有機合成設(shè)計

有機合成設(shè)計2.1有機合成設(shè)計2.1.1定義：

在多步驟有機合成中，由于合成對象或所謂目標分子的復雜性，需要事先擬定合成路線，這一工作稱為合成設(shè)計。完成合成工作合理的合成設(shè)計訓練有素的合成手藝第2頁,共58頁，星期六，2024年，5月莨菪堿（顛茄醇）例1.1903年，德國化學家Willst?tter完成了莨菪堿的合成。從環(huán)庚酮出發(fā)，經(jīng)過20余步反應完成，產(chǎn)率極低。1915年獲得諾貝爾獎。顛茄堿（阿托品）第3頁,共58頁，星期六，2024年，5月第4頁,共58頁，星期六，2024年，5月莨菪堿假石榴皮堿顛茄酮多次使用霍夫曼徹底甲基化法在分子內(nèi)構(gòu)建雙鍵！第5頁,共58頁，星期六，2024年，5月例2.十四年后（1917年），英國著名有機化學家S.R.Robinson進一步研究了莨菪堿的結(jié)構(gòu)，進行了合成。1947年獲得諾貝爾獎。-2CO2假石榴皮堿顛茄酮（麻醉劑）第6頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.1.2計算機在有機合成設(shè)計中的應用

1967年，E.J.Corey（美）在前人邏輯推理地構(gòu)建復雜分子的基礎(chǔ)上，吸收了計算機程序設(shè)計的思維方法，把許多合成反應系統(tǒng)地進行了整理歸納，提出了一套推理思維的方法，即“反合成分析法”或“逆合成分析法”設(shè)計方法經(jīng)驗型非經(jīng)驗性設(shè)計的推理機制反合成型合成型第7頁,共58頁，星期六，2024年，5月

單純依賴計算機進行有機合成設(shè)計，還未取得完全成功，必須對計算機設(shè)計出的合成路線進行綜合可行性評價。（反應能否進行，反應速度，收率，原料來源及污染等問題）第8頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.2解決合成設(shè)計時的幾種策略2.2.1由原料決定合成設(shè)計的策略起始原料反應目標分子123N123N開發(fā)新產(chǎn)品及尋找最佳性能分子！第9頁,共58頁，星期六，2024年，5月例二戰(zhàn)前后，抗炎藥物磺胺類的設(shè)計合成?？寡姿幇倮硕嘞⒂行ЫY(jié)構(gòu)磺胺第10頁,共58頁，星期六，2024年，5月磺胺吡啶磺胺噻唑（ST）磺胺嘧啶（SD）磺胺胍（SG）磺胺異噁唑（SMZ）第11頁,共58頁，星期六，2024年，5月磺胺類藥物的合成通法：第12頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.2.2由化學反應決定合成目標的策略反應計劃外目標分子起始原料許多新型化合物的發(fā)現(xiàn)及新反應的發(fā)現(xiàn)，都有這樣的規(guī)律！冠醚的發(fā)現(xiàn)及研究！關(guān)注實驗中的偶然及可疑事件?。ńY(jié)構(gòu)新、性能獨特）第13頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.2.3由目標分子決定合成設(shè)計的策略逆合成分析法目標分子（1）天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)驗證（2）天然產(chǎn)物的批量生產(chǎn)（3）為理論需要而設(shè)計的新奇分子全合成化學合成思維方式：目標分子中間體起始原料合成路線：起始原料中間體目標分子逆合成分析法：這種分析目標分子的結(jié)構(gòu)，找出起始原料，制定合成計劃的思維方法就是逆合成分析法。逆合成法是以化學鍵的合理“切斷”為基礎(chǔ)的。第14頁,共58頁，星期六，2024年，5月例1.例2.第15頁,共58頁，星期六，2024年，5月

