1次/日西格列汀口服給藥，100mg/d，1次/日達格列凈片口服給藥，5～10mg/d，1次/日胰高糖素樣肽?1受體激動劑（GLP?1RA）

GLP?1RA通過激活GLP?1受體以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發(fā)揮降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲，GLP?1RA可有效降低血糖，能部分恢復胰島β細胞功能，降低體重，改善血脂譜及降低血壓。目前上市的有利拉魯肽、司美格魯肽、貝那魯肽、度拉糖肽等。GLP?1RA可單獨使用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用。

GLP?1RA的主要不良反應為輕-中度的胃腸道反應，包括腹瀉、惡心、腹脹、嘔吐等。理解藥物選用原則胰島素的選用原則T1DM患者由于自身缺乏胰島素分泌，需終身接受胰島素注射治療。T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標，盡早（3個月）開始胰島素治療。T2DM患者的胰島素起始治療可以采用每日1-2次胰島素。對于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L同時伴明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM患者可考慮實施短期（2周至3個月）胰島素強化治療。胰島素強化治療可以采用每天2-4次注射或持續(xù)皮下胰島素泵入方法。T2DM患者采用餐時+基礎胰島素（4次/d）與每日3次預混胰島素類似物治療的降糖療效和安全性相似。在糖尿病病程中（包括新診斷的T2DM），出現(xiàn)無明顯誘因的體重顯著下降時，應該盡早使用胰島素治療?？诜堤撬幬镞x用原則二甲雙胍為T2DM患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。磺脲類藥物、格列奈類藥物、α?糖苷酶抑制劑、TZD、DPP?4i、SGLT2i、GLP?1RA和胰島素是主要聯(lián)合用藥。T2DM患者HbA1c不達標時可根據低血糖風險、體重、經濟條件、藥物可及性等因素選擇聯(lián)用藥物。無論HbA1c水平是否達標，T2DM患者合并ASCVD、ASCVD高風險、心力衰竭或慢性腎臟病，建議首先聯(lián)合有心血管疾病和慢性腎臟病獲益證據的GLP?1RA或SGLT2i。理解藥物使用注意事項糖尿病藥物種類繁多，作用機制各不相同，需要在醫(yī)生指導下個體化用藥，同時生活方式干預是糖尿病治療基礎，與藥物治療同等重要。糖尿病治療期間，需規(guī)律監(jiān)測血糖，門診隨訪調整用藥，保持血糖平穩(wěn)，避免低血糖。不同人群，血糖控制目標不一，需遵循醫(yī)囑；不應過度追求降糖速度，應當緩慢達到血糖控制目標。糖尿病患者需長期用藥，切忌隨意停用藥物，無癥狀時也需按醫(yī)囑用藥。目錄甲狀腺功能亢進癥甲狀腺功能減退癥糖尿病骨質疏松癥高尿酸血癥與痛風血脂異常認識疾病理解疾病防治策略識別藥物作用特點理解藥物選用原則理解藥物使用注意事項主要內容認識疾病認識疾病概念：血脂異常通常指血清中膽固醇和/或TG水平升高，俗稱高脂血癥。血脂異常表現(xiàn)為病人體內血脂代謝紊亂。長期高血脂可以引起血液黏稠度增加和加速全身動脈粥樣硬化，繼而導致心腦血管梗塞等，造成重要臟器的損傷。血脂異常是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟性猝死獨立而重要的危險因素。流行病學：近幾十年來，中國人群的血脂水平、血脂異?；疾÷拭黠@增加，以高膽固醇血癥的增加最為明顯，2018年全國調查結果顯示，≥18歲成人血脂異?？偦疾÷蕿?5.6%。