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LOGO第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)知識(shí)要求掌握藥物的體內(nèi)過(guò)程及半衰期臨床意義熟悉藥動(dòng)學(xué)參數(shù)生物學(xué)意義及實(shí)際應(yīng)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)
藥物的體內(nèi)過(guò)程
藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)
分布方式藥排泄
主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)物轉(zhuǎn)化
代謝一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差,從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散滲透,當(dāng)細(xì)胞膜兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡時(shí),轉(zhuǎn)運(yùn)即停止。簡(jiǎn)單擴(kuò)散是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式。特點(diǎn):是在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中不消耗能量;
不需載體,無(wú)飽和性;
沒有競(jìng)爭(zhēng)性抑制。(passivetransport)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素藥物脂溶性高低;藥物分子量大??;藥物的解離度。多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱有機(jī)堿,藥物在體液中可部分解離。解離型極性大,脂溶性小,難以擴(kuò)散;而非解離型極性小,脂溶性大,容易擴(kuò)散。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)解離常數(shù)(PKa)影響藥物解離度因素體液的PHPKa值是藥物50%解離時(shí)溶液的pH值。
pKa值是各藥物所固有的特性。藥物pKa值與藥物屬于弱酸性或弱堿性無(wú)關(guān),弱酸性藥物pKa值可大于7,弱堿性藥物pKa值可小于7。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)解離常數(shù)(PKa)影響藥物解離度因素體液的PH體液的PH
弱酸性藥物在酸性環(huán)境下不易解離,在堿性環(huán)境下易解離。而弱堿性藥物則相反,在酸性環(huán)境下易解離,在堿性中不易解離。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)
濾過(guò)又稱水溶擴(kuò)散。指直徑小于膜孔的水溶性小分子藥物,借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y至低壓側(cè)的過(guò)程如水、乙醇、乳酸等水溶性物質(zhì),O2、CO2等氣體分子可通過(guò)膜孔濾過(guò)擴(kuò)散(passivetransport)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)。指一些不溶于脂質(zhì)而與機(jī)體生理代謝有關(guān)的物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等借助細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶而擴(kuò)散。特點(diǎn):①不耗能;
②載體具有高度特異性;
③飽和現(xiàn)象;
④競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象(passivetransport)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)即逆濃度或電位梯度的轉(zhuǎn)運(yùn),藥物由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn):在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中消耗能量;
需要載體轉(zhuǎn)運(yùn),載體對(duì)藥物有特異的選擇性。(activetransport)因此,如果兩個(gè)藥物均由相同的載體轉(zhuǎn)運(yùn),則它們之間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象,且轉(zhuǎn)運(yùn)能力有飽和性。如藥物自腎小管的分泌排泄過(guò)程屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)二、藥物的體內(nèi)過(guò)程影響藥物吸收的因素藥物的理化性質(zhì)及劑型;給藥途徑;吸收環(huán)境吸收藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱為吸收。(absorption)二、藥物的體內(nèi)過(guò)程第一關(guān)卡效應(yīng)(首過(guò)效應(yīng))(firstpasselimination)口服藥物在胃腸粘膜吸收后,首先經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟,當(dāng)通過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)部分藥物發(fā)生轉(zhuǎn)化,使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少,這種現(xiàn)象稱首過(guò)消除。二、藥物的體內(nèi)過(guò)程分布屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織器官的過(guò)程稱為分布。(distribution)藥物從血循環(huán)通過(guò)多種生理二、藥物的體內(nèi)過(guò)程影響藥物分布的因素1
藥物與血漿蛋白的結(jié)合2
體液的pH3
器官血流量4
組織的親和力5
