阿片類鎮(zhèn)痛藥課件

阿片類鎮(zhèn)痛藥

請(qǐng)思考以下問題:

1.在您的生活中曾經(jīng)曆過什麼樣的疼痛?疼痛時(shí)您伴有什麼樣的反應(yīng)?

2.疼痛時(shí),您是否用過止痛藥?3.疼痛有什麼生物學(xué)意義?如果生物體沒有痛覺行不行,為什麼?關(guān)於疼痛

疼痛是一種令人不快的主觀感覺和情感上的體驗(yàn)，是機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種保護(hù)性反應(yīng)。PAINCausesChronicpain30%backpain43-47%headache8-19%otherchronicdisease30%CancerpainPatientsundergoingtherapy30%Patientswithadvanceddisease70%分類：銳痛（sharp）和鈍痛（dull）

病理生理意義：疼痛對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用，但劇烈疼痛也可帶給病人極大痛苦，且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克

臨床意義：疼痛的部位和性質(zhì)具有診斷意義

止痛藥物的選擇

臟器平滑肌絞痛－抗膽鹼藥血管痙攣引起的心絞痛－擴(kuò)張血管藥炎癥發(fā)燒慢性鈍痛－非甾體類抗炎藥劇烈難忍疼痛則用強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥－麻醉性鎮(zhèn)痛藥（多數(shù)易成癮，作為麻醉品管理）抗抑鬱藥，在非抑鬱癥有鎮(zhèn)痛作用(抑制單胺通路)卡馬西平(carbamazepine),治療三叉神經(jīng)痛麥角胺(ergotamine)治療偏頭痛鎮(zhèn)痛藥(analgesics)

是主要作用于CNS，在不影響意識(shí)的情況下，選擇性地消除或緩解痛覺及其伴有的不愉快情緒反應(yīng)（如恐懼、緊張、焦慮、不安等）的藥物，在鎮(zhèn)痛時(shí)其它感覺不受影響。阿片生物鹼類（嗎啡）人工合成鎮(zhèn)痛藥（度冷丁等）具有鎮(zhèn)痛作用的其他藥18-1阿片生物鹼類鎮(zhèn)痛藥

阿片（opium）系罌粟科植物未成熟的蒴果漿汁的乾燥物，其含有20多種生物鹼,包括嗎啡(morphine),可待因(codeine),蒂巴因(thebaine)和罌粟堿(papaverine)。Morphine是阿片生物鹼的主要活性成分，含量高達(dá)10％。

［體內(nèi)過程］吸收：口服首關(guān)效應(yīng)明顯，常用皮下或注射給藥。分佈：分佈全身各組織，可通過胎盤屏障，孕婦禁用。代謝：經(jīng)肝臟生成活性代謝產(chǎn)物，半衰期：2.5-3h。排泄：主經(jīng)腎臟，少量經(jīng)乳汁（哺乳期婦女禁用）嗎啡

morphine藥理作用一CNS1，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜特點(diǎn)：1）選擇性高；鎮(zhèn)痛時(shí)不影響意識(shí)及其他感覺2）作用強(qiáng)、范圍廣：各種痛、各部位痛均有效3）可減輕因疼痛而致的不愉快情緒反應(yīng)，“痛而不苦”，提高對(duì)疼痛的耐受力4）同時(shí)還有鎮(zhèn)靜作用和欣快感，環(huán)境安靜易入睡、但淺而多夢(mèng)5）反復(fù)用藥成癮性：也叫成癮性鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛機(jī)制

Morphine是通過與體內(nèi)各處的特異性阿片受體結(jié)合(opioidreceptor)，模擬內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，通過突觸前抑制，減少傳導(dǎo)痛覺衝動(dòng)的興奮性遞質(zhì)（如P物質(zhì)，Ach）釋放，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛作用。內(nèi)源性阿片樣物質(zhì):

二類內(nèi)源性阿片樣肽:腦啡肽,內(nèi)啡肽,強(qiáng)啡肽非肽類阿片樣物質(zhì):嗎啡,哌替啶Morphineactsinseveralsitestoproduceanalgesia

MorphineInhibitsdischargeof1ry.afferents?-+PrimarynociceptiveafferentDescendinginhibitorycontrol+InhibitstransmitterreleaseHyperpolarisesneuronesActivatesdescendinginhibition阿片受體密度較高的部位及其作用：1）腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、這些部位都與痛刺激的傳入，感覺整合及感受有關(guān)。

與鎮(zhèn)痛有關(guān)。2）邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核：與精神情緒有關(guān)。

