2024重度哮喘診斷與處理中國專家共識解讀課件

十重度哮喘診斷與處理中國專家共識(2024年)支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種具有可變性氣流受限的慢性氣道炎癥性疾病,由于在全球范圍內廣泛推廣抗炎治療和實施有效的管理，疾病預后有了顯著

的改善。重度哮喘由于具有明顯的異質性和復雜的病理生理特點，表現為臨床控制水平差，反復急性發(fā)作，嚴重影響患者生活質量，具有高度的疾病未來風

險，同時也動用了額外的醫(yī)療資源，造成了嚴重社會經濟負擔，是哮喘致殘、致死的主要原因。因此，提高重度哮喘的診治和管理水平對改善哮喘的整體控制水平和疾病預后以及降低醫(yī)療成本都具有重要意義。前言本共識參照2023更新的全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)

提出的意見，將重度哮喘定義為：在排除患者依從性及藥物吸入技術因素外，規(guī)律聯合吸入高劑量糖皮質激素和長效β2受體激動劑(LABA)

治療3個月或以上，并在充分管理影響哮喘控制各種因素后，不能達到哮喘控制的患者，或上述治療降級后失去控制的患者。重度哮喘患者具有高度的疾病未來風險，即來自疾病本身的風險(哮喘急性發(fā)作、肺功能損害和死亡)和藥物不良反應的風險。

一、定義

二、流行病學和疾病負擔盡管重度哮喘在哮喘患者中僅占少數，但哮喘疾病負擔的很大一部分來自這類患者。重度哮喘患者病情復雜，癥狀波動大，用藥級別高。研究顯示，重度哮喘患者在

其一生中因哮喘而導致急診就診率、住院率和入住重癥監(jiān)護病房率均明顯增加，生活

質量下降，導致疾病診治過程中衛(wèi)生資源消耗巨大。相對于輕中度哮喘，重度哮喘急

性發(fā)作風險高出5倍。重度哮喘相關醫(yī)療成本約占哮喘患者醫(yī)療總成本的60%以上。但目前尚無我國重度哮喘患者急診就診率、住院率和相關花費的流行病學數據。此外，重度哮喘導致的間接損失包括勞動能力喪失、學業(yè)影響、早年死亡等。重度哮喘導致年死亡風險為6.7/100人年。重度哮喘的患病率在成人和兒童中均無確切的流行病學資料。2000年美國胸科學會(ATS)制定的難治性哮喘共識指出，難治性哮喘約占哮喘患者的比例<5%;2014

年歐洲呼吸學會(ERS)和ATS

制定的關于“重度哮喘的定義、評估和治療指南”指出，重度哮喘約占哮喘患者的5%~10%。中國哮喘患病和發(fā)病危險因素的流行病學調查(CARE)

結果顯示，我國14歲及以上青少年和成人哮喘患病率為1.24%,其中重

度哮喘占7.1%,重癥難治性哮喘占5.99%。在哮喘兒童中，重度哮喘患病率約5%。2018年北歐國家NORDSTAR隊列研究顯示：6~17歲哮喘兒童中重度哮喘患病率為0.3%～1.0%,較成人重度哮喘患病率3.5%～5.4%低。二、流行病學和疾病負擔(一)氣道炎癥異質性明顯重度哮喘的氣道炎癥水平通常較輕中度哮喘更嚴重，與多種炎癥細胞和炎癥因子的異常產生和釋放有關。與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘患者氣道上皮損傷更為嚴重，誘導痰中嗜酸粒細胞及中性粒細胞數量升高更加明顯。重度哮喘損傷的氣道上皮可產生更多白細胞介素-25(IL-25)、IL-33和胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP),促進IL-4、IL-5、IL-13等輔助性T淋巴細胞2(Th2)型細胞因子的表達水平增加，明顯高于輕中度哮喘。IL-4促進Th0

細胞向Th2

細胞分化及B淋巴細胞生成IgE;IL-5

促進嗜酸粒細胞成熟和活化；IL-13誘導B淋巴細胞生成IgE,促進嗜酸粒細胞向氣道遷移，促進成纖維細胞增殖及膠原合成，還可誘導氣道平滑肌細胞收縮引起氣道反應性升高。上述細胞因子

可進一步促進2型炎癥，形成惡性循環(huán)。此外，

IL-4和IL-13對人類肥大細胞轉錄有直接影響。肥大細胞在氣道平滑肌中的浸潤是重度哮喘的重要病理特征之一，這可能是哮喘難以控制及氣道反應性增高的重要因素。部分重度哮喘氣道可見中性粒細胞浸潤增多，伴有基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、轉化生長因子-β(TGF-β)

和IL-6表達增加。MMP-9

可降解血管膠原，參與血管內皮生長因子(VEGF)

的釋放進而促進新生血管形成；可降解上皮下膠原促進上皮細胞遷移、成纖維細胞增殖和膠原形成，從而促進氣道重塑。在TGF-β和IL-6的共同誘導下，

Th0

細胞向Th17細胞分化，分泌IL-17和IL-22等細胞因子，抑制纖維細胞和上皮細胞凋亡，加重氣道重塑，誘導激素抵抗。三、

病理和病理生理學嗜酸性粒細胞IL-4

、IL-13、IL-5—IL-5趨化因子上調平滑肌收縮IL-13纖維化和氣道重塑M2巨噬細胞極化

→鼻息肉形成三、

病理和病理生理學IgEB細胞類別轉換和B細胞

IgE生成Th2細胞分化Th2細胞L-(如TARC、嗜酸性

粒細胞趨化因子)杯狀細胞增生

黏液生成增加嗜堿性粒細胞肥大細胞炎癥細胞

向組織遷移IL-4Th0細胞TSLP

、IL-33

、IL-25屏障功能障礙IL-4

、IL-13

、IL

-52型炎癥·致敏原ILC2腦類(二)氣道重塑嚴重氣道壁損傷和修復的重復循環(huán)可引起氣道壁結構改變，即氣道重塑，包括上皮損傷、杯狀細胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生、上皮下纖維化、成纖維細胞增殖和活化、基底膜增厚、細胞外基質(ECM)蛋白沉積、平滑肌增生和肥大、血管生成和通透性增加、神經重塑等病理特征。氣道結構性細胞(如上皮細胞、平滑肌細

胞等)在重度哮喘氣道重塑中發(fā)揮著重要作用，可通過釋放如表皮生長因子(EGF)、TGF-β、角化生長因子

、成纖維細胞生長因子(FGF)、VEGF等細胞因子、趨化因子及生長因子參與氣道炎癥與氣道重塑，引起持續(xù)

性氣流受限并加重氣道高反應性。與輕中度哮喘相比，重度哮喘的氣道重塑出現更早也更為嚴重，其上皮層及平滑肌層明顯增厚，其外周血中可分化為肌成纖維細胞的成纖維細胞數量也明顯高于一般哮喘患者。此外，與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘氣道的血管增生、擴張，黏液腺增生、分泌增多，基底膜增厚更顯著、氣道彈性下降，上述病理改變可導致氣流受限不可逆，肺功能進行性下降，癥狀更嚴重且難以控制。部分重度哮喘氣道還存在神經重塑，氣道內交感神經和副交感神經纖維數量和分布發(fā)生改變，導致哮喘患者氣道高反應性持續(xù)和神經介導的氣道收縮，增加了哮喘治療的難度。三、

