藥物化學(xué) 第2版 課件 第二章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)

第二章藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)學(xué)習(xí)目標(biāo)變質(zhì)反應(yīng)的類型；藥物水解、自動氧化與結(jié)構(gòu)的關(guān)系。具有水解性、自動氧化反應(yīng)藥物的結(jié)構(gòu)類型；藥物代謝反應(yīng)的類型及一般途徑。酯類藥物水解機理；藥物水解的因素與防止水解方法。掌握熟悉學(xué)會第一節(jié)藥物的變質(zhì)反應(yīng)藥物的變質(zhì)反應(yīng)藥物在生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配和使用等各個環(huán)節(jié)中發(fā)生的化學(xué)變化即質(zhì)量發(fā)生了改變。即藥物的變質(zhì)反應(yīng)主要有水解、氧化、異構(gòu)化、脫羧及聚合反應(yīng)等。藥物的不穩(wěn)定性藥物變質(zhì)的主要原因一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物的水解性是其重要的化學(xué)性質(zhì)之一，也是引起藥物發(fā)生變質(zhì)的主要原因之一，在藥物的生產(chǎn)、調(diào)配、使用、貯存、質(zhì)量控制和制劑選擇以及工藝工程中，都必須十分注意。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)對藥物的水解規(guī)律有一定的認(rèn)識，才能利用這些規(guī)律為藥物的生產(chǎn)、使用和質(zhì)量等方面服務(wù)，采用適當(dāng)措施，防止或延緩藥物水解，保證藥物質(zhì)量和療效。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物水解反應(yīng)的類型鹽的水解鹽類的水解反應(yīng)之所以發(fā)生，就是由于溶液中的鹽的離子與水所電離出的H+及OH-生成弱電解質(zhì)的結(jié)果。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物水解反應(yīng)的類型酯類藥物的水解含有酯鍵藥物水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下水解應(yīng)加速。酸水解反應(yīng)可逆，堿水解速度快，不可逆。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物水解反應(yīng)的類型酰胺類藥物的水解酰胺類藥物的水解一般比酯類藥物水解難，但在一定條件下，也可水解生成相應(yīng)的酸和氨基化合物。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物水解反應(yīng)的類型苷類藥物的水解主要指由單糖或低聚糖的半縮醛羥基與另一非糖物質(zhì)的羥基脫水而成的化合物。如硫酸鏈霉素。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)藥物水解反應(yīng)的類型其他水解異煙肼的酰肼結(jié)構(gòu)、甲苯磺丁脲的的磺酰脲結(jié)構(gòu)、含活潑鹵素結(jié)構(gòu)的環(huán)磷酰胺、含肟結(jié)構(gòu)的碘解磷定、含腙類結(jié)構(gòu)的利福霉素、含多糖結(jié)構(gòu)的阿米卡星以及含多肽結(jié)構(gòu)的胰島素等，均可在一定條件下發(fā)生水解反應(yīng)。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)對水解速度的影響（1）當(dāng)RCOX的R相同,X不同時，離去酸（X和質(zhì)子形成HX，

稱離去酸）酸性越強，越易水解（C-X鍵斷裂）。離去酸酸性強弱順序ＡrOH＞ROH＞H2NCONH2＞H2NNH2＞NH3羧酸衍生物的水解速率的快慢酰鹵＞酸酐＞酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)對水解速度的影響（2）當(dāng)RCOX的R不同，X相同時，即不同羧酸與同一種化合物

組成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性強者易于水解。（3）無機酸酯比羧酸酯易水解，是因為無機酸酯極性較大,易

