乳腺癌術(shù)后綜合治療策略

乳腺癌術(shù)后綜合治療策略通往天堂之路？中山大學(xué)腫瘤防治中心管迅行乳癌是一種全身性的疾病，需要有目的，有計(jì)劃的進(jìn)行綜合治療。乳癌的綜合治療涉及多個(gè)學(xué)科。如果對(duì)乳癌的綜合治療了解不深，在治療選擇上容易出現(xiàn)思路不清晰→目的不明確→使用不規(guī)范等情況。乳腺癌術(shù)后綜合治療的方法術(shù)后輔助治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的解救治療乳癌術(shù)后輔助治療術(shù)后輔助化療術(shù)后輔助放療內(nèi)分泌治療生物治療治療方式的選擇2005年StGallen

年會(huì)對(duì)早期乳腺癌術(shù)后輔助治療的選擇達(dá)成新的共識(shí).首先應(yīng)考慮患者危險(xiǎn)度的分級(jí),其次是患者對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng),兩者均分為3個(gè)類型:(1)內(nèi)分泌有反應(yīng)型(敏感型):

細(xì)胞表達(dá)激素受體

(即ER/PR陽(yáng)性)此類型通過(guò)內(nèi)分泌治療可以改善無(wú)病生存率和總體生存率.(2)內(nèi)分泌反應(yīng)不確定型:其特征是激素受體呈低表達(dá)(陽(yáng)性細(xì)胞﹤10%),PR受體少(無(wú)論ER情況如何),對(duì)內(nèi)分泌治療雖有一定的反應(yīng),但單獨(dú)應(yīng)用存有疑問(wèn),故需加用化療.

臨床上有時(shí)對(duì)“內(nèi)分泌有反應(yīng)型”和“內(nèi)分泌反應(yīng)不確定型”的界限并不明確,在不同的情況下可有不同的標(biāo)準(zhǔn)(要根據(jù)受累腋窩淋巴結(jié)數(shù)量或絕經(jīng)以否而定).(3)內(nèi)分泌無(wú)反應(yīng)型:

細(xì)胞無(wú)法檢測(cè)到激素受體的表達(dá),

(即ER/PR陰性)此類型對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)反應(yīng).

此類患者對(duì)化療獲益最大.由于影響乳癌治療的生物學(xué)因素正在逐漸被認(rèn)識(shí),因此我們有必要從各個(gè)方面去考慮如何選擇治療方案.StGallen年會(huì)新的共識(shí):

可根據(jù)危險(xiǎn)度的分級(jí)和內(nèi)分泌反應(yīng)類型選擇不同的治療方案.本次會(huì)議強(qiáng)調(diào):

對(duì)不同的病人應(yīng)該有不同的治療方法即所謂的個(gè)體化治療.可手術(shù)乳癌患者的

危險(xiǎn)度分級(jí):低危組:

淋巴結(jié)陰性并符合以下所有情況者----1)腫瘤直徑≤2cm

2)組織學(xué)分級(jí)或核級(jí)-I級(jí)

3)腫瘤周圍無(wú)血管侵犯

4)Her-2/neu無(wú)擴(kuò)增

5)年齡≥35歲有學(xué)者認(rèn)為:

某些腫瘤,盡管組織學(xué)分級(jí)更高或是患者更年輕,如果腫瘤直徑為pT1aandpT1b(如直徑＜1cm)且淋巴結(jié)陰性者也可視為低危.腫瘤周圍的血管浸潤(rùn)被認(rèn)為是危險(xiǎn)度增加的標(biāo)志,其出現(xiàn)對(duì)淋巴結(jié)陰性的病人而言意味著其將被歸入中危組,但對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人其出現(xiàn)對(duì)其危險(xiǎn)度的分級(jí)則無(wú)影響.中危組:淋巴結(jié)陰性及符合以下一項(xiàng)者----1)腫瘤直徑>2cm

2)組織學(xué)分級(jí)II-III級(jí)

3)腫瘤周圍血管侵犯

4)Her-2/neu擴(kuò)增

5)年齡＜35歲

6)淋巴結(jié)1-3個(gè)陽(yáng)性并

且Her-2/neu無(wú)擴(kuò)增

高危組:

1)淋巴結(jié)1-3個(gè)陽(yáng)性

并且Her-2/neu擴(kuò)增

2)淋巴結(jié)≥4個(gè)陽(yáng)性腋窩淋巴結(jié)的狀況已被公認(rèn)為是決定危險(xiǎn)度分級(jí)的最主要因素.乳癌十大高危因素腋窩LNM數(shù)目，原發(fā)T大小，T基底固定，皮侵，脈管內(nèi)有癌栓，組織學(xué)類型，激素受體，Her-2表達(dá)，細(xì)胞分級(jí)，細(xì)胞核級(jí)別，細(xì)胞增殖周期比例，S期細(xì)胞百分率，DNA異倍體倍數(shù)，乳癌術(shù)后輔助化療適應(yīng)2006年NCCN：I期，IIA期，IIB期乳癌治療指南象限切除/腫瘤切除+I，II級(jí)腋窩LN清掃，LN陰性，T<0.5cm以下，無(wú)需化療。乳癌根治術(shù)后，LN陰性，組織學(xué)為非浸潤(rùn)性癌：

1T<1cm，無(wú)需化療；

2T1-2.9cm,考慮化療；3T>3cm，需化療。

乳癌根治術(shù)后，LN陰性，組織學(xué)為浸潤(rùn)性癌：1T<1cm,無(wú)其他高危因素者，無(wú)需化療；若存在高危因素者可考慮化療。2T>1cm,需化療。3腋窩LN陽(yáng)性，需化療。例1：xx28歲，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌腫塊大小1.5cm,ER(-),PR(-),Her-2(+++)，腋LN(-)，根治術(shù)后未化療，10個(gè)月后發(fā)生腦M繼而肺,骨M4個(gè)月后死亡。

例2：Xxx35歲乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌

腫塊大小1.5cm,ER(-),PR(-),Her-2(-)，腋LN(-)，保乳術(shù)后拒絕化療，6個(gè)月后雙肺M，8個(gè)月T1M。點(diǎn)評(píng)：雖腋窩LNM（-），但高危因素多，按NCCN指南，術(shù)后理應(yīng)化療。例3：xxx45歲，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌3cm根治術(shù)后，

腋窩LNM12/16（+），ER（-），PR（-），Her-2(+++).

術(shù)后予蓋諾+DDP化療6程，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)L4M。點(diǎn)評(píng)：例3，腋LN12/16M，Her-2(+++)已屬高危。乳癌術(shù)后輔助化療，因已無(wú)具體病灶，無(wú)法近期評(píng)估療效和適時(shí)調(diào)整化療方案，故此時(shí)應(yīng)按循證醫(yī)學(xué)采用經(jīng)典的化療方案。而不應(yīng)隨意采用非經(jīng)典的方案作輔助化療。不能跟人學(xué)呀此外，Her-2高表達(dá)對(duì)多數(shù)抗癌藥耐藥，

但對(duì)蒽環(huán)類或紫杉醇反應(yīng)敏感。MSKCC觀察到：

泰素對(duì)Her-2高表達(dá)的腫瘤與Her-2陰性的腫瘤比較其療效增加近3倍。乳癌術(shù)后輔助放療從1999年-2006年

NCCN乳癌治療指南乳癌根治術(shù)后放療適應(yīng)癥T>5cm；或有皮膚侵犯者。腋窩LN轉(zhuǎn)移≥4個(gè)。絕經(jīng)前腋窩LNM1-3個(gè)，術(shù)后輔助放療的分歧對(duì)絕經(jīng)前腋窩淋巴結(jié)1-3個(gè)陽(yáng)性者，

NCCN1999-2006年版：化療后可考慮進(jìn)行胸壁及鎖骨上區(qū)的放療.對(duì)絕經(jīng)前腋窩LN1-3陽(yáng)性者是否放療雖有分歧，但若高危因素多者應(yīng)考慮術(shù)后加輔助放療(從內(nèi)分泌反應(yīng)分級(jí)結(jié)合危險(xiǎn)度分級(jí)考慮)。復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的解救治療局部復(fù)發(fā)一旦發(fā)生即為全身播散的一種標(biāo)志。

據(jù)有關(guān)研究報(bào)告：局部復(fù)發(fā)者平均14.6個(gè)月發(fā)生遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移。

另一研究報(bào)告：復(fù)發(fā)間隔期越短，其發(fā)生遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移的時(shí)間便越短。我院統(tǒng)計(jì)97例復(fù)發(fā)患者，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移75例占77.3%，發(fā)生轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間15.2個(gè)月。孤立的胸壁復(fù)發(fā)，局控率稍好，