病理和病理生理學嗜酸性粒細胞

堿性蛋白質，CysLTs

細胞因子，TGF-βIgE肥大細胞

組胺，

CysLTs,

PGs,

細胞因子Th0ILC2

Th2IL-13

等細胞因子

呼吸道上皮細胞肌成纖維細胞促炎介質與細胞

外基質蛋白內皮下層三、

病理和病理生理學Th1IFN-YTNF-aTh17IL-17AIL-17F

環(huán)境和機械因素脫落、纖毛上皮細胞損傷、杯狀細

胞增生、促炎介質上調增生、肥大

細胞外基質沉積導致氣道增厚TGF巨噬細胞中性粒細胞MMPs

、NE

、ROS血管生成、血管通

透性和水腫TSLP

、IL-25

、IL-33過敏原n

纖維原細胞上皮層平滑肌氣

道

重

塑B細胞病毒血管TGF-βCXCL8DC(三)與遺傳因素相關重度哮喘受遺傳因素、環(huán)境因素、社會心理因素、行為特征和共患疾病等多因素共同影響，其中遺傳因素在重度哮喘的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。遺傳相關研究主要通過全基因組關聯分析(GWAS)

及

表達數量性狀位點(eQTL)

研究等方法，分別實現單核苷酸多態(tài)性(SNP)

篩選及變異基因定位功能，幫助尋找疾病相關變異基因，并推測其潛在生物學功能。重度哮喘具有多基因遺傳特征，有研究報道了128個SNP

位點、35個基因變異型與哮喘相關；另一項納入5414例中重度哮喘患者及21471例對照人群

的GWAS研究發(fā)現24個基因變異型與中重度哮喘相關。進一步研究發(fā)現，位于MUC5AC區(qū)域的rs11603634僅與中重度哮喘相關，與輕度哮喘關聯無統(tǒng)計學意義，并觀察到在重度哮喘患者氣道上皮細胞中MUC5AC高表達。而MUC5AC

在氣道高反應及黏液栓塞中發(fā)揮作用。三、

病理和病理生理學(三)與遺傳因素相關重度哮喘嚴重程度及其病理、病理生理改變也與遺傳因素相關。近年來，大量與重度哮喘相關的基因突變位點及變異基因型被報告，例如：CDHR3區(qū)域rs6967330突變與兒童發(fā)病、反復重度發(fā)作哮喘相關

;TSLP基因變異型與包括哮喘在內的諸多疾病的嚴重程度相關，

TSLP

區(qū)域rs1837253突變與重度哮喘相關；染色體17q21

區(qū)域ORMDL3、GSDMB、ZPB2等基因相關突變與早發(fā)哮喘、重度哮喘發(fā)作有關；TGF-β區(qū)域突變可能與兒童和成人哮喘的嚴重程度相關；IL-33、IL-1RL1變異與哮喘嚴重程度有關；IL-4受體α位點突變與持續(xù)性的氣道炎癥、重度哮喘急性發(fā)作及黏膜下肥大細胞浸潤相關；IL-6受體突變與肺功能降低和哮喘嚴重程度相關。目前所報告的眾多基因改變，是否為重度哮喘所特有，是否在相關生物學

功能中占據關鍵地位，仍需進一步證實。三、

病理和病理生理學糖皮質激素是哮喘治療的核心用藥，重度哮喘常伴有激素反應性降低，部分患者雖經充分的激素治療,臨床癥狀及肺功能等仍改善不佳，這類哮喘也被稱為激素抵抗性哮喘或激素不敏感性哮喘等。重度哮喘

中部分患者氣道以中性粒細胞浸潤為主，此類患者對激素治療不敏感；但也有研究顯示，部分表現為持續(xù)

性嗜酸粒細胞炎癥的哮喘患者也對激素治療反應不佳，表明激素反應性降低的潛在機制是復雜多樣的。三、

病理和病理生理學(四)糖皮質激素反應性降低(四)糖皮質激素反應性降低目前認為，激素反應性降低的機制包括先天遺傳因素及后天繼發(fā)因素。后天繼發(fā)因素包括了激素生物學功能各環(huán)節(jié)異常表現。糖皮質激素進入靶細胞與胞漿中糖皮質激素受體(GR)結合形成糖皮質激素/GR復合體，轉位進入細胞核后，可以通過直接綁定DNA

序列、轉錄因子或啟動子糖皮質激素反應原件(GRE)

等調控特定基因的轉錄。GR分為兩種亞型，

GR-α經不同修飾可調控糖皮質激素/GR

復合體形成、轉位入核、綁定DNA

等生物活性；GR-β可競爭

性抑制GR-α活性，并能直接或通過影響轉錄因子通路阻斷GR-α的核轉位。激素抵抗相關的分子機制，包括GR-α表達減少，

GR-α與糖皮質激素、DNA

親和力下降，

GR-β表達增加，以及組蛋白脫乙酰酶2

(HDAC2)

活性降低和糖

皮質激素誘導的抗炎癥基因表達降低等。免疫調節(jié)異常也可導致激素抵抗。激素抵抗患者肺組織IL-2、IL-4、IL-13等因子過表達，可致p38

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化GR-α,從而減少其親和力及核轉位。肥胖哮喘患者的MAPK

磷酸酶-1被抑制也導致糖皮質激素反應性降低。Th1

細胞因子干擾素(IFN)-Y

可促進GR-α磷酸化，

TNF-α、IFN-y可通過激活核因子(NF)-kB

出現激素抵抗。激素抵抗哮喘氣道上皮Th17

細胞增多，其與GR-β表達增多有關三、

病理和病理生理學HDAC2活性及表達

降低(吸煙、PI3Kδ

/Akt!9NF-KB

、

AP-1

活性增強57TNF-α

、IFN-γ活性增強183-84]Th17細胞因子增多70

Th17細胞增多三、病理和病理生理學抑制GR-a轉

錄

4

GR-a

表達減少GR-a

親和力下降、核轉位減弱FAM129A167

CRHR1[68]

GLCCI1I71]P38MAPK

、JNK磷酸化GR-al81-82糖皮質激素敏感性降低促炎癥轉錄

增強GR-β表達增多轉錄調節(jié)異常GR基因異常(四)糖皮質激素反應性降低改善激素抵抗或恢復激素敏感性，是重度哮喘治療研究的熱點。靶向阻斷激素抵抗機制中關鍵因子的相關研究，有助于尋找新的治療靶點。研究發(fā)現，Syk抑制劑R406

可通過調控GR

提高對地塞米松的敏感

性，抑制p38MAPK的活性有助于改善糖皮質激素的敏感性，青蒿琥酯可改善香煙煙霧和卵清蛋白同時暴

露誘導的氣道炎癥，通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ亞型(PI3Kδ)/蛋白激酶B(Akt)信號通路，恢復HDAC2活性，逆轉糖皮質激素不敏感等。另外，聯合應用激素及其他傳統(tǒng)哮喘藥物也有助于改善激素敏感性。茶堿可通過增加HDAC

活性改善激素敏感性，尤其是對吸煙的哮喘患者。

LABA可通過影響GR

核轉

位和磷酸化，改善糖皮質激素反應性。有研究顯示，大環(huán)內酯類藥物及他汀類藥物也可增強激素敏感性，

但具體的機制尚不明確。此外，新型高效的糖皮質激素對激素抵抗的重度哮喘患者治療也有一定的幫助。三、

病理和病理生理學(二)環(huán)境因素環(huán)境因素主要有過敏原、煙草煙霧、空氣污染、職業(yè)性暴露等。1.過敏原：(1)吸入性過敏原：常見的有塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂、動物皮毛和分泌物、絲織品、香料等。塵螨是最常見的過敏原，螨致敏率從北向南升高，且華南沿海地區(qū)個體對屋塵螨敏感率最高。真菌過敏

