人工合成抗菌藥

ChemotherapeuticDrugs

化學(xué)治療藥物

人工合成抗菌藥SynthesizedAntibacterialDrugs第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥(quinolones)喹諾酮類是人工合成的4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu),對(duì)細(xì)菌DNA回旋酶具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。喹諾酮類發(fā)展簡(jiǎn)史

1962年——Lesher發(fā)現(xiàn)萘啶酸1974年——吡哌酸1979年——諾氟沙星一系列氟喹諾酮類

一、喹諾酮類藥物概述198719901992喹諾酮類藥物的分類及特點(diǎn)

第一代（萘啶酸）：

1．抗菌譜窄，僅對(duì)部分G—有效

2．口服吸收差

3．不良反應(yīng)重第二代（吡哌酸,PPA）：

1．抗菌活性較一代強(qiáng)，抗菌譜較一代廣（銅綠、大腸、傷寒、痢疾桿菌）

2．口服吸收好，但游離血藥濃度低3．可治尿路及腸道感染4．不良反應(yīng)較一代輕第三代（氟喹諾酮類）

1．抗菌譜廣（G+、

G-、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌，但對(duì)厭氧菌無(wú)低）

2．良好的藥動(dòng)學(xué)特征（口服吸收好、組織穿透力強(qiáng)、t1/2較長(zhǎng)）

3．不良反應(yīng)較輕

第四代（氟喹諾酮類）

1．抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大

G+、衣原體、支原體、厭氧菌及細(xì)胞內(nèi)致病菌

2．抗菌活性強(qiáng)對(duì)多重耐藥菌有效1．增強(qiáng)抗菌活性，擴(kuò)大抗菌譜：

C6引入氟—藥物與DNAgyrase的親和性↑2．光敏反應(yīng):以甲氧基取代C8的氫—降低光敏反應(yīng)構(gòu)效關(guān)系

口服吸收較好，血藥濃度較高

t1/2

較長(zhǎng)，3

~7h

血漿蛋白結(jié)合率低體內(nèi)分布廣，腎、肝、肺及皮膚組織大多數(shù)原形形式經(jīng)腎排泄，尿中濃度高體內(nèi)過(guò)程抗菌作用機(jī)制

1．DNA回旋酶（DNAgyrase）：

——喹諾酮類抗G—的重要靶點(diǎn)

抗菌作用機(jī)制

2．拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（topoisomeraseIV）

——喹諾酮類抗G+的重要靶點(diǎn)

抗菌作用機(jī)制

其他改變細(xì)菌胞壁肽聚糖的成分誘導(dǎo)SOS修復(fù)耐藥性

1．藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生突變：

DNA回旋酶的基因

拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的基因2．細(xì)胞質(zhì)膜通透性降低

外膜膜孔蛋白的缺失3．主動(dòng)外排耐藥機(jī)制主動(dòng)外排蛋白

臨床應(yīng)用目前臨床主要應(yīng)用廣譜、高效、低毒、無(wú)交叉耐藥的氟喹諾酮第三、四代類藥物1．下呼吸道感染。肺炎、肺結(jié)核2．腸道感染。腸炎、菌痢、傷寒3．泌尿生殖系統(tǒng)感染(細(xì)菌性前列腺炎首選)。4．骨骼系統(tǒng)和皮膚軟組織感染。5．其他：化膿性腦膜炎、耳鼻喉感染和敗血癥。不良反應(yīng)Quinolones藥物一般不良反應(yīng)均較輕微，特別是氟喹諾酮類的不良反應(yīng)發(fā)生率平均僅為5%，能被大多數(shù)患者所接受。1．胃腸道反應(yīng)。2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。3．光敏反應(yīng)。4．肝、腎毒性。少見5．其他：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、影響軟骨發(fā)育。禁用于兒童孕婦藥物相互作用

1．避免與抗酸藥、含金屬離子的藥物同服2．慎與茶堿類、咖啡因、華法林合用。二、常用氟喹諾酮類藥物

諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一個(gè)氟喹諾酮類藥物口服生物利用度約35%~45%，t1/2為3~4h泌尿生殖系統(tǒng)、腸道內(nèi)濃度高G-菌和G+球菌作用好，銅綠有效結(jié)核、支原體、衣原體無(wú)效環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸，悉復(fù)歡，悉普欣）口服生物利用度約38%~60%，t1/2為3~4h臨床常用，體外抗菌活性最強(qiáng)對(duì)腸球菌、肺炎鏈球菌、金葡菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸，泰利必妥）口服生物利用度達(dá)89%，t1/2為5~7h體內(nèi)分布廣泛，膽汁、尿液、腦脊液濃度高具有良好的抗耐藥菌特性對(duì)結(jié)核分支桿菌、沙眼衣原體及部分厭氧菌（如消化鏈球菌屬）有效左氧氟沙星（levofloxacin，LVFX，可樂必妥，來(lái)立信）口服生物利用度接近100%，t1/2為4~6h抗菌譜與氧氟沙星相似抗菌活性是氧氟沙星的2倍，用量是其1/2不良反應(yīng)低于多數(shù)喹諾酮類莫西沙星（moxifloxacin）1．廣譜，高效，長(zhǎng)效（第四代中活性最強(qiáng)）2．口服生物利用度約90%，t1/2為>12~15h3．可以很快通過(guò)BBB4．不良反應(yīng)低吉米沙星（gemifloxacin）1．對(duì)G+殺菌力強(qiáng)2．對(duì)耐藥肺炎鏈球菌最強(qiáng)的喹諾酮類口服藥物3．殺菌作用＞莫西沙星總結(jié)第二節(jié)