與水分子結(jié)合的緣故。（4）環(huán)狀結(jié)構(gòu)的羧酸衍生物都比相應(yīng)的鏈狀結(jié)構(gòu)的羧酸衍生物

較易水解，即內(nèi)酯和內(nèi)酰胺類易水解；環(huán)數(shù)越小，環(huán)張力

越大，越易水解；稠環(huán)比單環(huán)易水解。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素鄰助作用對水解速度的影響鄰助作用是指在酰基的鄰近位置有親核基團，能引起分子內(nèi)催化，使水解反應(yīng)加速。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素空間位阻的掩蔽作用對水解速度的影響空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、酰胺類等藥物結(jié)構(gòu)中的羰基兩側(cè)引入具有較大空間體積的取代基，產(chǎn)生較強的空間掩蔽作用，減緩水解反應(yīng)的速度。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的外界因素水分的影響易水解的藥物在生產(chǎn)、貯存和使用過程中都應(yīng)注意防潮防水，以免藥物發(fā)生水解。溶液酸堿性的影響一般情況下，藥物的水解反應(yīng)速度隨溶液pH的值增大而加快。pH3.04.05.66.5水解率（%）01.55.818.4~19表1-1溶液pH值對鹽酸普魯卡因水解速率的影響（100℃，30分鐘）一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)影響藥物水解的外界因素溫度的影響一般的實驗規(guī)律為溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2～4倍。藥物的水解反應(yīng)速度也遵循這一規(guī)律，溫度升高，藥物的水解反應(yīng)速度加快。重金屬離子的影響一些重金屬離子（如Cu2+、Fe3+、Zn2+等）可以促使藥物（青霉素鈉、維生素C等）發(fā)生水解。一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)崗位對接注射用青霉素鈉，白色結(jié)晶性粉末。密閉，在涼暗干燥處保存，有效期24個月。適用于敏感細(xì)菌所致各種感染，如膿腫、菌血癥、肺炎和心內(nèi)膜炎等?？捎杉?nèi)注射或靜脈滴注給藥。一般采用滅菌注射用水做溶媒，亦可使用0.9%的氯化鈉做溶媒，盡量避免使用pH值顯酸性的葡萄糖注射液做溶媒，且現(xiàn)用現(xiàn)配?！舅幤穬Υ媾c養(yǎng)護】1.為什么青霉素做成鈉鹽或鉀鹽肌內(nèi)注射只能或靜脈滴注給藥而不能口服？2.為什么青霉素的鈉鹽必須做成粉針劑，且使用前新鮮配制？3.臨床使用中，應(yīng)該避免那些因素的侵襲？【討論】二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物的氧化反應(yīng)是藥物的重要的化學(xué)性質(zhì)之一，一般分為化學(xué)氧化反應(yīng)和自動氧化反應(yīng)。藥物變質(zhì)過程中的氧化反應(yīng)二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型酚羥基酚羥基（Ar-OH）結(jié)構(gòu)的藥物均易發(fā)生自動氧化生成有色的醌類化合物。烯醇類（RCH=CH-OH）的自動氧化與酚類相似。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型芳香第一胺芳香第一胺（Ar-NH2）結(jié)構(gòu)的藥物易自動氧化為有色的醌類、偶氮或氧化偶氮類化合物，如普魯卡因、磺胺類藥物等。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型巰基脂肪或芳香巰基（R-SH）都具有還原性，由于硫原子的電負(fù)性小于氧，已給出電子，故巰基比酚羥基或醇羥基易于氧化生成二硫化物。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型碳碳雙鍵具有碳碳不飽和雙鍵（）類型的藥物易被氧化為環(huán)氧化物，而且雙鍵越多越易被氧化，如維生素Ａ。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型雜環(huán)呋喃類藥物在空氣中易水解氧化成黑色聚合物含吡啶雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物在遇光是即可氧化變色二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型雜環(huán)吩噻嗪類藥物也可以被氧化，母核被氧化為醌而變色，如氯丙嗪二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)藥物發(fā)生自動氧化的官能團類型其他醛類（R-CHO）藥物能被氧化生成相應(yīng)的羧酸。醇羥基（R-OH）一般情況下還原性較弱，但連烯二醇結(jié)構(gòu)或α-羥基-β-氨基結(jié)構(gòu)的還原性增強，均易被氧化。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)影響自動氧化的結(jié)構(gòu)因素C-H鍵的自動氧化一般C-H鍵的離解能越小，越易均裂成自由基，則越易自動氧化。醛基C-H鍵、苯環(huán)側(cè)鏈烷C-H鍵以及醚、醇、胺、烯烴的α位C-H鍵，因受鄰位極性基團的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)影響,C-H鍵電子云密度減少，致使鍵合能力減弱，離解能較小，故較易均裂氧化。各種碳?xì)滏I發(fā)生自動氧化反應(yīng)的活性順序醛C-H鍵≥α-C-H鍵＞叔C-H鍵＞仲C-H鍵＞伯C-H鍵二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)影響自動氧化的結(jié)構(gòu)因素O-H鍵的自動氧化①酚類易被氧化；②烯醇與酚類相似，易氧化變色；③醇的氧化：叔醇無α位C-H鍵，難以氧化；仲醇比伯醇易氧化，前者離解能較低之故（如睪丸素的17-羥基為仲醇，較易氧化變質(zhì)，甲基睪丸素為叔醇，因甲基空間位阻影響，難以氧化）。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)影響自動氧化的結(jié)構(gòu)因素N-H鍵的自動氧化胺類藥物可發(fā)生N-H鍵的異裂自動氧化。芳香族胺比脂肪族胺還原性強，常溫下可被空氣氧化成有色化合物。芳香族胺中又以芳香第一胺和肼基的還原性較強，易發(fā)生自動氧化。S-H鍵的自動氧化巰基的S-H鍵比酚類或醇類的O-H鍵更易自動氧化。