而腋窩LN復(fù)發(fā)或鎖骨上LNM者預(yù)后差，

若兩處復(fù)發(fā)同時(shí)兼有者則預(yù)后更差。

對(duì)這些患者的治療均屬解救性治療。對(duì)孤立的胸壁復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮這是一種潛在的遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，而非獨(dú)立事件。

全身治療無(wú)疑是必要的，但化療不易滲透至皮膚，尤其在手術(shù)疤痕周圍，藥物更不易達(dá)到有效濃度。此時(shí)放療為最佳選擇。照射范圍應(yīng)避免“貼郵票”式的照射（因小野照射失敗率高，外科切除亦然）。放療后應(yīng)再進(jìn)行全身治療(要依內(nèi)分泌反應(yīng)的分級(jí)選擇)。復(fù)發(fā)病例的治療為解救性治療，并有具體病灶可供觀察療效。

化療時(shí)需按周期追蹤客觀效果：

---有效繼續(xù)原方案化療，

---無(wú)效則改其他方案治療。例5：xxx66歲左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌根治術(shù)后，腋窩LNM2/6（+），ER（-），PR（-），Her-2(+).術(shù)后2個(gè)月發(fā)現(xiàn)鎖上LNM，予AT方案化療6程，腫塊無(wú)明顯縮小。點(diǎn)評(píng)：例5為鎖上LNM，屬N3，采用AT方案可謂積極，正確（泰素有效率約為60%）。可惜未能根據(jù)實(shí)際及時(shí)調(diào)整化療方案。例6:45歲,左乳癌外上象限腫塊6cm,95年8月行根治術(shù),ER+,PR+,術(shù)后未輔助治療.99年12月左鎖上LN腫大,經(jīng)活檢證實(shí)復(fù)發(fā),予CTFX6程,化療后RT,RT后TAMX5年(56歲),近期改用來(lái)曲唑.點(diǎn)評(píng):此例鎖上M,易發(fā)生血道M,治療成功得益于全身治療有效.內(nèi)分泌治療危險(xiǎn)度分級(jí)內(nèi)分泌有反應(yīng)型內(nèi)分泌不確定型內(nèi)分泌無(wú)反應(yīng)型低危中危高危內(nèi)分泌治療不作輔助性療*單用內(nèi)分泌治療或化療+內(nèi)分泌治療化療+內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療不作輔助性療*化療+內(nèi)分泌治療化療+內(nèi)分泌治療不需采取措施化療化療上表示*低危組不作輔助性治療是指:在有禁忌癥或患者或醫(yī)生有此意愿時(shí)選擇此方案.化療和內(nèi)分泌治療(TAM)

應(yīng)序貫使用.StGanllen大會(huì)報(bào)告了一些研究成果:

EBCTCG試驗(yàn)證實(shí)了絕經(jīng)后的女性如對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)反應(yīng),其可從單純化療中獲益.SWOG的試驗(yàn)則提示:

ER強(qiáng)陽(yáng)性的病人在接受TAM的同時(shí)接受CAF化療,其從化療中獲益很少.而ER弱-中陽(yáng)性者加用化療則可較多獲益.盡管有許多的研究表明:

高強(qiáng)度的化療可獲得較好的療效,但這些療效對(duì)那些內(nèi)分泌治療有反應(yīng)的病人而言,是難于察覺(jué)的.絕經(jīng)前女性的內(nèi)分泌治療Panel在2005年再次認(rèn)為:對(duì)絕經(jīng)前內(nèi)分泌有反應(yīng)的女性,服用TAM5年是其標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療手段.對(duì)絕經(jīng)前中-高危組的病人,尤其是年輕病人推薦聯(lián)合應(yīng)用GnRH類似物-促性腺激素釋放激素(卵巢功能抑制)+內(nèi)分泌治療兩種方案.HER-2高表達(dá)患者可在兩種方案治療中獲益.有報(bào)告使用GnRH類似物與化療療效相當(dāng),但對(duì)卵巢功能抑制的最佳時(shí)間仍未知.絕經(jīng)后婦女的內(nèi)分泌治療近年BIC1-98試驗(yàn)表明來(lái)曲唑的療效比TAM好.ASCO:

1)單獨(dú)使用AI5年;

2)使用TAM2-3年后接著使用AI完成5年方案(近期有學(xué)者主張完成10年的方案).內(nèi)分泌治療療效真有這么大嗎？我國(guó)在內(nèi)分泌治療上往往存在不少誤區(qū)。對(duì)內(nèi)分泌治療信心不足，表現(xiàn)為不敢單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療。對(duì)術(shù)后，尤其對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的患者，往往在化療時(shí)加用內(nèi)分泌治療，喪失了個(gè)體化的原則?；蛎つ坑盟幦纾航^經(jīng)前患者服用芳香化酶抑制劑，ER，PR陰性者服用TAM。或無(wú)計(jì)劃，無(wú)目的應(yīng)用（如隨意換藥）。一線內(nèi)分泌藥：