磺胺類藥和甲氧芐啶

(sulfonamidesandTMP)1932百浪多息對(duì)于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效一、磺胺類藥物的共同特點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類及體內(nèi)過(guò)程

1．口服易吸收用于全身感染的磺胺藥（1）短效：

SIZ（磺胺異惡唑）磺胺二甲嘧啶（2）中效：SD（磺胺嘧啶）、

SMZ（磺胺甲惡唑）（3）長(zhǎng)效：SDM（磺胺多辛）肝臟代謝，乙酰化后喪失活性，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，損害腎臟2．口服難吸收用于腸道感染的磺胺藥

柳氮磺胺吡啶（SASP）

酞磺胺噻唑（PST）

3．局部外用磺胺藥磺胺嘧啶銀（SD-Ag）磺胺米?。⊿ML）

抗菌作用廣譜抑菌藥

1．敏感：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和流感嗜血桿菌2．較敏感：大腸埃希菌、痢疾志賀菌、變形桿菌屬3．有效：沙眼衣原體、卡氏肺孢子蟲、放線菌4．無(wú)效：病毒、支原體、立克次體和螺旋體5．SD-Ag和SML：銅綠假單胞菌有效

抗菌機(jī)制

干擾細(xì)菌葉酸代謝首劑加倍耐藥機(jī)制

1．細(xì)菌合成PABA增加2．細(xì)菌對(duì)藥物的親和力下降3．代謝途徑改變4．細(xì)菌滅活藥物能力增強(qiáng)5.細(xì)菌對(duì)藥物通透性降低

二、常用磺胺類藥物SIZ（磺胺異惡唑、菌得清）：口服吸收快、排泄快乙酰化物在尿中溶解度高，不易形成結(jié)晶。有利于泌尿道感染的治療。SMZ（磺胺甲惡唑、新諾明）腦脊液濃度<磺胺嘧啶尿中濃度<磺胺異惡唑適當(dāng)增加飲水量和堿化尿液SD（磺胺嘧啶、地亞凈）：血漿蛋白結(jié)合率最低、易透過(guò)血腦屏障與乙胺嘧啶聯(lián)用治療弓形蟲病防治腦膜炎首選，首劑加倍。泌尿系統(tǒng)損害防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多飲水，加速排泄SASP

磺胺吡啶:有微弱抗菌活性柳氮磺吡啶5-氨基水楊酸鹽:抗炎和免疫抑制作用

對(duì)腸組織、結(jié)締組織親和力高用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎，腸道術(shù)前預(yù)防感染、早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。PST酞磺胺嘧啶口服不吸收治療腸炎、細(xì)菌性痢疾SML（磺胺米隆、甲磺滅膿）對(duì)銅綠假單胞菌有較強(qiáng)作用不受PABA影響，易滲入創(chuàng)面和焦痂血中迅速滅活，僅局部使用SD-Ag（磺胺嘧啶銀、燒傷寧）對(duì)銅綠假單胞菌作用顯著強(qiáng)于SML

不受PABA影響

有收斂、促進(jìn)創(chuàng)面干燥、結(jié)痂與愈合作用

三、甲氧芐啶（TMP，磺胺增效劑）1．二氫葉酸還原酶抑制劑2．抗菌譜與SMZ相似，但活性強(qiáng)20～100倍3．對(duì)人體毒性小4．單用易產(chǎn)生耐藥性

5.原形腎排，尿中濃度高SMZ-TMP（SMZco，復(fù)方新諾明）SMZ：TMP為5：1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似雙重阻斷機(jī)制減少耐藥株的產(chǎn)生、減少不良反應(yīng)用于：泌尿系感染、呼吸道感染、腸道感染、腦膜炎、傷寒、痢疾、卡氏肺孢子蟲肺炎不良反應(yīng)：長(zhǎng)期大量使用致粒減、巨幼貧補(bǔ)充甲酰四氫葉酸

喋啶食物

+二氫蝶酸合酶二氫葉酸還原酶

對(duì)氨苯甲酸二氫蝶酸四氫葉酸（PABA)+

谷氨酸一碳單位核酸合成↑磺胺類↑甲氧芐啶（TMP)磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？能①增強(qiáng)抗菌作用②減少不良反應(yīng)③延緩耐藥性呋喃妥因（呋喃坦啶，硝呋妥因）1．抗菌譜廣G+、G-2．抗菌機(jī)制不清（細(xì)菌將藥物代謝為高活性還原物質(zhì)，然后損傷細(xì)菌DNA）3．血藥濃度低，尿藥濃度高，在酸性尿中活性增強(qiáng)（pH為5.5時(shí)最佳）4．不適宜于全身感染；主治泌尿系感染不良反應(yīng)：外周神經(jīng)炎、急性肺炎(肺間質(zhì)纖維化)第三節(jié)硝基呋喃類和硝基咪唑類呋喃唑酮（痢特靈）1．口服吸收少，腸道藥物濃度高2．適于細(xì)菌性腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染、賈第鞭毛蟲病、幽門螺桿菌所致胃竇炎