逆合成分析應用于復雜分子時，由于有多種“切斷”方式，故有多條合成路線，需進行篩選。薩波脫摩（治喘藥物）腎上腺素鹽酸克倫特羅（瘦肉精）

第16頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.3逆合成分析法2.3.1逆合成法的原理和基本概念2.3.1.1逆合成分析法的原理目標分子中間體起始原料合成路線：起始原料中間體目標分子分析過程：基礎(chǔ)：化學鍵的合理切斷Retrosynthtic(orantithetic)analysis第17頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.3.1.2逆合成分析中的不同“轉(zhuǎn)變”過程目標分子二級目標分子（更易與原料關(guān)聯(lián)或?qū)嵤┣袛啵┺D(zhuǎn)變Thetransformationofamoleculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbytheapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.第18頁,共58頁，星期六，2024年，5月不同轉(zhuǎn)變類型：(1)DisconnectingTransform(Structurallysimplifyingtransform)(2)Non–simplifyingTransformdis第19頁,共58頁，星期六，2024年，5月兩碳連接骨架重排rearrearTypesofNon–simplifyingTransforms第20頁,共58頁，星期六，2024年，5月官能團轉(zhuǎn)變FGIFGIFGA官能團增加FGAFGR官能團去除FGRdis第21頁,共58頁，星期六，2024年，5月rearFGAFGR例1.例2.第22頁,共58頁，星期六，2024年，5月雪卡毒素（Ciguatoxin，CTX），非魚類本身所固有，屬獲得性毒素。（老虎斑、西星斑、杉斑、蘇眉等魚）

第23頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.3.1.3合成子由目標分子“切斷”后的碎片即為合成子。Corey的定義：凡能用已知或合理的操作連接成分子的結(jié)構(gòu)單元，均稱為合成子。合成子種類電子接受體合成子電子給予體合成子電中性自由基合成子電中性非自由基合成子第24頁,共58頁，星期六，2024年，5月（1）Electronacceptors（Electronphiles，a-synthon）Synthontypeexamplereagentfunctionalgroupa0a1CH3COCH3a2a3-COORAlkyla—第25頁,共58頁，星期六，2024年，5月（2）ElectronDonors（Nucleophiles，d-synthons）CH3CHOd2d3—CH3LiAlkyldKCNd1CH3SHCH3S-d0functionalgroupreagentexampleSynthontype第26頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.3.1.4

合成樹（Synthetictree）TMABCDEFGHIJKLMNOP第27頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.3.2目標分子的結(jié)構(gòu)剖析分子大小官能團分子骨架立體化學特征結(jié)構(gòu)剖析2.3.3.1目標分子的大小（1）分子是否具有對稱性真實對稱性潛在對稱性：等價物所表現(xiàn)的對稱性（2）從對稱部位“切斷”，使問題簡化第28頁,共58頁，星期六，2024年，5月例：利用對稱性進行鍵的“切斷”（1）注意分枝較多部位的化學鍵第29頁,共58頁，星期六，2024年，5月（2）注意碳與雜原子之間的化學鍵第30頁,共58頁，星期六，2024年，5月（4）作業(yè)（3）注意羰基的α-β鍵第31頁,共58頁，星期六，2024年，5月SymmetryandStrategicDisconnectionsSqualeneabb’其它例子：（1）第32頁,共58頁，星期六，2024年，5月角鯊烯（C30）尾尾異戊二烯異戊二烯單位頭尾萜類化合物的結(jié)構(gòu)特點：分子中的碳原子數(shù)都是5的整數(shù)倍，而且可以看出是由5個碳原子的異戊二烯單位主要以頭尾相連接成，這個現(xiàn)象叫異戊二烯規(guī)則。三萜*第33頁,共58頁，星期六，2024年，5月（2）（3）第34頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.3.3.2目標分子的官能團（1）官能團的種類與性質(zhì)（2）形成方法與引入的先后順序敏感的官能團后引入或采用保護基！第35頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.3.3.3骨架分析（1）目標分子的骨架結(jié)構(gòu)分析開鏈骨架注意分枝或拐彎處回想有什么方法（反應）可以利用碳鏈在此裝配合攏的條件環(huán)狀骨架環(huán)的種類、大小尋找合適的成環(huán)方法（有些可從原料引入）苯環(huán)一般由原料引入！第36頁,共58頁，星期六，2024年，5月（2）找出“策略鍵”“策略鍵”：切斷后能達到最大簡化的鍵?！安呗枣I”對稱部位的鍵多環(huán)體系共用原子鍵與雜原子相連的鍵分枝、拐彎處的鍵羰基的α-β鍵第37頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.3.3.4目標分子的立體化學特征

