帕金森病非運動癥狀臨床診治新進(jìn)展

帕金森病非運動癥狀臨床診治新進(jìn)展戴秀珍主任醫(yī)師概述運動癥狀非運動癥狀小結(jié)目錄概述帕金森病(Parkinson’Sdisease，PD)好發(fā)于中老年人，是一種選擇性中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失和紋狀體多巴胺含量明顯減少的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病。臨床癥狀包括：運動癥狀（MS）及非運動癥狀(NMS)。以往大多重視運動癥狀，非運動癥狀常被忽視，并且研究較少。NMS在PD的發(fā)生率很高且是非常重要的癥狀。NMS較MS對患者也許導(dǎo)致更大程度的殘疾。導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降和預(yù)期壽命縮短。理解并掌握NMS有助于PD的初期診斷。PD的運動癥狀

靜止震顫運動遲緩肌肉僵直姿勢反射異常非運動癥狀在PD患者中相稱普遍并貫穿于整個病程中。幾乎100％的PD患者至少有一種NMS。20％的PD患者以NMS為首發(fā)癥狀。NMS癥狀波動與運動癥狀的波動有關(guān)，常出目前運動癥狀的“關(guān)”期。NMS是影響和變化PD患者生存質(zhì)量和預(yù)后的一種關(guān)鍵性原因。多巴胺能藥物對非運動癥狀的療效不明顯或基本無效。目前臨床醫(yī)生認(rèn)識不充足，輕易導(dǎo)致誤診誤治。PD非運動癥狀睡眠障礙神經(jīng)精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙感覺障礙

快眼動期睡眠行為障礙

日間過度嗜睡不寧腿綜合征失眠PD睡眠障礙常見類型

睡眠障礙重要包括入睡困難、片段睡眠、睡眠行為障礙和白天嗜睡。這與年齡、病程、多巴胺能（如：美多芭、息寧、森福羅）、非多巴胺能藥物（如：司來吉蘭、珂丹）的應(yīng)用有關(guān)。重要由于腦干睡眠調(diào)整中樞和丘腦-皮質(zhì)通路發(fā)生退行性病變。

日間過度嗜睡日間過度嗜睡：是不能克制的睡意和睡眠發(fā)作，在閱讀、聽課、看電視甚至行走時均可出現(xiàn)。約40％的PD患者的睡眠障礙被神經(jīng)科醫(yī)師所忽視。睡眠覺醒節(jié)律是由視交叉上核和下丘腦管理，這些區(qū)域的退行性病變可引起初期日間過度嗜睡。快眼動期睡眠行為障礙PD患者常合并多種異態(tài)睡眠，重要有快眼動期睡眠行為障礙（RBD）。以快眼動期睡眠時相的骨骼肌張力增高為特性。睡眠時這種骨骼肌的失松弛狀態(tài)，會促使PD患者產(chǎn)生逼真而不快樂的夢境，甚至出現(xiàn)胡言亂語、夢游、襲擊行為等異常體現(xiàn)。機(jī)制不明，也許與低位腦干神經(jīng)核的退行性變有關(guān)。目前無明確的治療措施，氯硝安定也許有效，但缺乏可靠的證據(jù)。失眠原因復(fù)雜多樣，最常見的形式是睡眠破碎化，如：夜間運動不能、夜尿癥、不寧腿綜合征、日間過度嗜睡、異態(tài)睡眠等。與病情嚴(yán)重程度、年齡、多巴胺藥物療效等有關(guān)，與病程長短無關(guān)。焦急和抑郁是PD患者失眠的危險原因，且失眠和焦急互為影響，產(chǎn)生惡性循環(huán)。也許與中樞神經(jīng)元的退行性變影響睡眠-覺醒調(diào)整有關(guān)，也也許與多巴胺減少有關(guān)。下丘腦深部腦刺激術(shù)（DBS）也許會對PD有關(guān)性失眠起到明顯的效果，但由于費用問題，目前此療法在臨床運用尚不廣泛。研究認(rèn)為，干預(yù)認(rèn)知、行為等心理后可改善失眠。不寧腿綜合癥