認識疾病血脂異常分型高膽固醇血癥（總膽固醇，TC≥5.2mmol/L）高甘油三酯血癥（甘油三酯，TG≥1.7mmol/L）高低密度脂蛋白膽固醇血癥（低密度脂蛋白膽固醇，LDL-C≥3.4mmol/L）低高密度脂蛋白膽固醇血癥（高密度脂蛋白膽固醇，HDL-C＜1.0mmol/L）識別藥物作用特點臨床上可供選用的降脂藥物有許多種類，降脂藥通常既能降低膽固醇，又能改變其他血脂組分。根據其主要作用分為主要降低膽固醇的藥物和主要降低TG的藥物，其中部分降脂藥既能顯著降低膽固醇，又能明顯降低TG。臨床實踐中通常根據血脂異常類型、基線水平以及需要達到的目標值決定是否啟動降脂藥物的聯(lián)合應用。降膽固醇藥物他汀類藥物能夠抑制膽固醇合成限速酶，減少膽固醇合成，同時上調細胞表面低密度脂蛋白受體（LDLR），加速血清LDL分解代謝。因此，他汀類藥物能顯著降低血清TC、LDL?C和ApoB水平，也能輕度降低血清TG水平和升高HDL?C水平。他汀類藥物適用于高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和ASCVD的防治。臨床上常用的他汀類藥物有7個，分別是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀。他汀類藥物的不良反應主要包括肝功能異常、他汀類藥物相關肌肉并發(fā)癥，新發(fā)糖尿病以及其他不良反應等。降膽固醇藥物膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑在腸道抑制飲食和膽汁膽固醇在腸道的吸收，而不影響脂溶性營養(yǎng)素的吸收，包括依折麥布和海博麥布。與他汀類藥物聯(lián)合時，LDL?C水平可進一步降低18%-20%，依折麥布的推薦劑量為10mg/d，可晨服或晚上服用。依折麥布不良反應輕微，且多為一過性，主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀。與他汀類藥物聯(lián)用也可發(fā)生轉氨酶增高和肌痛等不良反應，禁用于妊娠期和哺乳期。降膽固醇藥物前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9）PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與LDLR結合并使其降解，從而減少LDLR對血清LDL?C的清除。通過抑制PCSK9，可阻止LDLR降解，促進LDL?C的清除。已上市的PCSK9抑制劑主要有PCSK9單抗（依洛尤單抗、阿利西尤單抗），PCSK9小干擾RNA（英克司蘭。依洛尤單每兩周1次皮下注射，安全性和耐受性好，最常見的副作用包括注射部位發(fā)癢和流感樣癥狀。英克司蘭是PCSK9小干擾RNA，注射一劑療效可維持半年，屬超長效PCSK9抑制劑。降膽固醇藥物普羅布考普羅布考通過摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除。主要適用于高膽固醇患者，尤其是家族性高膽固醇血癥及黃色瘤患者，有減輕皮膚黃色瘤的作用。常見不良反應為胃腸道反應，也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等，極為少見的嚴重不良反應為QT間期延長。室性心律失常、QT間期延長、血鉀過低者禁用。降膽固醇藥物膽酸螯合劑膽酸螯合劑為堿性陰離子交換樹脂，可阻斷腸道內膽汁酸中膽固醇的重吸收，與他汀類藥物聯(lián)用，可明顯提高降脂療效。常見不良反應有胃腸道不適、便秘、影響某些藥物的吸收。

