張錫寶-抗組織胺進展及應(yīng)用

抗組胺藥的藥理與臨床應(yīng)用進展廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所

張錫寶組胺組胺：是參與炎癥與過敏反應(yīng)的化學(xué)介質(zhì)，存在于組織中的肥大細胞和血液中的嗜堿細胞的顆粒中;受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，細胞中的顆粒及其內(nèi)容被排出;組胺與其它一些炎性介質(zhì)5-羥色胺、慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽和前列腺素同時被釋放。組胺受體

組胺受體存在于：血管內(nèi)皮細胞平滑肌細胞組胺受體分為：H1受體H2受體H3，H4受體???組胺與受體結(jié)合后的生物效應(yīng)（1）

刺激H1受體：小動脈、小靜脈和毛細血管明顯地擴張；血管通透性亢進，引起皮膚粘膜發(fā)紅、腫脹；平滑肌收縮等反應(yīng)；組胺與受體結(jié)合后的生物效應(yīng)（2）刺激H2受體也引起血管通透性亢進；平滑肌弛緩；心肌收縮增強，增加心率；胃酸分泌亢進；唾液、胰液、腸液、淚液、氣管分泌液等外分泌也亢進；抗組胺藥的基本藥理作用

抗組胺；抗乙酰膽堿（阿托品樣作用）；抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)；抗暈動；抗嘔吐;抗驚厥；局部麻醉作用；抗組胺藥的分類

第一代抗組胺藥苯海拉明 撲爾敏 非那根 安他樂（羥秦）克敏嗪 賽庚定 曲普立定 克瑪斯丁 多慮平茶苯海明第二代抗組胺藥枸地氯雷他定氯雷他定（開瑞坦）西替利嗪 左西替利嗪特非那丁阿斯咪唑 艾巴斯丁非索那丁 氮卓斯丁阿化斯丁 甲喹吩嗪曲普利啶左卡巴斯丁依美司丁咪唑斯汀奧沙米特抗組胺藥的化學(xué)分類

1.烷基胺類(Alkylamines)

氯苯那敏（撲爾敏）溴苯那敏右溴苯那敏右氯苯那敏二甲茚定苯茚胺非尼拉敏托普帕敏2.乙醇胺類(Ethanolamines)

苯海拉明茶苯海明溴苯海拉明卡比沙明多西拉敏恩布拉敏美芬銨苯托沙敏司他斯丁曲美芐胺3.乙二胺類(Ethylenediamines)

吡芐明安他唑啉氯吡拉明希司咯定美吡拉敏美沙吡林西尼二胺宋齊拉敏曲普利啶4.吩噻嗪類(Phenothiazines)

異丙嗪美喹他嗪(甲喹吩嗪)阿利馬嗪二甲替嗪羥乙異丙嗪異西噴地甲地嗪奧索馬嗪丙酰馬嗪噻丙胺5.哌嗪類(Piperazines)

羥嗪去氯羥嗪西替力嗪布可利嗪綠環(huán)利嗪桂利嗪賽克利嗪氟佳利嗪高氯環(huán)嗪左西替利嗪美克洛嗪尼普拉嗪奧沙米特6.哌啶類(Piperidines)

氯雷他定氮他定 賽庚定阿斯咪唑特非那丁非索那丁依巴斯丁地洛他定二苯拉林左卡巴斯丁咪唑斯丁哌海茶堿7.吡咯烷類曲普立丁阿化斯丁克瑪斯定氯馬斯丁奧洛他定克立咪唑美海屈林苯噻啶8.其它多慮平氮卓斯丁巴米品地普托品依匹斯丁諾貝斯丁匹美噻噸他齊茶堿替美斯丁曲托喹啉抗組胺藥的化學(xué)分類