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)影響自動氧化的外界因素及防止氧化的措施氧氣氧氣的存在會引發(fā)藥物的氧化反應(yīng)，應(yīng)盡量避免易發(fā)生氧化的藥物與氧氣接觸。光光能催化氧化反應(yīng)。溫度藥物氧化反應(yīng)隨溫度升高而加快，溫度每升高10℃，氧化反應(yīng)速率增加2~4倍。二、藥物的自動氧化變質(zhì)反應(yīng)影響自動氧化的外界因素及防止氧化的措施溶液的酸堿度溶液在酸性時，H+濃度大，對O-H、S-H、N-H等的自動氧化起抑制作用，而在pH增大時易發(fā)生氧化。金屬離子過渡金屬離子，如Cu2+、Fe3+、Pb2+和Mn3+等，微量存在即對某些藥物的氧化起催化作用，能催化氧化反應(yīng)。三、其他變質(zhì)反應(yīng)藥物異構(gòu)化反應(yīng)異構(gòu)化包括光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化兩種，光學(xué)異構(gòu)化又分為外消旋化和差向異構(gòu)化。光學(xué)異構(gòu)化對藥物的療效有很大影響。三、其他變質(zhì)反應(yīng)脫羧、脫水反應(yīng)某些藥物會發(fā)生脫羧或脫水反應(yīng)而變質(zhì)。如維生素C在一定條件下可促使內(nèi)酯環(huán)水解，并進一步發(fā)生脫羧反應(yīng)生成糠醛，再聚合呈色。三、其他變質(zhì)反應(yīng)藥物的聚合反應(yīng)由同種藥物的分子相互結(jié)合成大分子的反應(yīng)葡萄糖、維生素Ｃ易發(fā)生聚合變色氨芐青霉素易產(chǎn)生大分子聚合物能引發(fā)機體過敏反應(yīng)四、二氧化碳對藥物質(zhì)量的影響改變藥物的酸堿度促使藥物分解變質(zhì)導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀引起固體藥物變質(zhì)第二節(jié)藥物的代謝反應(yīng)藥物的代謝反應(yīng)藥物分子被機體吸收后，在體內(nèi)酶的作用下所發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)，生成的代謝產(chǎn)物往往極性和水溶性增加，最后經(jīng)機體正常系統(tǒng)排出體外。藥物的代謝反應(yīng)的類型第Ⅰ相(phaseⅠ)生物轉(zhuǎn)化第Ⅱ相(phaseⅡ)生物轉(zhuǎn)化主要是官能團化反應(yīng)，在體內(nèi)酶的催化下對藥物分子進行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等，使藥物的極性和水溶性增加，易于排泄，也使藥物的療效發(fā)生改變。藥物的代謝反應(yīng)的類型第Ⅰ相(phaseⅠ)生物轉(zhuǎn)化第Ⅱ相(phaseⅡ)生物轉(zhuǎn)化將第Ⅰ相中的藥物產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分（如葡萄糖醛酸等）經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大，易溶于水，易排出體外的結(jié)合物。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化指藥物分子官能團化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)藥物代謝中的氧化反應(yīng)包括失去電子、脫氫反應(yīng)、氧化反應(yīng)等，是在CYP450酶系、單加氧酶、過氧化物酶等酶的催化下進行的反應(yīng)。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)含芳環(huán)藥物的代謝一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)含烯烴和炔烴藥物的代謝烯烴化合物會被代謝生成環(huán)氧化合物一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)脂肪烴和脂環(huán)烴的氧化長鏈烷基的氧化常發(fā)生空間位阻較小的側(cè)鏈末端，生成ω-羥基或ω-1羥基化合物。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)脂肪烴和脂環(huán)烴的氧化脂環(huán)烴碳原子的氧化常發(fā)生在處于活化位置的甲基或亞甲基上，如苯環(huán)的α位（芐位）、雙鍵的α位（烯丙位）、羰基的α位和雜原子的α位。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)胺類的氧化胺類藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)胺類的氧化取代基的體積越小，越容易脫去。對于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度最快，如利多卡因的代謝。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)胺類的氧化N-氧化反應(yīng)，一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)醇、醚的氧化醇類藥物的氧化反應(yīng)是在酶的作用下，氧化成相應(yīng)的羰基化合物。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進一步氧化成羧酸。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)含硫藥物的氧化硫醚類藥物主要經(jīng)歷硫的脫烷基化和硫的氧化；含硫羰基化合物發(fā)生氧化脫硫代謝；亞砜類氧化成砜或還原為硫醚。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)在藥物代謝中起著非常重要的作用，對含羰基、硝基、偶氮基的藥物，經(jīng)代謝生成相對應(yīng)的羥基和氨基化合物。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)羰基的還原很多藥物具有醛基或或酮基，這些醛基或酮基在還原酶的作用下被還原成相應(yīng)的醇進而氧化成醛或酸。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)硝基及偶氮化合物的還原含有硝基及偶氮基藥物的還原是在酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均形成相應(yīng)的芳香第一胺類及芳胺類衍生物。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化水解反應(yīng)藥物在體內(nèi)的水解反應(yīng)是在酶的作用下發(fā)生，且水解反應(yīng)過程與體外的藥物水解反應(yīng)向似。

