藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程講義資料

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程2/11/20251第一章：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程概論2/11/20252藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程定義是指為了確保藥品質(zhì)量萬(wàn)無(wú)一失，綜合運(yùn)用藥學(xué)、工程學(xué)、管理學(xué)及相關(guān)的科學(xué)理論和技術(shù)手段，對(duì)生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的各種因素進(jìn)行具體的規(guī)范化控制的過(guò)程。2/11/20253藥品的特殊性藥品質(zhì)量的隱蔽性藥品質(zhì)量的優(yōu)劣只能由專業(yè)人員采用專業(yè)的設(shè)備和方法進(jìn)行鑒別,一般人不具備鑒定能力藥品檢驗(yàn)的局限性再完善的檢驗(yàn)方案也只是抽檢,無(wú)法完全代表整批藥品的質(zhì)量藥品的限時(shí)性及時(shí)提供過(guò)期報(bào)廢2/11/20255藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理是一個(gè)復(fù)雜的體系，是一個(gè)大的系統(tǒng)工程。至少包括五個(gè)子系統(tǒng)，從藥品的研究開(kāi)始，經(jīng)過(guò)生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、最后是藥品上市后的再評(píng)價(jià)。只有這五個(gè)階段的質(zhì)量都得到可靠的保證，整個(gè)藥品的質(zhì)量才可萬(wàn)無(wú)一失。它們構(gòu)成了藥品質(zhì)量管理的完整鏈環(huán)。2/11/20256藥品質(zhì)量管理體系藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GLP（GoodLaboratoryPractice)適用于新藥的研制開(kāi)發(fā)階段（臨床前實(shí)驗(yàn)室研究階段），主要開(kāi)展化學(xué)研究、藥學(xué)研究和毒理學(xué)研究。國(guó)家加強(qiáng)藥品研究的監(jiān)管，以保證提高藥品非臨床研究的質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性。2/11/20257藥品質(zhì)量管理體系藥品臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP（GoodClinicalPractice)是藥物在人體上進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)研究的基本準(zhǔn)則，是對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。其目的是保證藥品臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，保證受試者的權(quán)益并保證其安全。臨床階段包括：Ⅰ期（確認(rèn)藥學(xué)作用和安全性，20-30病例）、Ⅱ期（劑量研究，100病例）、Ⅲ期（對(duì)照試驗(yàn)，300-500病例）、Ⅳ期（廣泛監(jiān)測(cè)，2000-5000病例）。2/11/20258藥品質(zhì)量管理體系藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP（GoodManufacturingPractice)適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。是為了保證藥品質(zhì)量萬(wàn)無(wú)一失，對(duì)藥品生產(chǎn)中影響質(zhì)量的各種因素所規(guī)定的一系列基本要求。中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP），適用于中藥材的種植、加工和生產(chǎn)等過(guò)程。2/11/20259藥品質(zhì)量管理體系藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范GSP（GoodSupplyingPractice)是控制藥品流通環(huán)節(jié)所有可能發(fā)生質(zhì)量事故的因素，從而防止質(zhì)量事故發(fā)生的一整套管理程序，是經(jīng)營(yíng)企業(yè)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。包括對(duì)藥品批發(fā)及零售環(huán)節(jié)的購(gòu)進(jìn)、儲(chǔ)運(yùn)和銷售等環(huán)節(jié)實(shí)行質(zhì)量管理。2/11/202510藥品質(zhì)量管理體系藥品使用質(zhì)量管理規(guī)范GUP（GoodUsePractice)是對(duì)藥品的使用環(huán)節(jié)（醫(yī)院/消費(fèi)者）進(jìn)行質(zhì)量管理，保證藥品的使用質(zhì)量。2/11/202511藥品質(zhì)量管理體系藥品上市后的再評(píng)價(jià)是根據(jù)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等方面，對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理的用藥原則做出科學(xué)評(píng)價(jià)和評(píng)估。藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)是藥品上市后評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度對(duì)ADR的收集、報(bào)告、監(jiān)測(cè)、管理等方面都做出了明確的規(guī)定。5年以內(nèi)：按規(guī)定報(bào)告所有不良反應(yīng)5年以上：報(bào)告藥品發(fā)生的嚴(yán)重、罕見(jiàn)、和新的不良反應(yīng)2/11/202512第二章：質(zhì)量管理概述2/11/202513質(zhì)量的定義與概念一組固有特性滿足要求的程度(ISO9000:2000)。特性：可區(qū)分的特征，可以是固有的或賦予，可以是定性或定量的。要求：明示的、通常隱含的或必須履行的需求或期望。2/11/202514影響質(zhì)量的四個(gè)方面開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)過(guò)程質(zhì)量，該過(guò)程質(zhì)量是形成產(chǎn)品固有質(zhì)量的先行性和決定性因素。制造過(guò)程質(zhì)量，該過(guò)程質(zhì)量是指形成的產(chǎn)品實(shí)體符合設(shè)計(jì)質(zhì)量要求的程度，其取決于制造過(guò)程中每一個(gè)環(huán)節(jié)、每一個(gè)步驟的質(zhì)量。服務(wù)過(guò)程質(zhì)量，提高服務(wù)過(guò)程質(zhì)量是使產(chǎn)品固有質(zhì)量得到有效發(fā)揮的重要環(huán)節(jié)。使用過(guò)程質(zhì)量，指產(chǎn)品在使用過(guò)程中，其使用價(jià)值得以充分發(fā)揮的程度。2/11/202515質(zhì)量管理的發(fā)展歷程質(zhì)量檢驗(yàn)階段事后檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段過(guò)程控制最終檢驗(yàn)