特殊屏障結(jié)合率高的藥物被置換的藥物引起后果長(zhǎng)效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞咪磺酰脲類血糖過(guò)低保泰松、羥布宗、水楊酸類、氯貝丁酯、苯妥英鈉雙香豆素、華法林凝血障礙導(dǎo)致出血水楊酸類、磺胺類、呋塞咪甲氨蝶呤血細(xì)胞減少癥、血質(zhì)不調(diào)乙胺嘧啶奎寧金雞鈉反應(yīng)、中性白C減少呋塞咪水合氯醛出汗,臉潮紅,血壓升高維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉增強(qiáng)兩藥毒性水楊酸類維拉帕米增強(qiáng)維拉帕米降壓效應(yīng)及其毒性表-藥物在血漿蛋白的置換關(guān)系二、藥物的體內(nèi)過(guò)程血腦屏障指血-腦之間有一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血入腦的屏障。它有利于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定,包括血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障。分子量較大、血漿蛋白結(jié)合率較高、極性較大、脂溶性較小的藥不易透過(guò)此屏障。二、藥物的體內(nèi)過(guò)程有些藥物通過(guò)胎盤代謝減低活性,但有些藥物則增加活性。試驗(yàn)證明,天然或人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素,如皮質(zhì)醇及潑尼松通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)化為失活的11-酮衍生物;而地塞米松通過(guò)胎盤不經(jīng)代謝進(jìn)入胎兒體內(nèi)。因此治療孕婦疾病,可用潑尼松;治療胎兒疾病宜用地塞米松。胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障,其通透性與一般毛細(xì)血管無(wú)顯著差別。注意:幾乎所有藥物都能穿透胎盤屏障進(jìn)入胚胎循環(huán)。故孕婦用藥應(yīng)謹(jǐn)慎,防止造成胎兒中毒或致畸。二、藥物的體內(nèi)過(guò)程大多數(shù)藥物主要在肝臟,部分藥物也可在其它組織,被有關(guān)的酶催化而進(jìn)行化學(xué)變化。生物轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化稱為生物轉(zhuǎn)化,又稱代謝(matabolism)。(biotransformation)二、藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物極性
水溶性
酶排泄結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)改變(生物轉(zhuǎn)化,代謝)活化失活氧化還原水解酶生物轉(zhuǎn)化步驟第一步為氧化、還原或水解反應(yīng)。第二步為結(jié)合反應(yīng)。二、藥物的體內(nèi)過(guò)程藥酶藥物在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化需要酶的參與,簡(jiǎn)稱藥酶。藥酶分微粒體酶和非微粒體酶兩類。(biotransformation)二、藥物的體內(nèi)過(guò)程
是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng),主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,又稱肝藥酶。其中主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450,由于其與CO結(jié)合后的吸收光譜主峰在450nm處而命名。微粒體酶肝藥酶的特點(diǎn)特異性不高活性和含量是不穩(wěn)定且個(gè)體差異大藥物可影響其活性。二、藥物的體內(nèi)過(guò)程凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物。它能減慢其他藥物的代謝,使藥效增強(qiáng)。如:氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼。藥酶抑制劑酶凡能使肝藥酶的活性增強(qiáng)或合成加速的藥物。它可加速藥物自身和其它藥物的代謝。如:苯巴比妥、苯妥英、利福平等。藥酶誘導(dǎo)劑
藥酶誘導(dǎo)作用可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物相互作用、遺傳差異、個(gè)體差異等。二、藥物的體內(nèi)過(guò)程苯巴比妥加速雙香豆素代謝藥物種類受影響的藥物誘導(dǎo)劑巴比妥類巴比妥類、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素類、洋地黃毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇、保泰松、苯妥英、睪酮灰黃霉素華法林保泰松氨基比林、可的松、地高辛苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶堿利福平香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素類、美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奎尼丁抑制劑氯霉素、異煙肼安替比林、雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西咪替丁氯氮卓、地西泮、華法林雙香豆素苯妥英去甲替林、口服避孕藥安替比林保泰松苯妥英、甲苯磺丁脲表常見的酶誘導(dǎo)劑和酶抑制劑及相互作用二、藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后,以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外的過(guò)程稱排泄。排泄揮發(fā)性藥物及氣體可從呼吸道排出,多數(shù)藥物主要由腎排泄,有的也經(jīng)膽道、乳腺、汗腺、腸道等排泄。(excretion)二、藥物的體內(nèi)過(guò)程
腎是藥物排泄最重要的器官。藥物及其代謝物經(jīng)腎排泄,包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌及腎小管重吸收三種方式。腎排泄影響藥物排泄因素:尿量尿液pH值
尿液pH值的改變可影響藥物排泄。尿液偏酸性時(shí),弱堿性藥物解離型多,脂溶性低,重吸收少,排泄多,而弱酸性藥物則相反。濾過(guò)、分泌、再吸收二、藥物的體內(nèi)過(guò)程許多藥物及其代謝物可經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸道,某些藥物在腸道內(nèi)又被重吸收,形成腸肝循環(huán)(enteral-hepatocirculation)。膽汁排泄二、藥物的體內(nèi)過(guò)程