原常見為青霉、曲霉、交鏈孢霉等?；ǚ凼浅Ｒ姷氖彝膺^敏原，其中木本植物(樹花粉)常引起春季哮喘，

而禾本植物的草類花粉常引起秋季哮喘。(2)食物性過敏原：常見的八種食物過敏原是雞蛋、牛奶、花生、堅果、大豆、小麥、甲殼類動物和魚類。嬰兒常見的過敏原是牛奶和雞蛋，兒童過敏原主要是花生和堅果,成人則是魚和貝類。對花生、堅果和海鮮的過敏通常是終身的。

(3)其他過敏原：環(huán)境中的化學物質，

如化妝品、染發(fā)劑、油漆、燃料、金屬等小分子物質，可以通過接觸導致過敏反應。能引發(fā)哮喘的主要為二

異氰酸酯、六價鉻和對苯二胺。其中染發(fā)劑通常含有對苯二胺及其衍生物。在哮喘發(fā)病機制中起著重要作用,哮喘控制不佳，尤其重度哮喘，要特別關注是否持續(xù)暴露于過敏原。四

、影響哮喘控制的因素(二)環(huán)境因素2.煙草煙霧：吸煙是成人哮喘發(fā)病的危險因素。有研究評估暴露于環(huán)境煙草煙霧

(ETS)

以及煙草使用與當前成人哮喘嚴重程度之間的關系，35%的男性和30%的女性報告在過去12個月內

接觸ETS,

而13%的男性和6%的女性目前吸煙。與不吸煙者相比，接觸ETS

的男性哮喘發(fā)生率高出109%。母親孕期吸煙、兒童主動(或被動)吸煙均可增加哮喘發(fā)病率。近來有研究發(fā)現父親

在兒童時期長時間暴露于“二手煙”環(huán)境下，其子代患哮喘的風險增加。吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是導致重度哮喘的原因，吸煙使哮喘難以控制，并改變炎癥進程。吸煙還使哮喘患者對吸入或口服激素治療出現抵抗或反應性降低；影響茶堿類藥物的代謝，導致其半衰期較不吸煙者縮短50%左右。戒煙可以幫助哮喘患者控制癥狀，減少急性發(fā)作。四

、影響哮喘控制的因素(二)環(huán)境因素3.空氣污染：又稱大氣污染，空氣污染物主要有：

一氧化碳、氮氧化物、碳氫化合物、硫氧化物和顆粒物等?？諝馕廴究赡軙饸獾姥趸瘬p傷，進而導致炎癥和重塑，這在遺傳易感個體中能導致哮喘。隨著空氣污染程度的加重，哮喘癥狀加重，哮喘急診率和住院率升高。4.職業(yè)性暴露：多達25%的成人哮喘發(fā)作與工作環(huán)境有關。用于工業(yè)生產、家庭和服務的化學品與接觸化學品導致成人哮喘發(fā)病率增高。職業(yè)暴露使工作環(huán)境相關哮喘難以控制，避免職業(yè)暴露

至關重要。四

、影響哮喘控制的因素(三)藥物1.非甾體類抗炎藥(NSAID):

常見NSAID有阿司匹林、安乃近、布洛芬、洛索洛芬、萘普生等藥物。哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者服用阿司匹林出現哮喘稱為阿司匹林哮喘(AIA),

現改稱為阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病(AERD),AERD

患病率在2%~25%。其他NSAID

也有相同表現，稱NSAID

加重的呼吸系統(tǒng)疾病

(NERD)

。AERD有遺傳易感性，但很難確定特定的基因變化。2.β受體阻滯劑：非選擇性β受體阻滯劑(如普萘洛爾),可競爭性阻斷β1和β2受體，使支氣管平滑肌收縮,誘發(fā)甚至加重哮喘發(fā)作。選擇性β1受體阻滯劑(如比索洛爾、美托洛爾)特異性阻斷β1受體，對β2受體的影響相對較小，對哮喘患者相對安全，但隨劑量加大，其選擇性會降低。3.血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI):ACEI可提高支氣管黏膜敏感性，用藥后可引起干咳，研究發(fā)現ACEI誘導的咳嗽患者哮喘的發(fā)生率明顯升高。4.其他藥物：如含碘造影劑、抗菌藥物、酶類、生物及血清制劑、靜脈注射中藥制劑等可引起支氣管痙攣和呼吸困難。四

、影響哮喘控制的因素(四)共患疾病1.呼吸道感染：呼吸道病毒及細菌感染與哮喘發(fā)病和加重有關，我國流行病學調查資料顯示，哮喘急性發(fā)作以急性上呼吸道感染為誘因的比例最高，達42.3%,其中包括重度及危重度哮喘急性發(fā)作。研究發(fā)現，幼年呼吸道感染尤其下呼吸道感染會增加學齡期哮喘風險。呼吸道合胞病毒

(RSV)感染是嬰幼兒哮喘急性發(fā)作的重要危險因素，預防RSV

感染可有效降低嬰幼兒哮喘發(fā)病

風險，

RSV

感染越重，罹患哮喘的風險越大。鼻病毒感染與學齡前兒童的哮喘發(fā)作相關。四

、影響哮喘控制的因素(四)共患疾病2.鼻部疾?。?1)鼻炎：大多數過敏性或非過敏性哮喘患者均并發(fā)鼻炎，10%~40%的過敏性鼻炎患者同時合并哮喘。由于致敏和暴露因素，過敏性鼻炎可表現為季節(jié)性(如豚草或草花

粉),也可表現為常年性(例如對屋塵螨及寵物皮毛過敏)或間歇性(例如其他地方的寵物皮毛

)。哮喘-過敏性鼻炎循證指南(ARIA)建議使用鼻用糖皮質激素治療過敏性鼻炎。鼻用糖皮質激素治療鼻炎可減少哮喘相關住院和急診就診，但有薈萃分析顯示，僅在未接受ICS的患者中能改善哮喘結局。

(2)慢性鼻竇炎：慢性鼻竇炎包括慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)和慢性鼻

竇炎不伴鼻息肉(CRSsNP)兩種情況。慢性鼻竇炎與重度哮喘相關，尤其是CRSwNP患者，無論是否伴鼻息肉，都會對患者的生活質量產生重大影響。慢性鼻竇炎可導致慢性咳嗽，治療主要

針對鼻竇炎癥狀，而不是改善哮喘控制。目前鼻用激素治療與改善哮喘控制的關聯性不大。針對

2型炎癥的生物治療如奧馬珠單抗、美泊利珠單抗和度普利尤單抗可顯著改善CRSwNP。

四

、影響哮喘控制的因素(四)共患疾病3.焦慮和抑郁：焦慮癥狀和精神障礙，特別是焦慮和抑郁，在哮喘患者中較常見。這些合并癥與哮喘癥狀控制差及藥物治療依從性不佳相關，并導致哮喘相關的生命質量降低，也與哮喘急性發(fā)作和急診就診次數增加相關。應注意，驚恐發(fā)作可能誤診為哮喘發(fā)作。哮喘癥狀有時較難與

焦慮或抑郁狀態(tài)區(qū)分，可能導致誤診。對于哮喘患者，也要注意是否合并抑郁和(或)焦慮。在

適當的情況下，患者應轉診給精神科醫(yī)師或使用疾病特異性的精神病診斷工具進行評估。目前藥物和非藥物治療(認知行為治療、心理教育、放松和生物反饋等)哮喘患者伴焦慮或抑郁的高質量臨床研究并不多，研究結果也不一致。四

、影響哮喘控制的因素四

、影響哮喘控制的因素(四)共患疾病4.誘導性喉梗阻

(ILO):既往稱為聲帶功能障礙

(VCD)

。

典型的臨床特征包括喘息、呼吸困難和咳嗽，這些癥狀的嚴重程度多變且轉瞬即逝。大多數病例會出現吸氣性呼吸困難。ILO的癥狀與哮喘相似，極易誤診為哮喘。運動誘導性喉梗阻

(EILO)