事前預(yù)防全面質(zhì)量管理階段過(guò)程控制最終檢驗(yàn)

2/11/202516質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制（QC）定義：

質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。

－ISO9000:2000

質(zhì)量控制的目標(biāo)就是確保產(chǎn)品的質(zhì)量能滿足顧客、法律法規(guī)等方面所提出的質(zhì)量要求（如適用性、可靠性、安全性等）。2/11/202517質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制職責(zé)（GMP）：制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚⒌味ㄒ?、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)、留樣，并出具檢驗(yàn)報(bào)告檢測(cè)潔凈區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù)評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定藥物貯存期/藥品有效期提供數(shù)據(jù)2/11/202518質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證（QA）定義：質(zhì)量管理的一部分，致力于提高質(zhì)量要求會(huì)得到滿足的信任。－ISO9000:2000

隨著技術(shù)的發(fā)展，許多產(chǎn)品的質(zhì)量性能已不能僅僅通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)鑒定。企業(yè)必須通過(guò)各種質(zhì)量活動(dòng)，對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)等各環(huán)節(jié)進(jìn)行管理，使客戶建立信心，相信提供的產(chǎn)品能達(dá)到所規(guī)定的質(zhì)量要求。2/11/202519質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證職責(zé)（GMP）：文件管理決定物料和中間產(chǎn)品的使用審核批生產(chǎn)記錄，決定成品的釋放適合不合格品處理程序?qū)徍?、校?duì)藥品標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)藥品質(zhì)量投訴處理供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)組織企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量體系自檢2/11/202520第三章：質(zhì)量管理方法2/11/202521質(zhì)量管理方法過(guò)程控制圖2/11/202522質(zhì)量管理方法過(guò)程控制圖判斷工序異常的規(guī)則點(diǎn)子落在控制線之外連續(xù)有7個(gè)點(diǎn)落在中心線一側(cè)有7個(gè)點(diǎn)子連續(xù)上升或下降雖然點(diǎn)子都在控制界限內(nèi)，但其排列有某種周期性的規(guī)律2/11/202523質(zhì)量管理方法過(guò)程能力指數(shù)

過(guò)程能力是指在生產(chǎn)過(guò)程中，任何一個(gè)加工過(guò)程（或工序）處于穩(wěn)定的生產(chǎn)狀態(tài)下，能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的能力。

2/11/202524質(zhì)量管理方法過(guò)程能力指數(shù)

X–TLTU-XCp=或Cp=3s3s

X:表示過(guò)程均值TL：公差下限值TU：公差上限值s：數(shù)據(jù)分布標(biāo)準(zhǔn)偏差2/11/202525質(zhì)量管理方法過(guò)程能力指數(shù)分析過(guò)程能力指數(shù)（Cp）反映了過(guò)程的均值和過(guò)程變化的上下限相對(duì)于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的位置。離開(kāi)中心越遠(yuǎn)，生產(chǎn)不合格產(chǎn)品的機(jī)會(huì)就越大。當(dāng)Cp>1.67，說(shuō)明工序能力過(guò)大，意味著粗活細(xì)作。當(dāng)1.67>Cp>1.33，說(shuō)明工序能力充裕。當(dāng)1.33>Cp>1，說(shuō)明工序能力很勉強(qiáng)，工序應(yīng)嚴(yán)格管理。當(dāng)Cp<1，說(shuō)明工序能力不足，會(huì)有不合格品出現(xiàn)。