消除疼痛所致的情緒變化、與欣快癥狀有關(guān)。3）延髓孤束核，極後區(qū)：與咳嗽反射、胃液分泌、噁心、嘔吐等有關(guān)。

與其對(duì)咳嗽反射，心血管、胃腸的影響有關(guān)。4）脊髓感覺神經(jīng)末梢：痛覺傳入

抑制痛覺傳入，鎮(zhèn)痛。阿片受體主要

（mu）

（delta）

（kappa）受體與本類藥物關(guān)係密切。受體功能

受體鎮(zhèn)痛呼吸抑制精神情緒瞳孔縮小

＋＋＋＋欣快,鎮(zhèn)靜,成癮＋

＋＋＋欣快,鎮(zhèn)靜,成癮－

＋＋鎮(zhèn)靜＋

＋＋欣快＋

受體激動(dòng)劑和拮抗劑：

激動(dòng)劑：嗎啡－

受體，腦啡肽－

受體，內(nèi)啡肽－

受體，強(qiáng)啡肽－

受體，埃托啡－

、

、

。

拮抗劑：納洛酮，拮抗以上三種受體。2，抑制呼吸：作用於延腦呼吸調(diào)節(jié)中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣降低,使中樞對(duì)CO2張力反應(yīng)降低。3，鎮(zhèn)咳：作用于延腦咳嗽中樞，抑制咳嗽反射。因嗎啡易成癮，常用可待因。4，其他中樞作用：

1）縮瞳：興奮中腦動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核，瞳孔縮小。針尖樣瞳孔嗎啡中毒指征之一。2）興奮催吐化學(xué)感受區(qū)，引起惡心嘔吐。3）興奮脊髓：中毒時(shí)引起驚厥，且不宜用有脊髓興奮作用的呼吸興奮藥解救。4）促進(jìn)抗利尿激素的釋放。二心血管系統(tǒng)

擴(kuò)張血管降低血壓，引起體位性低血壓；腦血管擴(kuò)張引起顱內(nèi)壓升高，顱腦損傷及顱內(nèi)占位性病變病人禁用。

三平滑肌

1）胃腸道：有較強(qiáng)的平滑肌和括約肌張力增加，抑制消化液分泌，結(jié)果使胃腸內(nèi)容物通過延緩，有較強(qiáng)的止瀉及致便秘作用。2）膽道，泌尿道：加劇腎絞痛和膽絞痛，使膽囊內(nèi)壓升高，尿?yàn)z留。膽、腎絞痛患者不宜單獨(dú)使用，要與解痙藥合用。3）大量可致支氣管痙攣、哮喘。

支氣管哮喘者忌用。Opioidreceptorsignallingm,d&kpositivelycoupledtoK+channelsviaGproteinnegativelycoupledtoadenylatecyclase&Ca++channelsviaGproteinOpioid+SmoothmuscleOpioidElectricalstimulatione.g.0.1Hz,supramaximal–

臨床應(yīng)用1）鎮(zhèn)痛：

＊其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛：

嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、戰(zhàn)傷、腫瘤晚期劇痛＊血壓正常的心梗引起的心絞痛＊內(nèi)臟絞痛，須與解痙藥阿托品合用2）心源性哮喘：由于左心衰突發(fā)性急性肺水腫而引起呼吸困難，綜合治療包括：強(qiáng)心苷、氨茶鹼、利尿及吸氧外，靜注嗎啡可產(chǎn)生良好效果。

機(jī)理：①擴(kuò)張外周血管，減輕心臟負(fù)荷，促 肺水腫液吸收。 ②鎮(zhèn)靜（欣快），消除緊張、焦慮、 恐懼情緒 ③降低呼吸中樞對(duì)CO2敏感性。對(duì)心源性哮喘伴休克昏迷和嚴(yán)重肺功能不全者禁用；支氣管哮喘禁用。3）止瀉：急、慢性消耗性腹瀉：阿片酊及複方樟腦酊常用

不良反應(yīng)1，副作用（治療劑量）：惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、膽絞痛、呼吸抑制、嗜睡等。2，連續(xù)使用產(chǎn)生耐受性和成癮性，停藥發(fā)生

戒斷癥狀：煩躁不安、失眠、流淚、流涕、腹痛腹瀉、虛脫昏迷。

禁忌癥：

分娩止痛，因抑制新生兒呼吸和延長產(chǎn)程；

哺乳婦女止痛顱腦損傷和顱內(nèi)占位病變者，因增加顱內(nèi)壓；急性左心衰以外的呼吸困難，支氣管哮喘和肺心??；

肝功能嚴(yán)重減退者ToleranceandDependence中毒及其解救

☆

Signsoftoxicity:

昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸高度抑制(2-3次／分）、血壓下降、休克。（死因：呼吸麻痹）

☆

Treatments:

清除毒物、人工呼吸、吸氧、納洛酮。

可待因（codeine）

甲基嗎啡，吸收後10％在肝臟脫去甲基生成嗎啡起作用中度鎮(zhèn)痛藥，常與解熱鎮(zhèn)痛藥合用起協(xié)同作用不良反應(yīng)小于嗎啡；欣快、成癮也小于嗎啡有效的中樞性鎮(zhèn)咳藥。對(duì)呼吸中樞抑制輕微。

18-2人工合成鎮(zhèn)痛藥本類藥物成癮性均小於嗎啡藥物：呱替啶、安那度、芬太尼，美散痛、鎮(zhèn)痛新、二氫埃托啡

呱替啶（pethidine）又名度冷?。╠olantin）人工合成的u阿片受體激動(dòng)劑；口服或im。1，藥理作用作用及原理與嗎啡相似：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快作用、呼吸抑制、心血管作用和平滑肌作用等均比嗎啡弱（約1/10），作用時(shí)間短，half-life2-4h。興奮作用(與活性代謝物norpethidine有關(guān))，臨床應(yīng)用

鎮(zhèn)痛

代替嗎啡用於各種劇痛（限於其成癮性）；

麻醉前給藥；

人工冬眠（冬眠合劑：度冷丁、氯丙嗪、異丙嗪）；（年老體衰、呼吸機(jī)能不良和嬰幼兒的合劑不宜加哌替啶）心源性哮喘。不良反應(yīng):

輕度不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、口干、出汗和眩暈；久用可產(chǎn)生耐藥和成癮；過量中毒出現(xiàn)呼吸抑制、昏迷等。

美沙酮（methadone）作用及原理與嗎啡相似，但較弱，欣快感弱，half-life超過24h.作用緩慢消除，減弱了withdrawalsyndrome，用於戒毒原因之一。口服或注射給藥。用於慢性嚴(yán)重疼痛，如創(chuàng)傷、手術(shù)後和晚期癌癥引起的劇痛，戒毒程式中代替海洛因或嗎啡。噴他佐辛（pentazocine）又名鎮(zhèn)痛新作用原理：屬於部分激動(dòng)劑，激動(dòng)

、

受體，但對(duì)

受體有弱拮抗作用。2．藥理特點(diǎn)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，呼吸抑制為嗎啡的1/2，大劑量有焦慮、幻覺等（激動(dòng)

受體）。最大特點(diǎn)是成癮性小，已列入非麻醉品管理。3．

臨床應(yīng)用口服注射均有效，主要用於慢性劇痛。阿片受體拮抗劑(Opioidantagonists)

☆

納洛酮(naloxone)；納曲酮(naltrexone)鈉絡(luò)酮（naloxone）結(jié)構(gòu)近似嗎啡，對(duì)阿片受體親和力強(qiáng)於嗎啡和腦啡肽。對(duì)４種阿片受體亞型均有阻斷作用，可以迅速翻轉(zhuǎn)阿片類藥物作用，解除呼吸抑制，使血壓上升。阿片成癮者，納絡(luò)酮可使之立即出現(xiàn)戒斷癥狀。［臨床應(yīng)用］

1.阿片類藥物急性中毒解救.2.抗休克（主要是感染中毒性休克）理論根據(jù)：內(nèi)啡肽是休克因子

抑制心血管系統(tǒng)

使血壓下降.3.研究工具藥.曲馬朵(tramadol)

特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛強(qiáng)度類似噴他佐辛，起效快，治療量無呼吸抑制。亦不影響心血管功能，不產(chǎn)生便秘等副作用用於中、重度疼痛?？赡苡谐砂a性.可用於分娩鎮(zhèn)痛，對(duì)胎兒呼吸無影響。

阿片受體拮抗劑

(Opioidantagonists)

☆

納洛酮(naloxone)

☆

納曲酮(naltrexone)鈉絡(luò)酮（naloxone）結(jié)構(gòu)近似嗎啡，對(duì)阿片受體親和力強(qiáng)於嗎啡和腦啡肽。對(duì)４種阿片受體亞型均有阻斷作用，可以迅速翻轉(zhuǎn)阿片類藥物作用，解除呼吸抑制，使血壓上升。阿片成癮者，納絡(luò)酮可使之立即出現(xiàn)戒斷癥狀。應(yīng)用：1.阿片類藥物急性中毒解救.2.抗休克（主要是感染中毒性休克）理論根據(jù)：內(nèi)啡肽是休克因子

抑制心血管系統(tǒng)

使血壓下降.3.研究工具藥.

癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法世界衛(wèi)生組織提出2000年達(dá)到在全世界範(fàn)圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)，我國衛(wèi)生部1991年4月下達(dá)了關(guān)於我國開展“癌癥病人三級(jí)止痛階梯治療”工作的指示。