其他降脂藥血脂康主要成分為13種天然復合他汀，其降脂機制與他汀類藥物類似；脂必泰是一種紅曲與中藥（山楂、澤瀉、白術）的復合制劑，該藥的不良反應少見；多廿烷醇是從甘蔗蠟中提純的一種含有8種高級脂肪伯醇的混合物，降脂作用起效較弱且慢，不良反應少見。降甘油三酯藥物貝特類藥物貝特類藥物通過激活PPARα和激活LPL而降低血清TG水平和升高HDL-C水平。常用的貝特類藥物有(含緩釋劑型)：非諾貝特片0.1g/次，3次/d；苯扎貝特0.2g/次，3次/d。常見不良反應與他汀類藥物相似，包括肝臟、肌肉和腎毒性等。降甘油三酯藥物高純度ω-3脂肪酸ω-3脂肪酸通過減少TG合成與分泌及TG摻人VLDL、和增強TG從VDL顆粒中清除，來降低血清TG濃度。煙酸類藥物降脂作用與抑制脂肪組織中激素敏感酶活性、減少游離脂肪酸進入肝臟和降低VLDL分泌有關；煙酸類藥物大劑量時具有降低TC、LDL?C和TG以及升高HDL?C的作用。不良反應是顏面潮紅，其他有皮膚瘙癢、皮疹、肝臟損害、高尿酸血癥、高血糖、棘皮癥和消化道不適等。理解藥物選用原則他汀類藥物是血脂異常降脂藥物治療的基石，中等強度的他汀類藥物是中國人群降脂治療的首選策略。降脂藥物聯(lián)合應用是血脂異常干預策略的基本趨勢，主要目的是提高血脂達標率，進一步降低ASCVD風險，減少降脂藥物的不良反應發(fā)生率。高膽固醇血癥首選他汀類藥物，單用不能使血脂達到治療目標值時，可聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑、PCSK9單抗強化降脂治療。高甘油三酯血癥首選貝特類，也可選用煙酸類和高純度ω-3脂肪酸。對于重度高甘油三酯血癥上述藥物可兩兩聯(lián)合應用?；旌闲透咧Y一般首選他汀類藥物，以降低TC與LDL-C；但當血清TG≥5.65mmol/L時，首選貝特類，以降低TG，避免發(fā)生急性胰腺炎的危險；單藥效果不佳時，可考慮聯(lián)合用藥。低HDL-C血癥，目前升高HD-C最強的藥物是煙酸，升幅可達15%-35%。他汀類藥物升高HDL-C幅度為5%-10%。貝特類升高HDL-C幅度為10%-20%。他汀類藥物與煙酸類聯(lián)合應用可顯著升高HDL-C，而不發(fā)生嚴重的不良反應。理解藥物使用注意事項他汀類藥物：絕大多數(shù)人對他汀的耐受性良好，大劑量他汀治療者偶見肝酶升高肌痛、肌炎、橫紋肌溶解以及胃腸道不適等表現(xiàn)。貝特類藥物：常見不良反應與他汀類藥物類似，包括肝臟、肌肉和腎毒性等。膽固醇吸收抑制劑：不良反應多為一過性且較輕微，主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀，與他汀聯(lián)用也可發(fā)生轉氨酶增高和肌痛等副作用。普羅布考：常見不良反應為胃腸道反應;也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等嚴重不良反應QT間期延長極為少見。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9）：常見鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位不良反應等。膽酸螯合劑：常見不良反應有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。煙酸類藥物：常見不良反應皮膚潮紅或瘙癢，可引起糖耐量下降及誘發(fā)痛風。目錄甲狀腺功能亢進癥甲狀腺功能減退癥糖尿病骨質疏松癥高尿酸血癥與痛風血脂異常認識疾病理解疾病防治策略識別藥物作用特點理解藥物選用原則理解藥物使用注意事項主要內容認識疾病認識疾病概念：高尿酸血癥是嘌呤代謝系亂引起的代謝異常綜合征。無論男性還是女性,非同日2次血尿酸水平超過420umol/L，稱之為高尿酸血癥。血尿酸超過其在血液或組織液中的飽和度可在關節(jié)局部形成尿酸鈉晶體并沉積，誘發(fā)局部炎癥反應和組織破壞，即痛風。流行病學：高尿酸血癥在不同種族患病率為2.6%-36%，痛風為0.03%-15.3%,近年呈現(xiàn)明顯上升和年輕化趨勢。研究顯示，中國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，痛風為1.1%，已成為繼糖尿病之后又一常見代謝性疾病。