夜間睡眠時下肢出現(xiàn)極度的不適感，迫使患者下肢不停的運動，導(dǎo)致嚴(yán)重的失眠。機(jī)制尚不明確，也許與多巴胺能系統(tǒng)功能障礙及自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。Szatmari等經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)RLS是PD的一種初期臨床特性。美國PD非運動癥狀治療指南推薦：多巴胺受體激動劑：羅匹尼羅和普拉克索治療原發(fā)性不寧腿綜合征。但此類藥物治療PD有關(guān)性不寧腿綜合征的證據(jù)尚嫌局限性。神經(jīng)精神癥狀焦慮抑郁淡漠認(rèn)知功能改變癡呆焦急焦急可以當(dāng)做獨立癥狀，也可以作為抑郁的特性之一。證據(jù)表明，高達(dá)40％的PD患者受到焦急的困擾。焦急對患者的生活質(zhì)量影響較大，一般體現(xiàn)為恐慌癥、廣泛性焦急障礙和社交恐驚癥，約14％～65％的PD患者,有焦急和抑郁癥狀共存。焦急往往發(fā)生在運動癥狀的“關(guān)”期，也可以獨立波動。焦急與抑郁相比，承擔(dān)了更多的生理和心理的壓力，對患者的影響更大。在焦急的治療上一直沒有系統(tǒng)的大規(guī)模的藥物研究。苯二氮卓類藥物對焦急有一定的效果，但需謹(jǐn)慎使用。抑郁是重要的預(yù)測PD患者整體生活質(zhì)量的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，約35％的PD患者有明顯的抑郁癥狀，絕大多數(shù)為輕一中度，情緒低落、缺乏快感、易怒、有自殺想法，但自殺率非常低?；貞浶匝芯勘砻?，在確診PD之前，約9.2％的患者已經(jīng)有抑郁癥狀，因此，抑郁是較一定的運動前期癥狀。研究表明，中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素能神經(jīng)元變性與抑郁癥發(fā)病率有親密聯(lián)絡(luò)。符合抑郁原則的PD患者并未得到治療，或治療不規(guī)范。

抑郁淡漠可發(fā)生于PD整個病程中，體現(xiàn)多種多樣。淡漠有別于抑郁、嗜睡和疲勞，對切身利益有關(guān)的事情缺乏對應(yīng)的情感反應(yīng)，表情呆板。研究認(rèn)為，PD患者大腦皮層”獎賞系統(tǒng)”中D3型多巴胺能受體密度減低，系統(tǒng)內(nèi)加工明顯減少，也許是PD患者淡漠發(fā)生的重要機(jī)制。認(rèn)知功能變化癡呆大部分PD患者有認(rèn)知功能變化，體現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力、視空間能力和執(zhí)行能力的下降，晚期發(fā)展為癡呆（PDD）。研究顯示：PDD的重要發(fā)病機(jī)制也許是藍(lán)斑、基底核等區(qū)域的神經(jīng)元丟失和大腦皮層膽堿能神經(jīng)的嚴(yán)重退變。目前對于PDD的治療，應(yīng)用較多的是膽堿酯酶克制劑，改善PDD患者的認(rèn)知功能和行為異常。研究證明用艾斯能3～12mg／d，可改善中度PDD患者的癡呆癥狀，口服有惡心、嘔吐或震顫等不良反應(yīng)，經(jīng)皮給藥艾斯能因其副作用少，是未來治療PDD的一種發(fā)展方向。多奈哌齊隨機(jī)雙盲試驗證明能改善PDD患者的認(rèn)知功能。自主神經(jīng)功能障礙自主神經(jīng)功能障礙重要是由調(diào)整自主神經(jīng)節(jié)律的核團(tuán)(包括迷走神經(jīng)背核、疑核和其他延髓中樞核團(tuán))出現(xiàn)異常所致，重要體現(xiàn)為如下幾種癥狀：體位性低血壓便秘泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙多汗體位性低血壓體位性低血壓是心血管病的常見癥狀，約占50%，體現(xiàn)為忽然站立時出現(xiàn)全身乏力、頭暈、甚至?xí)炟实劝Y狀。悶熱、高齡、飲酒、飽餐及擴(kuò)血管藥物均可誘發(fā)或加重。體位性低血壓是導(dǎo)致跌倒或意外事故的危險原因。研究提醒，PD有關(guān)的神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)去甲腎上腺素能的去神經(jīng)化，被認(rèn)為是PD患者發(fā)生體位性低血壓的也許機(jī)制。目前FDA同意用于治療體位性低血壓的藥物有米多君和屈昔多巴，也有研究提醒：多潘立酮和氟氫可的松對PD有關(guān)性體位性低血壓有效。便秘便秘是常見的PD非運動癥狀之一，很早即有。雖然PD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)和結(jié)腸的多巴胺能神經(jīng)都存在著嚴(yán)重的退化。但應(yīng)用單純多巴胺能藥物治療后便秘?zé)o明顯緩和。提醒便秘也許存在著非多巴胺能機(jī)制。有研究表明，等滲聚乙二醇能增長腸蠕動次數(shù)和大便黏稠度，提醒該藥也許對PD有關(guān)性便秘有效。