<19702000+1990s1980s氯雷他定西替利嗪

地氯雷他定左西替利嗪

枸地氯雷他定依巴斯汀非索非那定安他樂苯海拉明氯苯那敏特非那定新型藥物第二代第一代貝雪（枸地氯雷他定片）是最新型的抗組胺藥！伏興,萬莉,袁萍,冷元紅,彭蜀晉.抗組胺藥物的發(fā)展及應(yīng)用.化學(xué)教育2013,34(6):3-6抗組胺藥物的發(fā)展歷程第一代抗組胺藥作用特點與不良反應(yīng)1、在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有一個乙胺基核和各種取代基，按取代基不同，構(gòu)成不同的抗組胺藥。Y=N,C,或--CO--Ar=苯環(huán)或雜環(huán)第一代抗組胺H1受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)苯海拉明異丙嗪撲爾敏去氯羥嗪2、除作用于H1受體外，這類藥物還能阻斷膽堿能受體、腎上腺素能受體、多巴胺受體和五羥色胺（5-HT）受體3、這類藥物分子量較小，具有脂溶性，易透過血腦屏障進入腦組織對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、嗜睡等抑制作用4藥帶動力學(xué)特點:

口服易吸收，15-60分鐘后起效

一次給藥作用一般可維持3-6小時

主要經(jīng)肝臟代謝.5、主要不良反應(yīng):中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、嗜睡等；資料顯示服用具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥的患者表現(xiàn)出嗜睡及活動能力差.中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用

嗜睡作用生理性睡眠或昏睡

神經(jīng)運動功能大腦與運動效應(yīng)器整和能力減低

認知功能注意力、學(xué)習(xí)和記憶能力References:Adelsherg.BR.Arch.Inter.Med.March1997;Vol157;494-5001、需高度集中注意力工作的人

司機

高空作業(yè)員

打字員

飛行員

航班調(diào)度員

任何需要體力或注意力進行技術(shù)性活動的人員對上述人員，任何程度的鎮(zhèn)靜作用均可導(dǎo)致其工作效率降低。2、不應(yīng)在夜班時入睡的人員（如：護理人員、值班人員）；3、正在服用其他對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用的藥物者，如服用酒精、苯二氮卓類藥物等；4、體弱的老年人。下列情況不宜使用具鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用

抗組胺藥對中樞鎮(zhèn)靜作用的警告事項1、這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與第一代抗組胺藥完全不同，分子量較大，通常伴有長鏈；2、主要選擇性作用于外周H1受體。分子量大，脂溶性低，不易透過血腦屏障，一般無中樞抑制作用；3、口服吸收好，主要經(jīng)肝微粒體細胞色素P450氧化酶代謝。其代謝產(chǎn)物也具有活性，使藥物作用時間延長，一次給藥作用可維持12

24小時，每日一般只需服藥一次第二代抗組胺藥作用特點第二代抗組胺藥從藥化的角度看第二代抗組胺藥全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)；在第一代抗組胺藥的基礎(chǔ)上改造新型抗組胺藥的出現(xiàn)適應(yīng)了現(xiàn)代化的生活節(jié)奏.References:Internationalofclinicalpharmacologyandtherapeutics.Vol.36No.5-1998(292-300)TerfenadineTexofenadineAstemizoleLoratadineCetirizine

其中氯雷他定、特非那定和阿司咪唑為國際公認的具有代表性的第二代抗組胺藥適應(yīng)癥:皮膚過敏性疾病(如蕁麻疹，皮炎等)耳鼻喉科過敏性疾病(如季節(jié)性、常年性過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎等)呼吸科過敏性疾病(如哮喘的預(yù)防性治療、大氣污染誘發(fā)的哮喘的防治、小兒早期哮喘防治等)第二代抗組胺藥臨床應(yīng)用中

值得注意的問題一、部分第二代抗組胺藥仍有不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用；二、注意對肝腎功能的影響；三、注意對心臟的毒性作用；

季節(jié)性過敏性鼻炎和抗組胺藥對兒童學(xué)習(xí)能力的影響Reference:VuurmanEFPMAnnalsofAllergy,1993,Vol71,121-126綜合學(xué)習(xí)分數(shù)