認識疾病臨床表現(xiàn)及診斷高尿酸血癥診斷標準：非同日2次空腹血尿酸>420mol/L(成年人，不分男性、女性)。急性痛風性關節(jié)炎表現(xiàn)為突然發(fā)作的單個關節(jié)紅、腫、熱、痛和功能障礙，最常見于指的跖趾關節(jié)，其次為踝、足跟、足背等。認識疾病患者教育所有高尿酸血癥與痛風患者保持健康的生活方式:包括控制體重、規(guī)律運動、限制酒精及高嘌呤、高果糖飲食的攝入等。所有高尿酸血癥與痛風患者，知曉并終生關注血尿酸水平的影響因素，始終將血尿酸水平控制在理想范圍。所有高尿酸血癥與痛風患者都應了解疾病可能出現(xiàn)的危害，并定期篩查與監(jiān)測靶器官損害和控制相關合并癥。識別藥物作用特點治療痛風的主要方法是：減少尿酸生成、促進尿酸排泄、減輕或消除炎癥。治療痛風的目的：①迅速控制急性發(fā)作；②預防復發(fā)；③糾正高尿酸血癥，預防尿酸鹽沉積造成的關節(jié)破壞及腎損害；④手術剔除痛風石，對損毀關節(jié)進行矯形手術，提高生活質量。治療痛風的藥物分為促進尿酸排泄藥、抑制尿酸生成藥、抗炎藥三類。降尿酸藥物別漂醇別漂醇是第一個用于高尿酸血癥和痛風患者的黃嘌呤氧化酶抑制劑,通過抑制黃嘌呤氧化酶而減少尿酸的生成，降低血漿和尿中的尿酸濃度,尤其適用于尿酸生成增多型的患者。多國指南均推薦別嘌醇為高尿酸血癥和痛風患者降尿酸治療的一線用藥，建議從小劑量起始,并根據腎功能調整。成人初始劑量一次50mg，一日1-2次，每周可遞增50-100mg，至一日20-300mg，分2-3次服，一日最大量不得大于600mg。中國人群中使用應特別關注別嘌醇超敏反應(中國臺灣地區(qū)超敏反應發(fā)生率為2.7%)，一旦發(fā)生，致死率高達30%。降尿酸藥物非布司他為特異性黃嘌吟氧化酶抑制劑，有良好的降尿酸效果。尤其適用于慢性腎功能不全患者。國內推薦非布司他為痛風患者的一線降尿酸藥物，起始劑量為20mg/d，2-4周后血尿酸水平仍未達標,可增加20mg/d，最大劑量為80mg/d。在合并心腦血管疾病的老年人中應謹慎使用，并密切關注心血管事件。降尿酸藥物苯溴馬隆通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉運蛋白1，抑制腎小管尿酸重吸收，以促進尿酸排泄，特別適用于腎尿酸排泄減少的高尿酸血癥和痛風患者。國內推薦苯澳馬隆作為高尿酸血癥與痛風降尿酸治療的一線用藥，建議起始劑量為25mg/d，2-4周后血尿酸水平仍未達標，可增加25mg/d，最大劑量為100mg/d。建議在使用過程中密切監(jiān)測肝功能，在合并慢性肝病患者中,應謹慎使用苯溴馬隆。堿化尿液的藥物碳酸氫鈉適用于慢性腎功能不全合并代謝性酸中毒患者，劑量0.5-1.0g口服，3次/d。不良反應主要為脹氣、胃腸道不適；長期應用需警惕血鈉升高及高血壓。枸櫞酸鹽制劑主要用于尿酸性腎結石、胱氨酸結石及低枸櫞酸尿患者。使用劑量主要根據尿pH值決定，一般用量9-10g/d，療程2-3個月。有高鉀血癥風險，禁用于急慢性腎功能衰竭、嚴重酸堿平衡失調、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化鈉絕對禁用患者?？寡祖?zhèn)痛藥秋水仙堿秋水仙堿是第一個用于痛風抗炎鎮(zhèn)痛治療的藥物，是目前痛風急性發(fā)作的一線用藥。急性痛風發(fā)作時，秋水仙堿首劑1mg，1h后追加0.5mg，12h后改為0.5mgqd或bid。秋水仙堿是CYP3A4和P-糖蛋白的底物，在CYP3A4或P-糖蛋白抑制劑存在時，血液中秋水仙堿的濃度增加。因此正在使用P-糖蛋白或強效CYP3A4抑制劑及經CYP3A4代謝的藥物的患者，慎用秋水仙堿或減量使用。抗炎鎮(zhèn)痛藥NSAID痛風急性期一線用藥，建議早期足量服用。痛風急性發(fā)作時，選擇性COX-2抑制劑（依托考昔）疼痛緩解程度與非選擇性NSAID（吲哚美辛和雙氯芬酸）相當，但胃腸道不良反應和頭暈的發(fā)生率明顯減低。