一般情況下酯的水解速度受結(jié)構(gòu)的空間效應(yīng)和電效應(yīng)的影響較為明顯；酰胺及酰肼的水解較相應(yīng)的酯的水解速度要慢。一、藥物的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化脫鹵素反應(yīng)在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原鹵素反應(yīng)進行代謝，其中氧化脫鹵素反應(yīng)較常見。在代謝過程中鹵代烴生成一些活性中間體如醛酰鹵等，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性，如氯霉素中的二氯乙酰側(cè)鏈的代謝。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反應(yīng)，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)具有羥基、羧基、氨基和巰基等官能團的藥物與體內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合形成葡萄糖苷酸而排出體外。和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（pKa3.2）和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化與硫酸的結(jié)合反應(yīng)具有羥基、氨基、羥氨基的藥物或代謝物在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3'-磷酸腺苷-5'-磷酰硫酸（PAPS）提供硫酸基，結(jié)合形成硫酸酯，產(chǎn)物水溶性增大，毒性降低，易排出體外。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)含有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸的藥物，在輔酶A的參與下，先形成活化性酸，再與甘氨酸結(jié)合成酰胺。與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，含有氨基和巰基等活性基團。親電性藥物的分子與谷胱甘肽結(jié)合后，在酶的作用下講解并?；纬闪蛎寻彼犷惔x物。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化乙?；慕Y(jié)合反應(yīng)含有伯氨基、磺?；㈦禄磅ｋ禄裙倌軋F的藥物，在乙酰輔酶Ａ的參與下，進行乙?；霓D(zhuǎn)移形成乙?；?，如異煙肼可經(jīng)乙酰化反應(yīng)生成異煙酰肼。二、藥物的第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化甲基化的結(jié)合反應(yīng)甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見的代謝途徑，但是對一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要，對分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。三、藥物代謝反應(yīng)對藥物活性的影響藥物代謝的本質(zhì)是機體組織對外來化合物（藥物）進行作用，去毒、去活化，并設(shè)法將其排出體外的自我保護反應(yīng)。但是由于代謝過程復(fù)雜