正常開瑞坦安慰劑苯海拉明中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用

研究表明過敏患兒在患病期間的學(xué)習(xí)能力明顯低于“正?！眱和?/p>

氯雷他定明顯改善過敏患兒的學(xué)習(xí)能力；

鎮(zhèn)靜性抗過敏藥苯海拉明使患兒的學(xué)習(xí)能力進一步下降；

各試驗組的學(xué)習(xí)成績順序為“正?！?gt;氯雷他定>安慰劑>苯海拉明。Reference:JeanBarbayetal.Antihistamineupdateconsensusconference,sponsoredbytheuniversityofMassachusettsMedicalSchool.April.1996.中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用五、從藥物的相互作用的理論指導(dǎo)合理用藥1、某些抗組胺藥（阿司米唑、特非那?。┩ㄟ^藥物代謝酶（CYP－4503A4）代謝；2、某些藥物如唑類抗真菌藥（酮康唑）及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素）可抑制上述的CYP－4503A4；3、合并應(yīng)用后使特非那丁或阿司米唑血藥濃度上升；4、氯雷他定可通過CYP－4502D6、CYP－4503A4兩條途徑代謝。5、單純抑制CYP－4503A4的藥物不足以使氯雷他定血藥濃度升高；6、但如再同時合并抑制CYP－4502D6如西咪替丁，則氯雷他定血藥濃度可升高；7、氯雷它定與紅霉素,酮康唑(CYP--4503A4)及西咪替丁(CYP--4502D6)聯(lián)合應(yīng)用,雖然血藥濃度升高，但并未發(fā)現(xiàn)心電圖QTc間期延長.

第2代抗組胺藥的共同特點新型、長效，高度選擇性外周H1受體拮抗劑；對腎上腺能受體和乙酰膽堿受體無作用；對不同化學(xué)介質(zhì)有強抑制作用，如對5－羥色胺、慢反應(yīng)物質(zhì)、白三烯的抑制作用是阿斯咪唑的5－10倍，阻抑風(fēng)團作用尤為明顯；穩(wěn)定肥大細胞膜，抑制嗜酸細胞趨化因子；抑制白細胞介素IL－8、IL－6的產(chǎn)生和白三烯的形成；水溶性、穩(wěn)定性提高貝雪是在地氯雷他定的基礎(chǔ)上經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾形成的一種化合物，此結(jié)構(gòu)可大大提高水溶性和穩(wěn)定性，為藥物的快速釋放和不良反應(yīng)的減少奠定了良好的基礎(chǔ)。貝雪（枸地氯雷他定）獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物快速釋放不良反應(yīng)減少作用機理—雙相抑制，抗炎抗組胺抗炎作用抗組胺作用

與H1受體結(jié)合的選擇性和親和力為與其他受體結(jié)合的15-20倍，不易解離

抑制細胞黏附分子的表達，抑制炎癥介質(zhì)與細胞因子的產(chǎn)生與釋放，降低嗜酸性粒細胞的趨化性、粘附及超氧化物的產(chǎn)生。[1]徐道華，第三代抗組胺藥地氯雷他定.中國新藥雜志.2005,14(12):1486-1488[2]KreutnerW,HeyJA,AnthesJ,etal.Arzneimittelforschung,2000,50(4):345-352藥物名稱已報道的嗜睡比安慰劑多見