泌尿系統(tǒng)功能障礙夜尿癥是PD患者泌尿系統(tǒng)功能紊亂最先出現(xiàn)的癥狀，為尿頻、尿急、夜尿多、尿失禁、排尿啟動困難、膀胱儲存和排泄功能的障礙。原因:橋腦排尿中樞受累導(dǎo)致排尿反射障礙,另一方面逼尿肌的高反應(yīng)性。目前認(rèn)為：膽堿能受體克制劑能減少膀胱逼尿肌的不隨意收縮。多巴胺能藥物和深部腦刺激治療能改善或重建排尿反射，對排尿困難有效。治療方面，PD患者夜間應(yīng)減少喝水，排除尿路感染或前列腺問題。假如這些狀況出目前“關(guān)”狀態(tài)，調(diào)整PD治療藥物也許有效，可以選用托特羅定、奧西布寧等抗膽堿藥物治療。

生殖系統(tǒng)功能障礙

性功能障礙多見于男性，重要體現(xiàn)為性欲過強(qiáng)或性欲減退、陰莖勃起障礙等。性功能障礙也許是副交感神經(jīng)功能障礙和年齡有關(guān)性的睪酮減少有關(guān)。治療抑郁和心血管疾病的藥物也許會導(dǎo)致性功能障礙。治療：全面分析停用有潛在風(fēng)險的藥物或減量。個別病例在“關(guān)”的狀態(tài)時，性功能障礙會加劇。調(diào)整PD治療藥物也許有效，磷酸二酯酶克制劑（西地那非、伐地那非或他達(dá)拉非）可用。多汗PD的多汗重要體現(xiàn)為在”關(guān)期”。與天氣或運動無關(guān)的臉和軀干大汗淋漓，伴伴隨皮膚交感神經(jīng)促汗反射的減少。這提醒了患者突觸后交感神經(jīng)功能的減退。目前認(rèn)為左旋多巴或多巴胺受體激動劑可減少PD患者汗腺的分泌。疼痛視覺障礙嗅覺障礙感覺障礙嗅覺障礙研究發(fā)現(xiàn)多達(dá)63.6％的PD患者存在明顯嗅覺減退，很少數(shù)存在嗅覺倒錯，超過70％的患者未意識到自己嗅覺功能受損。嗅覺障礙與疾病的嚴(yán)重程度和迅速進(jìn)展有關(guān)。證據(jù)證明嗅覺障礙重要是由于嗅球和嗅前核病變所引起，也也許與膽堿、血清素和去甲腎上腺素系統(tǒng)的損害有關(guān)。嗅覺檢測能大大提高PD診斷的精確性，也可作為PD初期篩查的敏感指標(biāo)之一。PD有關(guān)性嗅覺障礙一般無需特殊處理，目前也無有效的治療方案可循。研究發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙是PD癡呆的獨立危險原因。疼痛疼痛是PD十分常見的癥狀,這些患者大多接受多種不恰當(dāng)?shù)闹委?，甚至是激素治療。疼痛癥狀分幾種亞型：骨骼肌疼痛、運動障礙性疼痛、根性疼痛、中樞性疼痛等，也有口腔和生殖器疼痛的報道。疼痛機(jī)制不明，也許與肌強(qiáng)直、骨骼畸形、機(jī)械原因有關(guān)。由肌張力障礙形成的固定反復(fù)姿勢，是運動障礙性疼痛的重要原因。運動及物理療法有效，可防止肌肉攣縮。老式的鎮(zhèn)痛藥物，如非類固醇類藥物，也可緩和癥狀。左旋多巴在治療肌強(qiáng)直和運動障礙的同步也可以改善運動障礙性疼痛，肉毒素可有效治療局限性肌張力障礙疼痛。視覺障礙

臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的視覺癥狀包括：對比敏感度減少、顏色識別受損、雙眼會聚局限性、干眼綜合征等。眼周構(gòu)造的異常易引起脂溢性瞼緣炎和瞼板腺疾病等。同步，實體視覺也常受影響。原因也許與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和視網(wǎng)膜中央窩變薄有關(guān)。

小結(jié)