老齡、腎功不全、既往有消化道潰瘍、出血、穿孔的患者應慎用。抗炎鎮(zhèn)痛藥糖皮質激素糖皮質激素在痛風急性發(fā)作期鎮(zhèn)痛效果與NSAID相似，但能更好地緩解關節(jié)活動痛。建議口服強的松0.5mg.kg-1.d-1，3-5d停藥；其他激素，如地塞米松、倍他米松的用法按照等效抗炎劑量交換。當痛風急性發(fā)作累及1-2個大關節(jié)時，建議有條件者可抽吸關節(jié)液后，行關節(jié)腔糖皮質激素治療。理解藥物選用原則推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風患者降尿酸治療的一線用藥；推薦別嘌醇或苯溴馬隆為無癥狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的一線用藥；單藥足量、足療程治療，血尿酸仍未達標的患者，可考慮聯(lián)合應用兩種不同作用機制的降尿酸藥物。痛風急性發(fā)作期，推薦盡早使用小劑量秋水仙堿或NSAID(足量、短療程)，對上述藥物不耐受、療效不佳或存在禁忌的患者，推薦全身應用糖皮質激素。有消化道出血風險或需長期使用小劑量阿司匹林患者，建議優(yōu)先考慮選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑；痛風急性發(fā)作累及多關節(jié)、大關節(jié)或合并全身癥狀的患者，建議首選全身糖皮質激素治療，≥2個大關節(jié)受累，或多關節(jié)炎，或一種藥物療效差的患者，建議兩種抗炎鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合治療，如小劑量秋水仙堿與NSAID或小劑量秋水仙堿與全身糖皮質激素聯(lián)用。發(fā)作間歇期治療，目的是長期有效控制血尿酸水平，防止痛風發(fā)作或溶解痛風石。治療目標是使血尿酸控制在男性210-420mol/L，女性150-360mol/L范圍內。腎病變的治療，痛風相關的腎病變均是降尿酸藥物治療的指征，應選用別嘌醇，同時均應堿化尿液并保持尿量。如不能耐受別嘌醇，可以減少其用量，合用通過腸道排尿酸的藥物（微粒化活性炭），在腸道內吸附尿酸，促進排泄，起到良好效果。慢性痛風性關節(jié)炎的治療，反復發(fā)作而控制不佳時的治療方案：①在用降尿酸藥的同時，加用小劑量秋水仙堿或吲哚美辛，如無不良反應，可長期應用。②對關節(jié)中有較大痛風結石、較大腎結石者和無法挽救的壞死趾、指，可進行手術治療。術前及術后亦可口服秋水仙堿或吲哚美辛。理解藥物使用注意事項別嘌醇使用過程中需警惕其超敏反應。非布司他具有潛在的心血管事件風險，老年人中需謹慎使用。苯溴馬隆不能在痛風急性發(fā)作期服用，因為開始治療階段，隨著組織中尿酸溶出，有可能加重病情。為了避免治療初期痛風急性發(fā)作，建議在給藥最初幾日用秋水仙堿或者抗炎藥。小劑量秋水仙堿治療急性痛風與大劑量效果類似，且不良反應明顯減少，推薦小劑量使用。在老齡、腎功不全、既往有消化道潰瘍、出血、穿孔的患者應慎用NSAID。目錄甲狀腺功能亢進癥甲狀腺功能減退癥糖尿病骨質疏松癥高尿酸血癥與痛風血脂異常認識疾病理解疾病防治策略識別藥物作用特點理解藥物選用原則理解藥物使用注意事項主要內容認識疾病認識疾病概念：骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以全身骨量減少和骨顯微結構受損為特征，導致骨脆性增加和骨折危險度升高的全身性骨代謝疾病，最常見的病因是女性絕經后雌激素缺乏和隨著年齡增長所致的骨穩(wěn)定性退化。流行病學：目前我國骨質疏松癥患病人數(shù)約為9千萬，其中女性約7千萬。盡管我國骨質疏松癥的患病率高，危害極大，但公眾對骨質疏松癥的知曉率及診斷率仍然很低，分別僅為7.4%和6.4%。