頭孢菌素類抗生素河北化工醫(yī)藥馬麗鋒講解

河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院馬麗鋒頭孢菌素類抗生素一、概述二、合成方法三、構(gòu)效關(guān)系三、典型藥物天然頭孢菌素（如：頭孢菌素C）基本母核：7-氨基頭孢烷酸7-ACAD-α-氨基己二酸

穩(wěn)定、耐酸耐酶、毒性小極少交叉過敏但抗菌活性低

青霉素是四元－五元環(huán)稠合系統(tǒng)，而頭孢菌素是四元－六元環(huán)稠合系統(tǒng)，β-內(nèi)酰胺環(huán)分子內(nèi)張力較小，因此比青霉素穩(wěn)定；雙鍵與氮原子孤電子對形成共軛使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定。一、概述對Ⅰ（7位側(cè)鏈α-位）的結(jié)構(gòu)改造：

引入基團(tuán)

效果

舉例親水性基團(tuán)-NH2-SO3H,-COOH結(jié)合3位的改造廣譜改進(jìn)口服吸收頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢哌酮、頭孢磺啶親脂性雜環(huán)增強(qiáng)抗菌效力頭孢噻吩、頭孢匹唑林順式肟增加耐酶性，擴(kuò)大抗菌譜頭孢他啶、頭孢克肟對Ⅱ的結(jié)構(gòu)改造：7位氫原子換成α-甲氧基，空間位阻作用會影響藥物和酶活性中心的結(jié)合,如頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑等。對Ⅲ的結(jié)構(gòu)改造：硫原子被生物電子等排體氧原子取代后可以得到氧頭孢烯類結(jié)構(gòu),如拉氧頭孢;用生物電子等排體-CH2取代時,可以得到碳頭孢烯類。對Ⅳ的結(jié)構(gòu)改造：用-CH3、-C1、硫代雜環(huán)等基團(tuán)取代時，結(jié)合7位的結(jié)構(gòu)改造可以得到頭孢噻啶和頭孢唑林等；具有氨噻肟結(jié)構(gòu)的半合成頭孢菌素繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，如在3位引入季銨基團(tuán)，則得到的藥物耐酶且擴(kuò)大了抗菌譜,表現(xiàn)在對金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌產(chǎn)生了抗菌效力。如頭孢匹羅。親脂性基團(tuán)（苯基、環(huán)烯基、噻吩或含氮雜環(huán)類）擴(kuò)大抗菌活性增強(qiáng)；若以氧原子或亞甲基取代，活性保留，得到另一類型的β-內(nèi)酰胺抗生素被甲基、氯原子或含氮雜環(huán)取代，活性增強(qiáng)或改變體內(nèi)藥代動力學(xué)抗菌活性基團(tuán)，成酯，改善吸收，提高生物利用度四元環(huán)和六元環(huán)的駢合是活性所必需的芳核的α位引入親水性基團(tuán)（-SO3H,-NH2,-OH,-COOH)擴(kuò)大抗菌譜引入甲氧基，增加對酶的穩(wěn)定性，提高對厭氧菌的活性半合成頭孢菌素頭孢菌素對革蘭陽性菌對革蘭陰性菌對β-內(nèi)酰胺水解酶腎臟毒性常用藥物第一代++++++++頭孢氨芐頭孢拉定頭孢唑啉頭孢匹林第二代++++++++頭孢孟多頭孢克洛頭孢呋辛頭孢替坦第三代+++++++-頭孢哌酮頭孢他定頭孢曲松頭孢噻肟第四代++++++++++++-頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢唑蘭頭孢噻利第一代頭孢氨芐頭孢拉定頭孢唑啉頭孢匹林頭孢呋辛

頭孢孟多

頭孢克洛

頭孢替坦

第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素頭孢曲松頭孢哌酮頭孢他啶頭孢噻肟第四代頭孢菌素頭孢唑蘭頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢噻利體內(nèi)代謝及過敏反應(yīng)體內(nèi)代謝：頭孢西?。?0%以原藥隨尿排出頭孢噻肟：代謝為去乙酰頭孢噻肟，又轉(zhuǎn)化為去乙酰頭孢噻肟內(nèi)酯過敏反應(yīng)：7-位側(cè)鏈的衍生物

酰氯法、混合酸酐法、DCC法和固定化酶法7-ACA7-ADCA二、合成方法II能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性IV能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì)I是抗菌譜的決定性基團(tuán)III對抗菌效力有影響（C、O）三、構(gòu)效關(guān)系頭孢氨芐（先鋒霉素Ⅳ或頭孢力新）理化性質(zhì)干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，促分解因素：熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、光照與含有硝酸的硫酸混合氧化成黃色與冰醋酸與硫酸銅混合，再與氫氧化鈉作用，顯橄欖綠色。在溫度高、濕度大時易發(fā)生聚合第一代口服頭孢菌素，給藥方便，口服吸收良好。對呼吸道、扁桃體、咽喉炎、皮膚和軟組織、生殖器官等部位的感染有效，對尿路感染有特效。易發(fā)生過敏，需皮試四、典型藥物頭孢噻肟鈉1.順式甲氧肟基結(jié)構(gòu)，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2-氨基噻唑基團(tuán)，增加親和性，