通常在劇烈運動時典型發(fā)作，與運動誘發(fā)性支氣管收縮(EIB)

比較，其癥狀通常在運動停止后20min

達到峰值。EILO引起的呼

吸困難可伴有粗糙或高調的吸氣聲，有時進展為清晰的干啰音，原因可能與嚴重的呼吸窘迫、呼

吸困難和(或)驚恐反應等相關。除呼吸困難指數外，其他評估ILO的癥狀問卷量表尚未有多中心研究結論。此外，需要在?？朴韬礴R以進一步排查，也需要尋找喉梗阻的誘因如運動激發(fā)、激

惹因素(職業(yè)因素、環(huán)境因素、胃食管反流、冷空氣等)和精神壓力等，必要時可予替代物(乙

酰甲膽堿、甘露醇、組胺)誘發(fā)，肺活量檢查可發(fā)現流速-容量環(huán)呈現可變性胸腔外梗阻改變。目

前尚無隨機對照試驗(RCT)

研究提供證據充足的治療方案，但如果確診ILO,可避免不恰當的哮

喘升級治療。(四)共患疾病5.肥胖：超重或肥胖是哮喘和喘息的危險因素，尤其在女童中更為明顯。肥胖患者的哮喘更難控制。這可能是由于不同類型的氣道炎癥、合并癥如OSA和GERD、機械因素或其他尚未確定

的因素所致。應記錄所有哮喘患者的體質指數(BMI)。肥胖患者也可因其他原因出現呼吸困難和喘息，因此需要用可變性的呼出氣流受限作為客觀標準來診斷哮喘。雖然哮喘在肥胖患者中更常見，但哮喘的過度診斷和診斷不足也都經常見于肥胖患者。ICS

雖然對肥胖哮喘患者的療效降低，但仍是主要治療藥物。減重可改善哮喘控制、肺功能和健康狀況，并減少肥胖哮喘患者的藥物需求，但目前證據尚不夠充分。近來研究發(fā)現，減肥手術后的哮喘療效明顯，即便減重5%~10%也能明顯改善哮喘控制和生命質量。對于合并OSA

的肥胖患者，6個月的持續(xù)氣道正壓通氣

(CPAP)

治療可顯著減少哮喘中度急性發(fā)作。四

、影響哮喘控制的因素(四)共患疾病6.OSA:哮喘患者約50%同時合并OSA。OSA

癥狀，如夜間呼吸困難，非恢復性睡眠和白天疲勞等，通常很難與哮喘相關癥狀鑒別。哮喘和OSA存在一些共同的危險因素，如肥胖、鼻炎、吸煙、全身激素治療及胃食管反流等。哮喘與OSA互相影響，如OSA可通過調節(jié)氣道免疫及氣道高反應性來調控哮喘，而哮喘所導致的上氣道狹窄可加重OSA。CPAP是OSA的一線治療，特別是中重度OSA患者。值得注意的是，減重是另一種有效的OSA和哮喘治療手段，應鼓勵所有患者減重。沒有證據表明OSA的二線治療(下頜前移裝置或上氣道手術)可改善成人哮喘預后。四

、影響哮喘控制的因素(四)共患疾病7.GERD:GERD

也是干咳的常見原因。哮喘患者罹患GERD比普通人群更常見。GERD引起的咳嗽在一定程度上可能被認為是哮喘所致；此外，

一些哮喘藥物如β2激動劑和茶堿可致使食管下端括約肌松弛。但無癥狀性的胃食管反流并不是哮喘控制不佳的原因。對于確診哮喘的患者，應重視是否存在GERD引起的咳嗽。此外，食管高位反流導致的胃酸和其他內容物誤吸可以引起氣道痙攣，導致或加重哮喘呼吸困難或喘息癥狀。食管低位反流也可通過食管-支氣管反射引起支氣管平滑肌收縮和氣道黏液分泌。對于哮喘合并反流癥狀的，可予抗反流藥物作為初始治療，如

質子泵抑制劑

(PPI)和促胃動力藥。如果癥狀未緩解，則需要進行特異性檢查如食管反流監(jiān)測或

胃鏡檢查。其他治療方案包括生活方式改變和胃底折疊術。四

、影響哮喘控制的因素四

、影響哮喘控制的因素(四)共患疾病8.食物過敏和過敏反應：食物過敏很少會引發(fā)哮喘癥狀(<2%的哮喘患者)。在確診為食物過敏反應的患者中，若合并哮喘則將帶來更嚴重甚至致命的影響。食物引起的過敏反應通常表現

為危及生命的哮喘發(fā)作。有研究表明，過敏反應相關的死亡病例中，幾乎所有人都有哮喘病史，同時對花生和堅果過敏；在另一項針對過敏反應相關死亡的研究報道中，大多數患者均規(guī)律治療哮喘，但其中的大部分哮喘控制不佳。對于確診為食物過敏的患者，評估哮喘很重要。食物過敏

的兒童合并哮喘的比例是沒有食物過敏的兒童的4倍。對疑似食物過敏或不耐受的患者，需要進行專業(yè)過敏評估如皮膚點刺試驗和(或)血液檢測特異性IgE。

在足夠的監(jiān)測下可行食物激發(fā)試驗

。確診為食物過敏并有過敏風險的患者必須隨身備有預充式腎上腺素自動注射器，并培訓如何使

用。患者及家屬必須接受食物宣教以避免過敏，并且在其個人病歷資料中標記為高風險。更為重

要的是，需要確保其哮喘得到很好控制。(四)共患疾病9.慢阻肺：慢阻肺患病率高，每年全球死亡約300萬人。哮喘和慢阻肺的鑒別診斷有時比較困難，尤其是吸煙患者和老年患者，其癥狀可能均具備哮喘和慢阻肺的一些特征。若成年哮喘患者伴固定氣流受限，如果同時存在吸煙及其他一些慢阻肺的危險因素，鑒別診斷也比較困難。如存在哮喘-慢阻肺重疊(ACO),

含有ICS

的藥物可減少重度急性發(fā)作和病死率，此時不能僅使用

LABA

和(或)長效抗膽堿能藥(LAMA)。10.支氣管擴張癥：有研究發(fā)現，住院哮喘患者合并支氣管擴張癥達19.7%,且病情較重，住院時間更長，費用更高。哮喘和支氣管擴張癥往往是復雜關系的并存。盡管病理生理學不同，但兩者具有相似的具有異質性的臨床表現和臨床結果，臨床表現如咳嗽、咳痰、呼吸困難、氣道阻塞模式和喘息可能相似。需要對支氣管擴張癥患者做好三級管理。四

、影響哮喘控制的因素(一)臨床表型依據患者臨床表現，結合病理生理學、影像學、疾病的

自然轉歸和藥物治療的反應

性等特征，目前重度哮喘可

區(qū)分為以下幾種臨床表型早發(fā)過敏性兒童，早發(fā)起病糖皮質激治療敏感哮

喘過

敏

性

疾

病

病

史

及

家族

史皮膚點刺試驗陽性呼吸道感染病史2型炎癥因子，誘導痰嗜酸粒細胞FeNO、血清總1gE

及骨膜

素水平升高炎癥的特異性靶向治療可能獲益成人晚發(fā)起病起病時往往病情較嚴重鼻竇炎、鼻息肉病史IL-5

、IL-13

、FeNO等水平

可有升高吸

煙更差的哮喘控制水平，更

低生活質量高

FeNO、痰嗜酸粒細胞水平增高更快的肺功能減損糖皮質激素治療反應

不佳晚

發(fā)

持

續(xù)