2/11/202526質(zhì)量管理方法因果圖

在實(shí)際生產(chǎn)中，為了解決質(zhì)量問(wèn)題，需對(duì)影響工作結(jié)果的各種原因進(jìn)行分析，用箭頭表示其因果關(guān)系而作成的魚(yú)刺狀的圖，稱為“因果圖”，又稱“魚(yú)刺圖”。2/11/202527沖頭防護(hù)圈漏油動(dòng)力中斷將剔除品放回產(chǎn)品中未執(zhí)行SOP公司政策變化空氣粉塵清潔PVC受污染供戶或工藝變更操作方法變更影響質(zhì)量的因素？？？機(jī)器物料人員環(huán)境方法其他2/11/202528質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)（戴明環(huán)）P(Plan)–計(jì)劃分析現(xiàn)狀PD原因分析確定主要問(wèn)題AC制定改進(jìn)計(jì)劃

D(Do)-實(shí)施嚴(yán)格按計(jì)劃執(zhí)行

2/11/202529質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)C(Check)–檢查檢查執(zhí)行情況是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo)

A(Action)-處理

總結(jié)確認(rèn)，將改進(jìn)的方法形成新的標(biāo)準(zhǔn)程序批準(zhǔn)執(zhí)行遺留問(wèn)題轉(zhuǎn)入下一個(gè)PDCA循環(huán)每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復(fù)循環(huán)，螺旋上升，持續(xù)改進(jìn)，永無(wú)止境

2/11/202530第四章：ISO系列標(biāo)準(zhǔn)介紹2/11/202531ISO9000族標(biāo)準(zhǔn)主要部分ISO9000:2000《質(zhì)量管理體系–基礎(chǔ)和術(shù)語(yǔ)》ISO9001:2000《質(zhì)量管理體系–要求》ISO9004:2000《質(zhì)量管理體系–業(yè)績(jī)改進(jìn)指南》ISO19011:2001《管理體系審核指南》ISO10012:2001《測(cè)量控制系統(tǒng)》2/11/202532質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn)

顧客

要求

顧客滿意管理職責(zé)資源管理測(cè)量/分析/改進(jìn)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品輸入輸出

增值活動(dòng)

信息流2/11/202533GMP與ISO9000的比較相同點(diǎn)

其目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量,確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到一定要求，兩者的指導(dǎo)思想是完全一致的；都是通過(guò)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素實(shí)施控制來(lái)達(dá)到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的;都強(qiáng)調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A(yù)防為主,實(shí)施工序控制,變管結(jié)果為管因素;都是對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求,而且標(biāo)準(zhǔn)是隨著科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。2/11/202534GMP與ISO9000的比較不同點(diǎn)性質(zhì)不同。絕大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)的GMP具有法律效力，而ISO9000則是推薦性技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。使用范圍不同。ISO9000使用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。側(cè)重點(diǎn)不同。ISO9000系統(tǒng)性思維管理較強(qiáng)，而GMP則具有較強(qiáng)的針對(duì)性和可操作性（專用性標(biāo)準(zhǔn)）。2/11/202535第六章：GMP實(shí)施與發(fā)展2/11/202536GMP的起源1962年之前，樣品檢驗(yàn)結(jié)果是判定藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)，按要求檢驗(yàn)合格即判合格，反之則判為不合格。但美國(guó)FDA發(fā)現(xiàn)，被抽檢樣品的結(jié)果不能真實(shí)的反映藥品實(shí)際質(zhì)量狀況，不合格的藥品可能通過(guò)檢驗(yàn)出廠，危機(jī)患者的健康而不受制裁。FDA官員發(fā)現(xiàn)，藥品質(zhì)量保證的立足點(diǎn)不在檢驗(yàn)上，而是在藥品生產(chǎn)的全過(guò)程。1962年由FDA制定并由美國(guó)國(guó)會(huì)1963年發(fā)布首版GMP2/11/202537實(shí)施GMP目的保證藥品質(zhì)量安全有效，消滅生產(chǎn)中的產(chǎn)品質(zhì)量隱患（產(chǎn)品混淆及交叉污染）藥品國(guó)際貿(mào)易的質(zhì)量證明,第45次世界衛(wèi)生大會(huì)規(guī)定：出口國(guó)藥品必須按照GMP的要求進(jìn)行定期監(jiān)督檢查及具有復(fù)核GMP要求的證明藥品質(zhì)量的檢查制度藥品生產(chǎn)企業(yè)的生存和發(fā)展2/11/202538國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)施GMP狀況美國(guó)

1963年美國(guó)FDA制定GMP

1964年開(kāi)始實(shí)施

1972年美國(guó)規(guī)定，凡是向美國(guó)輸出藥品的制藥企業(yè)以及在美國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)藥品的外商都要向美國(guó)FDA登記、批準(zhǔn)，要求制藥企業(yè)符合美國(guó)GMP

世界衛(wèi)生組織（WHO）1969年WHO在第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)上的決議中要求所有的成員國(guó)執(zhí)行WHO的GMP2/11/202539國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)施GMP狀況歐洲共同體（EEC）1972年EC制定GM