目標分子的立體化學特征的分析非常重要，大多數(shù)復雜天然產(chǎn)物都存在順反異構(gòu)和旋光異構(gòu)。為了獲得比較純凈的異構(gòu)體，應盡可能選擇立體專屬性或立體選擇性的反應用于有機合成中。立體專屬性反應：（1）取代反應R構(gòu)型反轉(zhuǎn)被進攻手性中心的構(gòu)型反轉(zhuǎn)第38頁,共58頁，星期六，2024年，5月（2）有鄰基參與的SN2反應被進攻的手性中心的構(gòu)型保持第39頁,共58頁，星期六，2024年，5月（3）消除反應：E2H和Br（或X）在同平面上呈反位排列（4）烯烴的親電加成溴化反式加成第40頁,共58頁，星期六，2024年，5月環(huán)氧化順式羥基化順式反式第41頁,共58頁，星期六，2024年，5月（1）鍵“切斷”的要求切斷后應能復原盡可能切開所有能復原的鍵，提高路線設(shè)計的選擇余地。2.3.4鍵的“切斷”及“切斷”技巧（2）鍵的切斷技巧：①優(yōu)先考慮骨架的形成（環(huán)、分枝、策略鍵）②利用分子的對稱性切斷④優(yōu)先在雜原子處切斷⑤將目標分子進行適當“轉(zhuǎn)變”后再切斷③采用會聚法切斷第42頁,共58頁，星期六，2024年，5月例1.更好！會聚法（平行-連續(xù)法）盡量將目標分子分成兩大部分，再將此兩大部分各拆成次大部分，而避免將目標分子按小段逐一拆解。第43頁,共58頁，星期六，2024年，5月例2.撲炎痛的合成(會聚法)+撲炎痛阿司匹林撲熱息痛第44頁,共58頁，星期六，2024年，5月總結(jié)：指導優(yōu)良“切斷”的準則①使合成步驟盡可能短②只用相當于已知可信反應的切斷④根據(jù)官能團，切斷C—C鍵利用對稱性在分子中央切斷在支化點上切斷將環(huán)上的支鏈切下⑤切斷應相當于最高產(chǎn)率的反應⑥切斷后起始原料應簡單易得⑦切斷應盡可能滿足綠色化學的要求③切斷碳—雜原子鍵（C-O、C-X、C-N等）羰基的α-β鍵切斷第45頁,共58頁，星期六，2024年，5月3：作業(yè)敵稗高效低毒除草劑除幼稗草，對水稻、甘薯安全(1)第46頁,共58頁，星期六，2024年，5月要求：畫出反合成分析過程，設(shè)計出合理合成路線！(2)(3)第47頁,共58頁，星期六，2024年，5月2.3.5應用反合成分析進行路線設(shè)計的步驟（1）畫出合成樹（2）合成路線的選擇以化學家的效率觀、經(jīng)濟學家的價值規(guī)律及地球（宇宙）的生態(tài)環(huán)境要求相結(jié)合，尋求最佳合成路線。路線選擇：高效低成本綠色第48頁,共58頁，星期六，2024年，5月避長取短采用“匯聚式”路線，避免“一條線”式的路線。考察幾個問題原則是否可行：產(chǎn)率、反應條件是否經(jīng)濟：原料、成本、銷路是否有創(chuàng)造性、創(chuàng)新性是否符合綠色化學要求第49頁,共58頁，星期六，2024年，5月一條線式：