嗜

酸

粒

細

胞

性哮喘更多激素使用頻

繁

急

性

發(fā)作性哮喘持續(xù)氣流受成年起病、男性限性哮嘴

吸煙、職業(yè)接觸等環(huán)境暴露FEV,基線水平低慢性黏膜高分泌狀態(tài)持續(xù)的血、痰嗜酸粒細胞炎癥頻繁急性加重而缺乏ICS治療肥胖相關性

FVC下降更多激素使用，包括口服糖皮質激素全身激素、日需短效哮喘

更容易合并濕疹、胃食管β.受體激動劑依賴反流少有鼻息肉病史血清總lgf

下降注:FeNO為呼出氣一氧化氮;IL為白細胞介素;FEV,為第一秒用力呼氣容積；ICS為吸入性糖皮質激素；FVC為用力腫活量

表

型

臨

床

特

征

治

療

反

應

性

五、分型1.早發(fā)過敏性哮喘：起病年齡是成人哮喘表型的良好識別標志。早發(fā)過敏性哮喘雖然缺乏確切年齡界限，但兒童期起病的成人哮喘患者多屬于此表型?；颊叨嘤羞^敏性鼻炎、過敏性皮炎等過敏性疾

病史及家族史，皮膚點刺試驗陽性；

一般對糖皮質激素具有良好反應性。2型炎癥因子如IL-4

、IL-5

、

IL-13水平及2型炎癥生物標志物如誘導痰嗜酸粒細胞、呼出氣一氧化氮(FeNO)、血清總IgE及骨膜

素水平常升高，提示此類患者應用針對2型炎癥的生物治療可能獲益。2.晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細胞性哮喘：此類患者成年起病，起病時往往病情較嚴重，多合并鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、GERD、糖尿病等。既往吸煙史與重度哮喘嗜酸粒細胞性氣道炎癥的激活有關。雖然缺乏過敏性疾病病史，但2型炎性介質水平可有升高，多與鼻息肉等合并疾病相關。此類患者經常表現出“激素抵抗”

,其中既往吸煙史與對激素相對不敏感有關，但給予全身激素治療后，大部分患者的臨床癥狀、肺功能仍可以得到顯著改善，應用糖皮質激素仍可獲益。與兒童早發(fā)起病患者相比，成人

晚發(fā)起病哮喘患者的哮喘發(fā)作更頻繁，癥狀負擔更重，需要使用更多的哮喘藥物。

五、分型3.頻繁急性發(fā)作性哮喘：該表型患者多有吸煙、更差的哮喘控制水平、更低的生活質量、高FeNO水平、高痰/血嗜酸粒細胞水平、更快的肺功能減損及更多ICS使用。此種表型即以往所提的脆性哮喘，一般可以分為兩種類型。

I

型一般是指在盡管應用大劑量ICS,但仍存在較大的呼氣峰值流速變異率(>40%),常見于15~55歲女性患者，多有過敏疾病病史及皮膚點刺試驗陽性。Ⅱ型一般是指在哮喘控制良好的情況下，無明顯先兆突然急性發(fā)作，并迅速進展、威脅生命。早期識別這兩類哮喘患者，有效判斷急性發(fā)作風險及進行哮喘患者教育，如避免過敏原接觸，以及掌握基本的急救措施等對防治具有重要意義。五、分型4.持續(xù)氣流受限性哮喘：此種表型的哮喘患者肺功能損害更顯著,更易發(fā)展為“固定的”或“持續(xù)存在的”氣流受限，慢阻肺風險增高。其危險因素包括：早產、幼年體重異常、成年起病，男性、吸煙史、職業(yè)接觸，哮喘急性加重而缺乏充分的ICS治療，第一秒用力呼氣容積

(FEV1)基線水平低,慢性黏液高分泌狀態(tài)以及持續(xù)的血、痰嗜酸粒細胞增加。同時，炎癥生物標志物如痰液中高骨膜素[209]和MMP-9

水平可能與之相關。此表型患者高分辨率CT(HRCT)可表現為支氣管壁厚度增加及肺氣腫特征，但肺氣腫發(fā)生率顯著低于慢阻肺患者。激素使用更多(包括口服激素),常規(guī)支氣管擴張藥物難以完全緩解病情。目前推薦采用以ICS、LABA、LAMA為基礎的聯合治療方案。另外IL-4

、IL-5、TGF-β等生物治療也逐漸受到關注。五、分型5.肥胖相關性哮喘：肥胖被認為是哮喘的危險因素，其影響哮喘氣道炎癥及控制水平。在重度哮喘中，肥胖患者相對于正常體重者，肺功能如用力肺活量(FVC)下降更顯著,更容易合并濕疹、GERD,

而少有鼻息肉病史。隨著BMI升高，

FeNO、血嗜酸粒細胞水平和血清總IgE水平較前下降。同時，肥胖患者對全身激素及日需短效β2受體激動劑的藥物依賴性更強。

五、分型

內型2型哮喘

非

2

型

哮

喘對

弟母

些

令常見誘因過敏原，病原體感染

空氣污染物，吸煙臨床特點過敏性疾病史及家族史發(fā)病年齡較晚、女性多見、使用高劑量糖皮質激素、肥胖常見表型早發(fā)過敏性哮喘、遲發(fā)性哮喘、阿司匹林加重的呼吸系吸煙相關性哮喘、肥胖相關性哮喘、老年哮喘統(tǒng)疾病免疫細胞Th2細胞，ILC2,嗜酸粒細胞，嗜堿性粒細胞

Th1細胞，Th17細胞，中性粒細胞生物標記物血/痰嗜酸粒細胞，血清IgE,FeNO,血清骨膜素尚無特異標志物炎癥介質IgE、IL-5、IL-13、IL-4

L-17、IL-1β、IL-6、TNF-α糖皮質激素反應性一般較好一般較差抗2型炎癥生物制劑反應性一般較好一般較差(二)內型根據疾病的發(fā)病機制，利用特征性的分子生物學標志物對哮喘表型進行再分類，目前主要區(qū)分為2型炎癥型哮喘(簡稱2型哮喘)和非2型炎癥型哮喘(簡稱非2型哮喘)。2型炎癥是以2型細胞因子如IL-4、IL-5和IL-13高表達為特征，既往認為主要是Th2

淋巴細胞表達與釋放，又稱為Th2

炎癥，隨后發(fā)現2型固有淋巴細胞(ILC2)

同樣可以釋放大量2型細胞因子，因此統(tǒng)稱為2型炎癥。下面主要介紹一下2型哮喘與非2型哮喘，注：Th為輔助T

細胞；ILC2為2型固有淋巴細胞；FeNO為呼出氣一氧化氮；IL為白細胞介素；TNF-α為腫瘤壞死因子-α表2

2

型炎癥型哮喘(2型哮喘)和非2型炎癥型哮喘(非2型哮喘)相關內型比較五、分型(二)內型1.2型哮喘：是重度哮喘的主要內型，該類患者可具有一個或多個以下特征：(1)痰嗜酸性粒細胞≥2%;(2)血嗜酸粒細胞≥150個/μl;(3)FeNO≥20ppb;(4)具有過敏臨床特征；(5)血清IgE升高；(6)糖皮質激素治療反應好。2型哮喘主要由Th2淋巴細胞和ILC2活化所介導。病理特征主要表現為氣道上皮功能障礙、氣道炎癥、黏液分泌、氣道平滑肌收縮以及氣道重塑。糖皮質激

素可改善哮喘患者2型炎癥。從2019年開始，2型炎癥概念寫入GINA

指南，成為指導哮喘患者生物制劑使用的重要參考，目前許多生物制劑已被評估為2型哮喘有效的治療方法，如抗IgE單抗(奧馬珠單抗)、抗IL-5單抗(美泊利珠單抗)、抗IL-5R單抗(本瑞利珠單抗)、抗IL-4R單抗(度普利尤