有些藥物可自簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式由乳汁排泄,乳汁略呈酸性,又富含脂質(zhì),所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等可自乳汁排出。
故哺乳期婦女用藥應(yīng)慎重,以免對(duì)嬰幼兒引起不良反應(yīng)。乳汁排泄二、藥物的體內(nèi)過(guò)程其他
全身麻醉藥可通過(guò)肺呼氣排出體外,有些藥物還可以從唾液、汗液、淚液等排出。
近年來(lái)發(fā)現(xiàn)某些藥物在唾液中的濃度與血藥濃度有一定相關(guān)性,故唾液可作為無(wú)痛性采樣藥檢的手段。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念藥時(shí)曲線一般可分為三期:潛伏期、持續(xù)期和殘留期。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念潛伏期指用藥后到開始出現(xiàn)作用的時(shí)間。它主要反映藥物的吸收、分布過(guò)程。在處理急癥時(shí)尤須考慮藥物的起效時(shí)間。持續(xù)期指藥物維持有效濃度的時(shí)間,這與藥物的吸收及消除速度有關(guān)。從給藥時(shí)至峰值濃度的時(shí)間稱為達(dá)峰時(shí)間(peaktime,Tpeak),在應(yīng)用須密切觀察和控制最大作用的藥物(如降血糖藥)時(shí),更應(yīng)注意這一參數(shù)。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念殘留期
指藥物濃度已降至最小有效濃度以下,但尚未自體內(nèi)完全消除的時(shí)間。此期的長(zhǎng)短與消除速度有關(guān)。如在此時(shí)間內(nèi)第二次給藥,則需考慮前次用藥的殘留作用。一次用藥的時(shí)效曲線提供的信息可作為制定臨床用藥方案的參考(用量、給藥時(shí)間及兩次給藥間隔等)。AUC曲線下面積(areaundercurve,AUC)
表示一段時(shí)間內(nèi)吸收到血中的相對(duì)累積量三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念多次給藥的血藥濃度及其規(guī)律
臨床治療常需連續(xù)給藥以維持有效血藥濃度。在一級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物中,開始恒速給藥時(shí)藥物吸收快于藥物消除,體內(nèi)藥物蓄積。約經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期,給藥速度與消除速度趨于相等,用藥量與消除量達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí),鋸齒形曲線將在某一水平范圍內(nèi)波動(dòng),即到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steadystateplasmaconcentration,Css)。
三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念合理的給藥方案應(yīng)該是使穩(wěn)態(tài)血藥濃度的峰值(CSS-max)略小于最小中毒血漿濃度(MTC)而穩(wěn)態(tài)血藥濃度的谷值(CSS-min)略大于最小有效血漿濃度(MEC),即血藥濃度波動(dòng)于MTC與MEC之間的治療窗內(nèi)。一日總量相同,服藥次數(shù)越多,每次用藥越少,鋸齒形波動(dòng)也越小。安全范圍較小的藥物,采用多次分服的方案較好。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念在病情危重需要立即達(dá)到有效血藥濃度時(shí),可于開始給藥時(shí)在安全用藥范圍內(nèi)采用負(fù)荷劑量(loadingdose)??蓪⒌谝粋€(gè)t1/2內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時(shí)推注入靜脈即可立即達(dá)到并維持Css。
在分次恒速口服給藥每隔一個(gè)t1/2給藥一次時(shí),采用首劑加倍的維持量能夠使血藥濃度迅速達(dá)到Css。臨床上使用磺胺時(shí),為避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,常采用首劑加倍的方法使血藥濃度迅速達(dá)穩(wěn)態(tài)水平,以保證足夠的劑量抑制細(xì)菌。
立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的方法三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念血漿半衰期
是指藥物在體內(nèi)消除一半所需的時(shí)間,或者血藥濃度降低一半所需的時(shí)間。公式為:t1/2=0.693/k
(k為消除速率常數(shù))。血漿半衰期的臨床意義:①可根據(jù)半衰期確定給藥間隔時(shí)間。②它是反映藥物在體內(nèi)消除的參數(shù)。預(yù)測(cè)停藥后藥物基本消除的時(shí)間。一次給藥后,藥物需經(jīng)4~5個(gè)t1/2從體內(nèi)基本消除。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念③預(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間(坪值時(shí)間)。如果按t1/2間隔重復(fù)給藥,大約需經(jīng)4~5個(gè)t1/2后達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。如需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度,臨床上常采用口服首劑加倍或靜注1.44倍。t1/2一次給藥后藥物殘存量多次給藥后藥物蓄積量150%50%225%75%312.5%87.5%46.25%93.8%53.13%96.9%61.56%98.4%恒比消除藥物的消除與蓄積三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念課堂討論1.已知地高辛的半衰期是36小時(shí),如果按其半衰期為間隔給藥,大約經(jīng)多長(zhǎng)時(shí)間體內(nèi)藥物可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度?此時(shí)血藥濃度谷峰值的波動(dòng)范圍是多少?2.如某藥k=0.5h-1,表明該藥每小時(shí)消除體內(nèi)藥量的50%,這種說(shuō)法是否正確?為什麼?