潛在性藥物間相互作用潛在性與食物相互作用（枸）地氯雷他定NoNoNo左西替利嗪Yes

NoNo非索非那定NoYesYes氯雷他定NoYesNo西替利嗪Yes

NoNo依巴斯汀YesYesNo咪唑斯汀YesYesNo抗組胺藥的藥理學(xué)特性比較根據(jù)藥品說明書上的臨床推薦劑量貝雪起效迅速枸地氯雷他定Ⅰ期臨床研究貝雪作用持久作用持續(xù)時間長,與每日一次的服藥間隔一致枸地氯雷他定Ⅰ期臨床研究平均持續(xù)時間(h)貝雪有效治療慢性特發(fā)性蕁麻疹瘙癢癥狀風(fēng)團數(shù)量風(fēng)團大小用藥后臨床總體改善評價用藥后臨床單項癥狀、體征評分變化貝雪安全性徐道華，第三代抗組胺藥地氯雷他定.中國新藥雜志.2005,14(12):1486-1488藥物相互作用少不影響鉀通道電流，避免了心臟毒性無中樞鎮(zhèn)靜作用對肝腎功能不全者安全性好高度安全性水溶性強，不易透過血腦屏障腦內(nèi)P糖蛋白對地氯雷他定產(chǎn)生特異性外排作用無食物禁忌無酒精協(xié)同作用可與P450酶抑制劑同時使用抗組胺藥物在皮炎濕疹類皮膚病治療的應(yīng)用1.歐洲特應(yīng)性皮炎治療指南（2012）：第一代鎮(zhèn)靜類抗組胺藥對AE有一定的抗瘙癢作用，而且有助于睡眠盡管RCT研究尚不多見；第二代非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥如氯雷他定，西替利嗪和菲索菲哪啶對AE也具有一定的抗瘙癢作用，菲索菲哪啶60mg每天兩次抗瘙癢作用明顯；大劑量西替利嗪20-40mg有明顯的抗瘙癢左右，主要是由于鎮(zhèn)靜作用的效能；考慮到日常工作的效率，第二代非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥如氯雷他定，西替利嗪和菲索菲哪啶可用于對AE的抗瘙癢作用；對于伴發(fā)過敏，哮喘，鼻炎，結(jié)膜炎，蕁麻疹及蕁麻疹樣皮損的患者使用抗組胺藥對緩解癥狀是有用的，安全并長期使用；沒有足夠的證據(jù)推薦普遍使用第一及第二代抗組胺藥用于AE患者的瘙癢治療。2.韓國特應(yīng)性皮炎治療指南（2015）：推薦抗組胺藥治療AD瘙癢缺乏足夠的證據(jù)，韓國專家認為抗組胺藥物緩解瘙癢，減少搔抓，阻止病情加重有益，特別是安泰樂，撲爾敏對因為瘙癢而影響睡眠的患者。第二代非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥菲索菲哪啶聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素對AD也具有一定的抗瘙癢作用；對嚴重的兒童AD，長期使用西替利嗪可減少外用糖皮質(zhì)激素；第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥對伴發(fā)過敏，哮喘，鼻炎，結(jié)膜炎，蕁麻疹及蕁麻疹樣皮損的AD患者有用；抗組胺藥種類，劑量及用法選擇沒有推薦方案，根據(jù)患者個體確定?？菇M胺藥物在AD治療的推薦等級3.美國AADAD管理指南（2015）瘙癢引起搔抓，破壞皮膚屏障，可能加劇皮損；抗組胺藥物通過抑制癥狀及精神方面的影響緩解瘙癢，改善生活質(zhì)量。但缺乏廣泛使用的推薦證據(jù)。對因為瘙癢而影響睡眠的患者可短期間歇使用第一代鎮(zhèn)靜類抗組胺藥物，但不建議外用；支持推薦抗組胺藥在AD患者治療中廣泛應(yīng)用的證據(jù)不充分。劑量及用法：根據(jù)患者的病情及個體需求確定藥物的種類及劑量。副作用及檢測：常見口干，視力模糊，心悸。一般不需要實驗室監(jiān)測，必要時做心電圖。兒童使用注意事項：學(xué)齡兒童使用鎮(zhèn)靜類抗組胺藥可能影響學(xué)習(xí)活動，審慎使用劑量及用法。1.無證據(jù)支持推薦抗組胺藥在AD患者治療中廣泛應(yīng)用；2.如果瘙癢嚴重影響睡眠質(zhì)量，可短期間歇使用第一代鎮(zhèn)靜類抗組胺藥物，但不建議外用；3.非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥物在AD患者無伴發(fā)蕁麻疹及其他特應(yīng)性癥狀如鼻炎結(jié)膜炎時，不推薦治療時常規(guī)應(yīng)用。4.歐洲ETFAD/EADV特應(yīng)性皮炎診斷與治療（2009）：系統(tǒng)使用抗組胺藥主要針對瘙癢急性發(fā)作，但有效對照研究不多?？菇M胺藥有助于緩解瘙癢，改善急性發(fā)作期睡眠?？紤]這一因素，鎮(zhèn)靜類抗組胺藥比非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥對AD患者更加有用；較新上市非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥，盡管有特異性受體結(jié)合作用，但未能證實對濕疹有效。對濕疹療效尚需進一步的研究。治療過程事實推薦抗組胺藥治療中重度AD患者5.意大利兒童AD臨床管理共識1.口服H1受體阻滯劑，可減少毛細血管擴張，紅斑與水腫，盡管在AD治療指南中有使用建議，但質(zhì)疑也一直存在；2.目前認為短期使用可減輕瘙癢，在AD患者伴發(fā)其他過敏癥狀如鼻炎，結(jié)膜炎可以使用抗組胺藥。；3.由于瘙癢的機理十分復(fù)雜，不僅僅由釋放組胺硬氣。其他大量化學(xué)介質(zhì)如蛋白激酶，促胃霉素釋放多肽，P物質(zhì)，IL-31都可能參與其中。研究顯示，KC及其他細胞表達的PAR受體受蛋白激酶的激活在瘙癢形成過程發(fā)揮重要作用4.