三苯氧胺，法樂(lè)通。

二線藥：

甲地孕酮，

絕經(jīng)后-芳香化酶抑制劑如來(lái)曲唑,瑞寧得等。

復(fù)發(fā)病例若服用內(nèi)分泌藥在一年內(nèi)者，應(yīng)改服二線藥。對(duì)未用或停服內(nèi)分泌藥>1年者，可繼續(xù)服用一線藥。內(nèi)分泌藥物之間交叉耐藥較少，一種藥物失敗后，還可換另一種藥試用，以爭(zhēng)取最佳緩解效果。因而應(yīng)避免兩種藥物同時(shí)應(yīng)用。內(nèi)分泌治療起效慢，通常用藥后2-3個(gè)月方見(jiàn)效果，故至少應(yīng)服用16周后再評(píng)估療效為好。對(duì)局部晚期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的治療屬解救性治療，宜采取節(jié)節(jié)抵抗，節(jié)節(jié)后退的策略，待病情進(jìn)展時(shí)，表明這種藥無(wú)效了再改藥不遲，避免頻繁換藥，無(wú)端消耗一，二線藥物，影響以后有效的治療手段。例7：xxx，73歲，乳癌術(shù)后13年，ER，PR均（+），胸壁復(fù)發(fā)，皮膚潰瘍，繼而發(fā)現(xiàn)胸水，多發(fā)骨M。經(jīng)化療，胸水減少，但胸壁病灶縮小不明顯，乏力，且胸腰椎痛。作骨M灶的放療后疼痛緩解?？紤]化療前曾給TAM，法樂(lè)通無(wú)效，且胃納欠佳。放療后改用佳迪，胃納改善，3個(gè)月后胸壁病灶縮小，胸水消失。用藥28個(gè)月，病情穩(wěn)定。點(diǎn)評(píng)例7：此例術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，屬解救性治療，年事高，ER陽(yáng)性，為內(nèi)分泌治療適應(yīng)癥。曾用TAM，法樂(lè)通，病情進(jìn)展，就應(yīng)改藥。甲地孕酮對(duì)軟組織M，骨M療效好，并能改善食欲及體質(zhì)。為下一步治療準(zhǔn)備條件。如佳迪無(wú)效時(shí)，還可換芳香化酶抑制劑，此謂：節(jié)節(jié)抵抗，節(jié)節(jié)后退，以此延長(zhǎng)生存期?；熀蛢?nèi)分泌治療疊加應(yīng)用，尤其在解救性治療中，兩種手段同時(shí)使用，將無(wú)法分辯其真實(shí)反應(yīng)，很可能其中混合了一種原本無(wú)效的手段，并由此誤導(dǎo)其后的鞏固治療。此外，TAM可使癌細(xì)胞滯留在G0期，從而影響化療效果。絕經(jīng)前婦女的雌激素主要來(lái)源于卵巢，絕經(jīng)后婦女的雌激素則由周圍組織通過(guò)芳香化酶合成。芳香化酶抑制劑就是通過(guò)抑制絕經(jīng)后婦女芳香化酶的活性，阻斷雌激素的合成，降低體內(nèi)雌激素水平，達(dá)到抑制乳癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。RHFSH&LHE2卵巢垂體下丘腦Gn-RH（抑制物）例8：40歲，乳癌術(shù)后，化療后閉經(jīng)，ER及PR均（+）。給芙瑞內(nèi)分泌治療。但查E2，F(xiàn)SH，LH水平均很高。例8點(diǎn)評(píng)：一）此例的閉經(jīng)實(shí)為假像。二）絕經(jīng)前患者不應(yīng)使用芳香化酶抑制劑。。例9：XXX，40歲，乳癌術(shù)后1年全身廣泛骨轉(zhuǎn)移，其中T12壓縮性骨折放療，ER+，PR+，放療后予抑那通+佳迪，現(xiàn)近3年8個(gè)月無(wú)不適感。

XXX37歲病情基本同前，其中T11，L2壓縮性骨折，放療后服佳迪近2年，病情進(jìn)展。點(diǎn)評(píng)：佳迪對(duì)軟組織和骨轉(zhuǎn)移