答案:不正確。按t1/2=0.693/k計(jì)算,t1/2=1.39h,即需1.39h后才消除50%。上述說(shuō)法不正確。
答案:經(jīng)過(guò)4~5個(gè)半衰期給藥大約經(jīng)過(guò)6~7天可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。此時(shí)藥物在體內(nèi)累積藥量血濃度谷峰值的波動(dòng)范圍是93.75%~96.87%。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念表觀分布容積
是描述藥物在體內(nèi)分布的藥動(dòng)學(xué)的重要參數(shù)。它是理論上或計(jì)算所得的表示藥物應(yīng)占有體液容積,而并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積。公式:Vd
=A/CA:給藥量;C:當(dāng)藥物在體內(nèi)分布平衡時(shí)血漿藥物濃度(mg/L)
三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念表觀分布容積的臨床意義:它是表示藥物在體內(nèi)分布范圍的藥動(dòng)學(xué)的重要參數(shù)。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外,多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。根據(jù)Vd可推算體內(nèi)藥物總量、血藥濃度、達(dá)到某血藥濃度所需藥物劑量以及藥物排泄速度。Vd小的藥物排泄快,Vd越大藥物排泄越慢。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念知識(shí)鏈接——人體的體液包括哪些?人體的體液包括細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液,約占機(jī)體總重量的60%。細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液的比例大約為1:2;細(xì)胞外液進(jìn)一步分為血管內(nèi)的血漿和血管外的組織間隙液(簡(jiǎn)稱組織液),其比例1:3。如一個(gè)體重70公斤重的成人,體液約為42L;細(xì)胞外液14L;細(xì)胞內(nèi)液28L;血漿3.5L左右;組織液10.5L左右。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念實(shí)例
酚紅靜脈注射Vd為4L,約等于正常人的血漿容積,說(shuō)明酚紅不向組織器官分布,全部集中在血漿中;甘露醇的Vd為14L,與正常人的細(xì)胞外液相近,說(shuō)明它能夠通過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮,但不能通過(guò)細(xì)胞膜,僅分布在細(xì)胞外液中;乙醇的Vd為41L,說(shuō)明它能通過(guò)細(xì)胞膜而分布在正常人的細(xì)胞內(nèi)、外液中,但不被組織結(jié)合。
藥物若能被組織細(xì)胞選擇性結(jié)合,則其Vd遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于生理性總?cè)莘e。通過(guò)計(jì)算表觀分布容積,可以推算、了解藥物的藥理效應(yīng)和毒性。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念影響表觀分布容積的因素:藥物的低脂性、高血漿蛋白結(jié)合率、與組織結(jié)合率低;藥物的高脂溶性、低血漿蛋白結(jié)合率、與組織結(jié)合率高溶四、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義藥-時(shí)曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)
AUC是一個(gè)可用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量。時(shí)量曲線某一時(shí)間區(qū)段下的AUC反映該時(shí)間內(nèi)的體內(nèi)藥量。它是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的一個(gè)重要指標(biāo),可用于評(píng)價(jià)制劑的質(zhì)量。AUC的單位是μg﹒ml-1﹒h,它是計(jì)算生物利用度的基礎(chǔ)數(shù)值。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念生物利用度是指藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。F介于0與1之間,F(xiàn)=0代表完全不吸收,F(xiàn)=1表示完全吸收。生物利用度又可分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。(bioavailability,F(xiàn))絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念生物利用度的意義:它是生物藥劑學(xué)的一項(xiàng)重要參數(shù),也是評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量、生物等效性的重要指標(biāo)。絕對(duì)生物利用度主要用于某種非血管給藥途徑的吸收情況與靜脈注射相比較,可用于評(píng)價(jià)同一藥物不同途徑給藥的吸收程度。三、藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念生物利用度的意義:相對(duì)生物利用度主要用于比較兩種制劑的吸收情況??捎糜谒幬飫┬蛯?duì)吸收率的影響,同一藥物相同劑量的片劑由于各藥廠的制造工藝不同,甚至同一廠家不同批號(hào)的藥物,其生物利用度差異較大,因而可能影響其療效。在臨床上對(duì)生物利用度變化大的藥物(如地高辛)應(yīng)注意使用過(guò)程中不要經(jīng)常變換廠家或批號(hào)。生物利用度反映藥物吸收速率對(duì)藥效的影響。課堂討論如左圖,同一藥物相同劑量的3種制劑,在口服后分別測(cè)得的3條藥-時(shí)曲線(A、B、C),其血藥曲線下面積(AUC)值均相等,討論3種制劑的療效那個(gè)最好?為什麼?課堂活動(dòng)
答案:B藥療效最好。因?yàn)锳藥峰濃度已在最小中毒量以上,可以引起中毒,B藥峰濃度還沒
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