單抗),抗胸腺基質淋巴細胞生成素單抗(抗TSLP

單抗)。臨床上常見的2型哮喘有早發(fā)過敏性哮喘

、晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細胞哮喘、AERD。五、分型(二)內型2.非2型哮喘：此類患者常定義為缺乏2型炎癥的哮喘。非2型哮喘主要涉及獲得性免疫和固有免疫反應失調、中性粒細胞炎癥、

NLRP3

炎癥小體和IL-17通路的激活和神經免疫機制。病理特征亦可

表現為氣道上皮功能障礙、氣道炎癥、氣道重塑。在此類重度哮喘患者中，HRCT

可表現為支氣管壁增厚、支氣管擴張及肺氣腫等。通常表現為發(fā)病年齡較晚，女性，肥胖，使用高劑量糖皮質激素，也

有報道非2型哮喘患者支氣管舒張反應性更差。常與吸煙、細菌感染、肥胖和維生素D

缺乏有關。也可見于少粒細胞性炎癥和輕度氣流受限的哮喘。非2型哮喘也可區(qū)分為中性粒細胞型、氣道重塑型和糖皮質激素不敏感型；針對非2型重癥患者治療，目前主要采取的策略包括環(huán)境因素控制、減重、支

氣管熱成形術、大環(huán)內酯類抗菌藥物、抗膽堿能藥物。

一項Ⅲ期臨床試驗提示抗TSLP

單抗對非2型哮

喘患者同樣有效；另外，也有研究發(fā)現針對IL-33及其受體的生物制劑也能使非2型哮喘患者獲益。而

其他針對IL-17、IL-6、TNF-α等生物制劑仍在研究階段。因此，尋找更有效的非2型哮喘的生物標志

物和干預策略是未來研究的一個重要領域。五、分型吸入技術治療依從性心身疾病史體格檢查要點藥物不良反應哮嘴病情針對共存疾病的其他檢查使用吸入裝置的正確性是否按醫(yī)稿使用治療藥物心理·社會環(huán)境：焦慮和抑郁體質指數有無鼻息肉等共存疾病有無提示其他疾病的體征使用藥物后是否存在不良反應，如聲

吝嘶啞，心悸等肺功能：支氣管舒張試驗或激發(fā)試

驗，肺容積和彌散功能測定一般健康和哮喘控制問卷評估血清總lgR

和外周血嗜酸粒細胞

計數過被原皮膚試驗和(或)過敏原特異

性lgE

測定評估氣道炎癥：誘導痰嗜酸粒細胞計

數和FeNO測定如24h食管pH監(jiān)測、胸部HRCT,鼻(一)診斷和評估的內容對重度哮喘患者需要進行仔細和全面的評估

表3

重度哮嘴診斷和評估的主要內容

診

斷

評

估

項

日

日

林內

容

哮喂病史

發(fā)病年齡哮嘴家族史治療經過及治療反應急性發(fā)作頻次和嚴重程度，需要住院

和入住重癥監(jiān)護病房的急性發(fā)作

次數過敏原、職業(yè)因素，化學刺激物、空氣

污染吸煙史慢性阻塞性肺疾病支氣管擴張癥阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征鼻炎、鼻實炎、鼻息肉誘導性喉梗限胃食管反流病月經與哮嘴肥胖合并用藥：阿司匹林，NSAID、β受體

阻滯劑、ACEI和雌激素

竇C

T等

注：NSAID為非簡體抗炎藥；ACEI為血管緊張素轉化酶抑制劑；FeNO為呼出氣一氧化氮；HRCT為高分辨率CT六

、診斷和評估共患疾病和混雜因素環(huán)境暴露六

、診斷和評估(二)診斷和評估的步驟1.明確哮喘診斷：大多數哮喘患者通過典型的病史即可做出診斷，但重度哮喘臨床表現更為復雜，發(fā)作性、可變性和可逆性的特征往往不太典型，容易與其他類似哮喘的疾病相混淆。診斷重度哮喘首先必須符合GINA

和我國哮喘診治指南的標準，但診斷思路應當更為全面，實驗室檢查需要更加深入：(1)重度哮喘患者均需要作支氣管激發(fā)試驗和(或)舒張試驗、彌散功能(DLco)在內的全套肺功能測定及峰流速變異率監(jiān)測，必要時還需要經過一個療程的治療試驗再次復查肺功能。(2)胸部影像學檢查如X線胸片和胸部CT

掃描，特別是HRCT,

對鑒別其他肺部疾病具有很高的價值，應作為重度哮喘的基本診斷工具，以鑒別慢阻肺、支氣管擴張癥、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)、變應性支氣

管肺曲霉菌病

(ABPA)等容易和哮喘混淆的疾病。近年來采用HRCT對哮喘患者進行影像學研究，發(fā)現既往認

為肺部無異常的哮喘患者實際上也存在不同程度的結構改變。HRCT研究發(fā)現哮喘患者存在氣道壁增厚、氣道

腔狹窄、吸氣相血管減少區(qū)域、呼氣相氣體陷閉，某些患者可發(fā)現支氣管擴張、肺氣腫和小葉中心性突起。CT

顯示的氣道壁重塑與肺功能、哮喘嚴重程度和組織學上的氣道重塑有密切關系。肺密度測量可以發(fā)現在重度哮

喘氣體陷閉的改善與肺功能的改善相關。六

、診斷和評估(二)診斷和評估的步驟(3)如果患者此前未進行過敏原檢測，應安排過敏原點刺試驗或過敏原特異性IgE測定。(4)如有必要，安排血常規(guī)、C反應蛋白(CRP)、

免疫球蛋白、抗中性粒細胞胞漿抗體

(ANCA)和曲霉菌特異性IgE和沉淀抗體檢查以排除免疫性疾病、

EGPA和ABPA。(5)采用低劑量口服激素維持療法或大劑量ICS

的患者應注意有無腎上腺皮質功能減退及骨質疏松，可安排血清皮質醇測定和骨密度檢測。(6)外周血嗜酸粒細胞計數≥300個/μl,

除哮喘外尚需排除其他引起嗜酸粒細胞增高的疾病，如寄生蟲感染；如外周血嗜酸粒細胞計數≥1500個/μl,

單純由哮喘所致的可能性很小，應考慮其他疾病如EGPA,

并安排相應檢查。(7)如臨床懷疑上氣道疾病或心血管疾病，應安排針對性檢查如鼻竇CT、腦鈉肽

(BNP)、

心臟彩超等。六

、診斷和評估(二)診斷和評估的步驟2.明確是否屬于重度哮喘：重度哮喘的定義前文已述。重度哮喘即使使用高劑量的ICS+LABA

亦不能達到控制,或雖可達到控制，

一旦降級則失去控制。未控制的哮喘通常具備以下一個或多個特征：(1)癥狀控制差：哮喘控制問卷(ACQ)>1.5,

哮喘控制測試(ACT)<20,

或符合GINA

定義的未控制；(2)頻繁急性發(fā)作：前1年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激素(每次3d以上);(3)嚴重急性發(fā)作：前1年至少1次住院、進入重癥監(jiān)護病房或需要機械通氣；(4)持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續(xù)的氣流受限(FEV1<80%

預計值，FEV1/FVC

<正常值下限);(5)高劑量ICS或全身性激素(或其他生物制劑)可以維持控制，但只要減量哮喘就會加重。六

、診斷和評估(二)診斷和評估的步驟3.明確共患疾病和危險因素：重度哮喘多存在影響哮喘控制的共患疾病和危險因素。在評估這些因素之前,首先應當評估患者的依從性和吸入技術?？赏ㄟ^測定血清皮質醇和茶堿濃度評估對口服藥物的依從性，采用