H1受體阻滯劑具有中樞鎮(zhèn)靜作用，兒科及皮膚科醫(yī)生認為短期使用可改善患者睡眠質(zhì)量；5.歐洲醫(yī)學(xué)會2014年發(fā)布了一個藥物使用回顧提出，羥嗪可能影響心臟的電傳導(dǎo)系統(tǒng)；6.H1，H2受體主要分布于胃腸道黏膜，H3受體主要分布在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，H4受體主要調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應(yīng)。7.早在1998年發(fā)表的特應(yīng)性兒童早期治療多中心研究顯示抗組胺藥物可以改變AD患者的疾病進程。但隨后效益/風(fēng)險觀察則未能證實，即使對哮喘的預(yù)防也沒有意義。8.有關(guān)H4受體及其拮抗劑的研究正在進行，主要集中在炎癥反應(yīng)，免疫性疾病包括AD的調(diào)節(jié)作用。9.主要分布在KC和樹突狀細胞的H4受體傾向于認為是TH2型的反應(yīng)，參與多種炎癥介質(zhì)如IL-31介導(dǎo)了復(fù)雜的瘙癢形成機制。10.不推薦局部使用抗組胺藥物，因為具有系統(tǒng)吸收和局部過敏的潛在風(fēng)險。最后的結(jié)論如下：1.無證據(jù)支持推薦抗組胺藥在AD患者治療中廣泛應(yīng)用；2.如果瘙癢嚴重影響睡眠質(zhì)量，可在兒童患者短期間歇使用第一代鎮(zhèn)靜類抗組胺藥物；3.不推薦局部使用抗組胺藥物，因為具有系統(tǒng)吸收和局部過敏的潛在風(fēng)險。6.中國特應(yīng)性皮炎治療指南（2015）7.特應(yīng)性皮炎管理臨床實踐指南（2016，日本）1.AD患者的瘙癢是一種影響生活質(zhì)量的癥狀。瘙癢引起的搔抓可能加重皮炎癥狀，誘發(fā)感染及其他并發(fā)癥，因此控制瘙癢十分重要。2.抗組胺藥在AD患者瘙癢治療中廣泛使用（推薦1級，證據(jù)2級），然而其療效則因人而異。在日本有諸多證據(jù)證實，但在歐洲及美國也有許多不同的負面看法。3.對于AD的治療外用抗炎藥物如糖皮質(zhì)激素，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑減輕炎癥十分重要，口服抗組胺藥物作為輔助治療同樣可以推薦使用。4.抗組胺藥物被分為兩類：1類具有較強的抗