認識疾病臨床主要表現(xiàn)骨痛，以腰背痛多見，常于勞累或活動后加重，負重能力下降或不能負重身材縮短、駝背，多在疼痛后出現(xiàn)骨折，為退行性骨質疏松癥最常見和最嚴重的并發(fā)癥，常在彎腰、負重、擠壓或摔倒后發(fā)生骨折診斷：基于詳細的病史采集、體格檢查、骨折風險評價、骨密度測量，以及影像學和實驗室檢查。骨質疏松癥的診斷標準是基于雙能X線吸收測定法（DXA）骨密度和/或脆性骨折。理解疾病防治策略OP的治療應遵循綜合治療、早期治療的原則綜合治療包括藥物、飲食、運動和心理治療早期治療可減輕癥狀，延緩病變進展，改善預后，降低骨折發(fā)生率識別藥物作用特點常用治療藥物有效的抗骨質疏松藥物治療可以增加骨密度，改善骨質量，顯著降低骨折的發(fā)生風險。抗骨質疏松癥藥物按作用機制分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、雙重作用藥物、其他機制類藥物及中成藥。骨吸收抑制劑雙膦酸鹽雙膦酸鹽是目前臨床上應用最為廣泛的抗骨質疏松癥藥物，能夠特異性結合到骨重建活躍部位，抑制破骨細胞功能，從而抑制骨吸收。目前用于防治骨質疏松癥的雙膦酸鹽類藥物主要包括:阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和米諾膦酸。雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好，不良反應包括：胃腸道不良反應、“類流感樣反應”、腎功能損傷、頜骨壞死。骨吸收抑制劑ＲANKL單克隆抗體地舒單抗能夠抑制ＲANKL與其受體ＲANK結合，減少破骨細胞形成、功能和存活，從而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮質骨和松質骨的強度，降低骨折發(fā)生風險。地舒單抗總體安全性良好，長期應用略增加頜骨壞死或非典型性股骨骨折的發(fā)生風險。地舒單抗為短效作用藥物，不存在藥物假期，一旦停用，需要序貫雙膦酸鹽類或其他藥物，以防止骨密度下降或骨折風險增加。骨吸收抑制劑降鈣素降鈣素通過與破骨細胞上的特殊受體結合，從而抑制破骨細胞溶骨，最適合骨轉換率高和不愿接受、不宜采用雌激素治療的病人，降鈣素的另一作用是能有效緩解骨痛。目前應用于臨床的降鈣素制劑有兩種:鰻魚降鈣素類似物依降鈣素和鮭降鈣素。鑒于鼻噴劑型鮭降鈣素具有潛在增加腫瘤風險的可能，鮭降鈣素連續(xù)使用時間一般不超過3個月。骨吸收抑制劑絕經激素（雌激素）雌激素在維持骨組織的完整性方面具有重要作用，它能抑制細胞因子募集破骨細胞，并能抑制骨的溶解、吸收以及甲狀旁腺激素動員骨Ca2+的作用，達到防治絕經后骨質疏松以及降低發(fā)生骨質疏松性骨折風險的目的。大量循證醫(yī)學證據也表明絕經激素能有效減少絕經后婦女骨量丟失、降低椎體、非椎體及髖部骨折的風險，療效肯定。常用藥物有雌激素、甲羥孕酮和尼爾雌醇。骨吸收抑制劑選擇性雌激素受體調節(jié)劑類(selectiveestrogenreceptormodulators，SERMs)選擇性雌激素受體調節(jié)劑類藥物不是雌激素，而是與雌激素受體(estrogenreceptor，ER)結合后，在不同靶組織使ER空間構象發(fā)生改變，從而在不同組織發(fā)揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應。SERMs總體安全性良好，國外報告該藥輕度增加靜脈栓塞的危險性，國內尚未見類似報道。靜脈栓塞病史及有血栓傾向者，如長期臥床和久坐者禁用。SERMs在乳腺和子宮，藥物則發(fā)揮拮抗雌激素的作用，有研究表明該類藥物能夠降低雌激素受體陽性浸潤性乳腺癌的發(fā)生風險。骨形成促進藥甲狀旁腺激素類似物(parathyroidhormoneanalogue，PTHa)間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細胞活性，促進骨形成、增加骨密度、改善骨質量、降低椎體和非椎體骨折風險。特立帕肽總體安全性良好。常