帶有電子計數器或通過藍牙與手機連接的吸入裝置評估對吸入藥物的依從性。對于依從性差的患者，需要醫(yī)患

之間進行面對面的深入溝通，找到影響依從性的問題所在，制訂個體化的管理策略。除依從性外，與重度哮喘有關的共患疾病和危險/觸發(fā)因素還有特應質和過敏癥(包括對真菌致敏)、鼻炎-鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、神經精神因素特別是焦慮和抑郁等。藥物因素如使用β受體阻滯劑、阿司匹林等NSAID類藥物、過度使用短β受體激動劑以及哮喘藥物本身的不良反應也會影響哮喘的控制。此外，主動和

被動吸煙以及大氣污染也是導致哮喘控制不良的重要原因(二)診斷和評估的步驟4.區(qū)分哮喘的表型/內型：哮喘的表型是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結果。雖然目前還沒有被廣泛接受的特異性哮喘表型的定義，但識別特定表型的一些特征，將有助于預測患者不同的治療

反應和臨床轉歸，在精準醫(yī)學時代針對哮喘炎癥反應級聯特定分子進行靶向干預大大拓展了重度哮

喘的治療前景。六

、診斷和評估肉焦慮、驚恐、抑郁癥

阻

吸暫停低通氣綜合征是否否

治性睡眠呼功能障礙···與類毛細支氣管炎慢阻肺慢性充血性心力衰竭聲帶功能障礙上氣道梗阻ABPAEGPA嗜酸粒細胞性肺炎甲狀腺功能亢進癥是治療原發(fā)疾病后再評估口服糖皮質激素2~4周陰性反應具有以下特點：(1)需要持續(xù)高劑量的ICS+LABA

或加用茶堿/白三烯調節(jié)劑

治療；(2)頻繁使用口服激素；(3)經常性非計劃就診、急診就醫(yī)和住院治療評估治療依從性依從性不佳·檢查并糾正患者的吸入技術制定書面的哮喘個人行動計劃，并規(guī)范治療·下次隨診重新評估

物喘加重的因素··可六

、診斷和評估陽性反應調整治療方案再次評估病情·

匹林、

NSAID,ACEI、：道β受體阻滯劑

·

煙物過敏是去除相關因

素后再評估上氣道炎癥·

管反流依從性好鑒別診斷否(一)教育與管理教育的目的是提高患者對治療的依從性，使其掌握正確的吸入裝置使用方法，并提高自我管理水平1.提高治療依從性：如何改善患者的依從性成為當前臨床實踐的難點問題。解決這一問題首先需要判斷患者的依從性狀態(tài)，分析導致患者依從性差的原因，并根據患者存在的問題制定針對性的解決

方案，以提高其依從性。鼓勵患者與醫(yī)師一道共同制定和選擇治療方案、用藥和吸入裝置，開發(fā)具

有漏吸提醒或電子監(jiān)控功能的智能吸入裝置，運用短信或微信提醒，推廣應用交互式語音應答(IVR)系統(tǒng)、移動互聯網醫(yī)療平臺和哮喘評估-管理專用應用程序(APP),可有效提高患者的依從性。七、處理(一)教育與管理2.選擇合適的吸入裝置并掌握其正確使用方法：吸入裝置種類繁多，使用不當會導致哮喘控制不佳,增加哮喘急性發(fā)作的風險以及吸入藥物的不良反應，甚至使患者產生抵觸吸入劑的情緒，因此掌

握吸入制劑的正確使用方法非常重要。國外研究顯示，70%~80%的患者不能正確使用吸入裝置，

而且許多醫(yī)師也不能正確指導患者如何使用好吸入裝置。因此，吸入裝置的運用技巧培訓非常必要

,醫(yī)師、護士或藥劑師應以實物向患者及其家屬或照護人員演示吸入裝置的使用方法，并在以后的

隨訪中通過觀察患者吸入技術“表演”過程，發(fā)現與糾正錯誤的吸入方法。通過吸入裝置操作附圖

或者步驟列表能有效提高其使用的正確率。七、處理(一)教育與管理3.提高自我管理水平：由健康教育團隊(包括醫(yī)師、藥師和護師)有效指導的哮喘自我管理可大大降低哮喘患者的致殘率，能減少1/3~2/3的哮喘相關住院、急診就診和非預期就醫(yī)、誤工/誤學時間

及夜間憋醒等。要達到上述目標，首先團隊成員要與患者、患者家屬和其照護人員建立良好的伙伴

關系，根據患者不同文化層次以合適的表達方式向他們講述有關哮喘診斷、治療、藥物不良反應、急性發(fā)作或加重的認識和處理、可能發(fā)生的并發(fā)癥等。此外，醫(yī)師幫助制定哮喘行動計劃有重要意義。

一份好的“行動計劃”應包括自我監(jiān)測、對治療方案和哮喘控制水平周期性評估、在癥狀和(或)呼氣流量峰值提示哮喘控制水平變化時如何及時調整治療方案以達到并維持哮喘控制。常用的

評估和監(jiān)測工具有ACT、簡易峰流速儀和哮喘日記。正確使用峰流速儀和準確記錄哮喘日記可有效

預防和減少哮喘發(fā)作。

七、處理(二)環(huán)境控制1.有效減少或避免接觸過敏原：(1)屋塵螨：每周用熱水洗滌床單和毯子，用烘干機干燥或在陽光下曬干。枕頭和墊子加上密封罩。用地板而不用地毯，特別是在臥室內(可能的話，使用帶過濾

器的除塵器，用殺螨劑或鞣酸殺滅螨蟲，但需確保做這些處理時患者不在家中)。

(2)帶毛動物:使用空氣過濾器；動物不要留在家中，至少不要留在臥室中；定期給寵物洗澡。(3)蟑螂：經

常徹底清掃房屋。使用殺蟲氣霧劑，但需確保使用殺蟲氣霧劑時患者不在家中。

(4)室外花粉和霉菌：當花粉和霉菌濃度很高時，關閉門窗，待在室內；出門時適當佩戴口罩；有條件時變換生活

居住環(huán)境。

(5)室內霉菌：降低室內的濕度，經常清潔任何潮濕的地方。

(6)職業(yè)性致敏原：確

定職業(yè)性致敏原后，及時脫離接觸，以免病情惡化。七、處理(二)環(huán)境控制2.減少或避免接觸空氣中有害刺激因子：常見的有害刺激因子包括：氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、甲醛和生物污染物(如內毒素)等。鼓勵患者使用無污染或少污染的取熱和烹飪設施,如熱泵、木屑壁爐、半密閉式燃(氣用)具等。在惡劣室外氣候條件時，應避免劇烈的室外活動,盡量減少外出，使用室內空氣凈化裝置。3.戒煙：吸煙可能改變氣道炎癥進程，并使之對糖皮質激素敏感性降低；煙草煙霧暴露與哮喘預后不良有關。因此，應鼓勵每一位有戒煙意向的吸煙者接受咨詢和必要的藥物治療。七、處理(三)心理治療1.一般心理療法：(1)生活方式干預：包括飲食調整、身體活動/運動、壓力管理(即藥物、呼吸訓練、放松)、恢復性睡眠以及減少或避免使用娛樂物質，有助于改善心理合并癥。(2)認知行為療法：認知過程是情感的中介，適應性不良情感與適應性不良認知有關。幫助患者改變對疾病、家庭、社會及生活事件的不正確認識，從而減輕或消除患者的心理障礙。

(3)疏導療法：了解患者的心理狀態(tài)，使其對哮喘的病因、目前治療水平和預后有清楚的認識，并對其進行安慰，消除顧

慮，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。

(4)家庭心理療法：家庭成員，特別是哮喘兒童的父母或哮喘成人的配偶，應避免對患者的厭煩和歧視，但也不能對患兒過分的寵愛，以免產生依賴心理。

(

5

)

