他汀類與貝特類藥物聯(lián)用的肌肉安全性

他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)用導致肌肉毒性的發(fā)生率前言對于他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)用Micromedex:非諾貝特膠囊藥品說明書（修改日期：2014年5月26日）【注意事項】由于可能增加肌肉不良反應，該藥通常不建議與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用。前言對于他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)用持中立觀點《中國成人血脂異常防治指南2007》他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應用：此種聯(lián)合治療適用于混合型高脂血癥患者，目的為使TC、LDL-C和TG的水平明顯降低，HDL-C的水平明顯升高。由于他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能，并有發(fā)生肌炎和肌病的危險，合用時發(fā)生不良反應的機會增多，他汀類和貝特類藥物聯(lián)合用藥的安全性應高度重視。前言對于他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)用持支持觀點基于最新的研究數(shù)據(jù)，非諾貝特的肌肉毒性較小，與他汀類藥物聯(lián)合應用可提高血脂達標率，特別是對于糖尿病或代謝綜合癥患者。前言對于他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)用對于混合型高脂血癥患者，可考慮他汀與貝特類藥物聯(lián)用，但需注意避免將吉非貝齊與他汀類聯(lián)用。前言他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)合應用是否顯著增加肌肉不良反應的發(fā)生率？文獻一ACCORD研究：控制糖尿病心血管病患者風險行動研究目的：在血糖控制良好的情況下，與單用他汀類藥物相比，聯(lián)用貝特類藥物是否更能減少心血管事件的發(fā)生？文獻一總共入選5518名患者，其中2765名接受辛伐他汀+非諾貝特治療，2753名患者接受辛伐他汀+安慰劑治療?；€特征相似。平均年齡62歲，31%為女性。37%的患者有心血管疾病史，60%的患者在入選前正在服用他汀類藥物治療。前瞻性研究，隨訪5年，平均4.7年。主要終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)任意一種。文獻一文獻一在所有患者中，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)肌酸激酶高于正常上限10倍的，非諾貝特組10例，安慰劑組9例。文獻一不良事件例數(shù)(%)辛伐他汀+非諾貝特(n=2,765)辛伐他汀+安慰劑(n=2,753)P值不明原因的嚴重肌肉疼痛伴肌酸激酶>5倍正常上限7(0.3%)8(0.3%)0.79伴肌酸激酶>10倍正常上限1(0.04%)2(0.07%)0.56任何肌病/肌炎/橫紋肌溶解嚴重不良事件4(0.1%)4(0.1%)1.00任何由血脂治療導致的其它嚴重不良事件27(1.0%)19(0.7%)0.24結論：與辛伐他汀單獨治療相比，加用非諾貝特不能增加2型糖尿病心血管病患者的心血管獲益。加用非諾貝特未明顯增加2型糖尿病心血管病患者肌肉綜合癥、肝酶異常升高等不良反應。文獻二非諾貝特-他汀聯(lián)用與單用他汀不良反應的meta分析。數(shù)據(jù)來源：Medline、Embase、CochraneLibrary文獻二最后總共入選13個隨機對照研究，7712名患者。文獻二12個研究出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高的報道，非諾貝特與他汀聯(lián)用可增加肝臟毒性。文獻二與他汀單藥治療相比，他汀聯(lián)合非諾貝特治療在導致肌病風險上無顯著差異文獻二他汀與非諾貝特聯(lián)用對混合型高脂血癥患者有益，但因為對肝功能有影響，建議在聯(lián)合治療開始前和開始后監(jiān)測肝功能。文獻三總共入選了92名混合型高脂血癥患者，在12周他汀治療后，給予135mg非諾貝特治療52周。文獻三文獻三文獻三安全性在原有他汀治療的基礎上加用非諾貝特治療52周，肌痛及肌炎的發(fā)生率低，沒有橫紋肌溶解癥的報道。文獻四綜述主要從包括肌肉毒性、胃腸道反應、對內(nèi)分泌的影響、白內(nèi)障、腫瘤等十個方面，對兩藥連用的安全性進行綜述。文獻四對于兩藥聯(lián)用，主要擔心的問題是可能增加肌病、肌炎、橫紋肌溶解等的風險。對于肌病的擔心是基于幾個關于肌病的病例報告，聯(lián)用的藥物主要是西利伐他汀/吉非貝齊。現(xiàn)有的證據(jù)顯示非諾貝特與他汀聯(lián)用導致肌肉毒性的風險顯著低于吉非貝齊與他汀類聯(lián)用。文獻四多個大型研究的結果表明，非諾貝特/辛伐他汀聯(lián)用導致肌肉不良事件的發(fā)生率與辛伐他汀單用相似。肌病/橫紋肌溶解癥的高危人群：老年患者、肝/腎功能不全、聯(lián)用藥物較多的患者。結論：非諾貝特/辛伐他汀聯(lián)合應用具有良好的安全性。對于具有高危因素的人群應加強監(jiān)測。文獻五文獻五最終納入26篇文獻，共9494名患者。文獻五與單藥他汀相比，聯(lián)合用藥可以增加轉(zhuǎn)氨酶升高的風險(OR1.67，95％CI1.22—2.30，P<0.05，圖1)。但是，由于轉(zhuǎn)氨酶升高而退出試驗的人數(shù)在兩組間差異卻無統(tǒng)計學意義。文獻五肌肉毒性有8個研究發(fā)生了肌酸激酶升高，但無論隨訪時間<12個月或≥12個月，肌酸激酶升高的風險在兩組間均差異無統(tǒng)計學意義。有11個研究發(fā)生了肌肉不良反應，與單藥他汀相比，聯(lián)合用藥并不增加肌肉不良反應的風險(P>0.05)。無論隨訪時間<12個月或≥12個月，兩組間肌肉不良反應的風險差異無統(tǒng)計學意義。結論他汀類藥物聯(lián)用非諾貝特具有良好的安全性和耐受性，不增加肌肉不良反應的風險。聯(lián)合用藥時要定期檢測轉(zhuǎn)氨酶，防止發(fā)生肝功能異常。參考文獻[1]ACCORDStudyGroup.EffectsofCombinationLipidTherapyinType2DiabetesMellitus[J].NEnglJMed.2010,362(18):1748.[2]QGeng，JRen，HChen，etal.

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