心

率變異性生物反饋治療：患者通過這種方法學習自我調節(jié)迷走神經功能失調，使情緒松弛，能有效緩

解焦慮和抑郁，改善哮喘癥狀和肺功能，減輕氣道炎癥。結合認知行為療法可提高療效。2.藥物療法：對于一般療法無效的心理障礙患者可加用抗焦慮或抗抑郁藥物，以降低負面情緒，有助于哮喘的控制。

七、處理(四)常規(guī)藥物治療1.糖皮質激素：重度哮喘患者常需要給予高劑量ICS或ICS聯合口服糖皮質激素

(OCS)治療。(1)ICS:一般而言，哮喘患者ICS劑量越大，抗炎作用越強，但需注意過高的ICS劑量不能額外獲益，甚至帶來ICS相關不良反應。(2)OCS:對于已經使用高劑量ICS+LABA維持治療，癥狀仍未控制的重度哮喘患者可以加用OCS治療，一般選用半衰期較短的激素(如潑尼松等),采取小劑量、短療程方案，不推薦長期使用，長期低劑量OCS

僅在

無其他替代方案時作為最后的選擇。對于確需長期OCS患者，應確定最低維持劑量，潑尼松的最低維持劑量建

議≤10mg/d,也有少數患者可能需要用到15

mg/d的維持劑量。有學者建議采用2型生物標志物指導OCS的

臨床應用。(3)肌內注射長效激素：肌內注射長效激素曲安西龍3ml可用于治療激素不敏感性重度哮喘患者。但是，鑒于其對于腎上腺皮質功能的抑制和使患者易于產生依賴性的不良反應，不推薦使用。

七、處理(四)常規(guī)藥物治療2.β2受體激動劑：β2受體激動劑應與ICS聯合使用，單獨應用過多β2受體激動劑與哮喘急性加重及死亡風險增加有關。持續(xù)靜脈滴注特布他林有助于減少重度哮喘的發(fā)作和住院次數，但因全身不良反應發(fā)生率較高，不推

薦使用。對于某些致死性發(fā)作性哮喘患者可以通過預沖式注射器自我注射腎上腺素，但在β2受體激動劑治療的

基礎上肌內注射腎上腺素是否可以進一步改善預后，尚需進一步研究。3.ICS+LABA

復合制劑：重度哮喘的治療中，LABA聯合ICS的復合制劑的療效明顯優(yōu)于單藥，在聯合LABA的基礎上逐步增加ICS劑量可能會進一步改善哮喘的控制。目前在我國臨床上應用的ICS+LABA復合制劑有布地奈德/福莫特羅、氟替卡松/沙美特羅、丙酸倍氯米松/福莫特羅和糠酸氟替卡松/維蘭特羅。

一些每日僅需1次給藥的LABA,例如茚達特羅(Indacaterol)、

卡莫特羅(Carmoterol)、

奧達特羅

(Olodaterol)等和ICS組成的復方制劑也已經進入市場。

七、處理七、處理(四)常規(guī)藥物治療4.抗膽堿能藥物：短效抗膽堿藥異丙托溴銨氣霧劑可減輕重度哮喘患者的氣喘癥狀，并減少β2受體激動劑過量使用。許多重度哮喘患者盡管接受ICS+LABA

治療，仍存在持續(xù)的氣流受限。對于已經使用中-高劑量ICS聯合

LABA的重度哮喘患者，添加LAMA

噻托溴銨可減少氣體陷閉，減少急性加重頻率和改善肺功能。其他可以選擇的LAMA

包括每日1次給藥的格隆溴銨

(glycopyrrolate)和烏美溴銨

(umeclidinium)

以及每日2次給藥

的阿地溴銨

(aclidinium

bromide)。5.ICS+LABA+LAMA

復合制劑：對常規(guī)ICS+LABA

治療控制不佳的患者可選擇ICS+LABA+LAMA三聯制劑，包括糠酸莫米松+茚達特羅+格隆溴銨粉霧劑、糠酸氟替卡松+維蘭特羅+烏美溴銨粉霧劑、布地奈德+福莫特

羅+格隆溴銨氣霧劑和丙酸倍氯米松+富馬酸福莫特羅+格隆溴銨氣霧劑。目前我國糠酸莫米松+茚達特羅+格

隆溴銨粉霧劑已獲批用于哮喘治療。更早地使用三聯制劑可能有助于改善重度哮喘患者的肺功能和氣道炎癥，減少急性加重頻率。七、處理(四)常規(guī)藥物治療6.茶堿：對于重度哮喘患者，茶堿聯合ICS治療有助于哮喘癥狀的控制。對于吸煙伴激素不敏感的哮喘患者，7.白三烯調節(jié)劑：多項關于未使用LABA的中重度哮喘患者中的研究結果顯示，ICS聯合白三烯調節(jié)劑對改善肺功能具有一定療效。茶堿聯合低劑量ICS可明顯提高呼氣峰流速和哮喘控制程度。但該藥在重度哮喘中的地位尚不確定。(五)生物制劑近年已經有四類用于哮喘治療的生物制劑獲批上市，分別是抗IgE、

抗IL-5/IL-5受體(IL-5R),

抗IL-4受體(IL-4R)

和抗TSLP

單抗，這些生物制劑主要針對2型重度哮喘。GINA

推薦這些生物制劑

作為附加治療用于經第4級治療仍不能控制的重度哮喘。在我國也已經有奧馬珠單抗、度普利尤單

抗和美泊利珠單抗上市。1.生物制劑的種類：(下圖)七、處理單抗種類

通用名國外獲批適應證中國獲批適應證

生物標志物 用法和劑量抗Ig-E單抗

奧馬珠單抗中重度過敏性哮喘、慢性自發(fā)性蕁中重度過敏性哮喘(≥血IgE麻疹、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、過敏

6歲)、慢性自發(fā)性蕁1500U/ml性鼻炎

麻疹(≥12歲)30~每2~4周注射1次。每

次劑量為75~600mg皮下注射抗IL-5單抗

美泊利珠單抗重度嗜酸性粒細胞性哮喘(≥6歲)、成人EGPA、重度嗜酸性血嗜酸性細胞≥每4周給藥1次，每次劑高嗜酸粒細胞增多綜合征、粒細胞性哮喘(≥

150個/μl或≥

量100mg皮下注射EGPA、慢性鼻竇炎伴鼻息肉12歲)

300個/μl抗IL-5R單抗本瑞利珠單抗重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者(≥尚未獲批

12歲)血嗜酸性細胞≥前3劑每4周皮下注射150個/μl或300個/μl1次，劑量30mg,此后

每8周給藥1次維持治療抗IL-4Rα單抗度普利尤單抗中重度嗜酸粒細胞性哮喘(≥6歲)或中重度特應性皮炎、中重血嗜酸性細胞>初始劑量為400mg或OCS依賴性哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、特應性皮炎、嗜酸粒細胞

性食管炎、結節(jié)性癢疹度結節(jié)性癢疹、中重度

2型炎癥哮喘或口服激

素依賴性哮喘(≥12歲)150個/μl且≤

1500個/μl,或FeNO≥25ppb600mg,繼以每兩周1

次

2

0

0

m

g

或

300mg,皮下注射抗TSLP單抗特澤魯單抗重度哮喘患者(≥12歲)

尚未獲批不明確每4周210mg皮下注

射1次注：IL

為白細胞介素；TSLP為胸腺基質淋巴細胞生成素；EGPA為嗜酸性肉芽腫性多血管炎；OCS為口服糖皮質激素；FeNO為呼出氣一氧化氮表6

用于治療重度哮喘的生物制劑的相關情況七、處理(五)生物制劑2