臨床藥物代謝動力學和藥效學

臨床藥物代謝動力學與

藥效學

河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院臨床藥理教研室杜文力藥代動力學概述藥物代謝動力學一般簡稱為藥代動力學（pharmacokinetics,PK)，是將動力學原理應用于藥物的一門科學，重要是研究體內(nèi)藥物及其代謝物隨時間動態(tài)量變規(guī)律，即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時間之間的關系，研究這些動態(tài)行為怎樣影響藥效，其自身又怎樣受藥物輸入方式（劑型、劑量、給藥途徑等）以及機體條件（種族、性別、年齡、疾病狀況）的影響。藥代動力學原理對波及藥物的試驗設計及數(shù)據(jù)處理、對新藥研制、藥物制劑的體內(nèi)質量控制，尤其是臨床合理用藥具有重要的實用價值。藥代動力學概述臨床意義：它研究多種臨床條件對藥物處置的影響；計算及預測血藥水平；制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導合理用藥。研究領域：生物等效性和生物運用度，藥物的系統(tǒng)藥代動力學，影響藥物體內(nèi)過程的疾病，藥物互相作用，藥物濃度監(jiān)測，健康人中影響藥物體內(nèi)過程的原因，藥代動力學的種族差異等。對新藥設計、改善藥物劑型、設計合理的給藥方案、提高治療的有效性和安全性以及評估藥物互相作用均具有重要意義。藥物的體內(nèi)過程

藥物的體內(nèi)過程包括藥物的吸取、分布、生物轉化和排泄。一、吸?。褐杆幬镂唇?jīng)化學變化而進入血液的過程。吸取部位有消化道、肌肉和皮下注射部位、皮膚、粘膜、肺等。1、消化道吸取重要有口腔、胃、小腸、直腸。影響消化道吸取的重要原因有藥物、劑型、食物、消化道的功能狀態(tài)、首過效應、藥物互相作用等。藥物的體內(nèi)過程2、從肌肉和皮下注射部位吸?。核幬镂∷俾逝c藥物的水溶性和注射部位的局部血流量有關。與口服給藥相比，肌注吸取較慢而完全，皮下注射的吸取均勻而緩慢。3、從皮膚吸?。撼》肿油?，藥物透皮吸取速率重要決定于脂/水分派系數(shù)。皮膚用藥重要是發(fā)揮局部作用。4、從肺吸?。何虢o藥重要用于揮發(fā)性氣體麻醉藥。藥物的體內(nèi)過程二、分布：藥物進入血液后通過多種生理屏障向不一樣部位轉運。影響原因：灌注速率、膜擴散屏障（血腦屏障、胎盤屏障）、與血漿蛋白、紅細胞及組織成分的結合。有些藥物與血管外組織蛋白的結合也明顯影響藥物的分布。藥物的分布是可逆的，如藥物可排入膽汁，儲存于膽囊，然后排入小腸，最終又被吸取入血液，這個過程稱之為肝腸循環(huán)。藥物的體內(nèi)過程三、生物轉化(代謝)：指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學構造變化。通過代謝可以產(chǎn)生4方面的成果：1）成為無活性物質；2）使無活性藥物變?yōu)橛谢钚缘拇x產(chǎn)物；3）轉化為其他活性物質；4）產(chǎn)生有毒物質。藥物的體內(nèi)過程與代謝有關的重要酶系有：1、微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)：包括黃素蛋白、血紅素蛋白和磷脂酰膽堿。2、非微粒體酶系（特異性代謝酶）影響藥物代謝的原因：1）遺傳原因：快、慢乙?；?；2）藥酶的誘導和克制；3）肝血流量的變化；4）其他：年齡、環(huán)境、晝夜節(jié)律、生理原因、病理原因等。藥物的體內(nèi)過程四、排泄：機體對藥物的排泄與內(nèi)源物質的排泄方式基本相似。重要排泄器官是腎、肝、膽、腸、肺及外分泌腺，其中最重要的是腎和肝膽排泄。影響原因有尿液的pH、肝腸循環(huán)等。消除：包括代謝和排泄處置：發(fā)生于吸取之后的另一體內(nèi)過程，包括分布和消除。藥代動力學基本概念1、速率過程與速率常數(shù)：速率過程又稱動力學過程，大多數(shù)藥物的吸取、分布、清除都是以被動擴散方式轉運的，符合或近似符合濃差擴散原理，即機體某部位中的藥物量越大，則藥物從該部位去處的速度越快，符合一級速率過程。dc/dt=-kt，K稱為一級速率常數(shù)。經(jīng)典藥物有抗生素類、磺胺類、地高辛、利多卡因、茶堿等。有些藥物的消除速率在任何時間都是恒定的，稱為零級動力學過程，dc/dt=-k0k0稱為零級消除速率常數(shù)。經(jīng)典藥物是乙醇。藥代動力學基本概念

2、半衰期（half-life,t1/2）：指藥物從體內(nèi)消除二分之一所需的時間，或者血藥濃度減少二分之一所需時間。t1/2=0.693/K反應藥物從體內(nèi)消除快慢的指標,是制定給藥方案的重要根據(jù)。一次給藥后通過3.32個t1/2體內(nèi)剩10%，通過6.64t1/2各體內(nèi)剩1%。藥代動力學基本概念3、生物運用度(F)：藥物吸取進入體內(nèi)的速度與程度。F=AUCiv×100%影響F的原因:1)吸取前的藥物降解;2)吸取后的首過代謝研究F的目的:1)

評價仿制藥物的生物等效性;2)

考慮食物對于藥物吸取的影響;3)

考察某一藥物對另一藥物吸取的影響;4)

考察不一樣生理、病理狀態(tài)對藥物吸取的影響；5)

評價藥物的首過效應。藥代動力學基本概念4、表觀分布容積（Vd）：人體并非同質單元，藥物在各組織中的濃度各不相似，表觀分布容積是血藥濃度與體內(nèi)藥物間的一種比值，意指體內(nèi)藥物濃度按血漿中同樣濃度分布時所需的體液總容積，并不代表詳細的生理空間。它的意義在于運用它可對藥物在體內(nèi)分布狀況作出推測，反應藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。一般Vd=5L藥物重要分布循環(huán)系統(tǒng)；Vd=10-20L細胞外液；Vd=25-30L細胞內(nèi)液；Vd=40L細胞內(nèi)外液；Vd=100-200L在深部組織大量儲存。藥代動力學基本概念4、穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）：鎮(zhèn)痛藥、催眠藥一般只給一次劑量，但多數(shù)藥物都是反復多次才能帶到期望的濃度，然后維持在有效濃度范圍內(nèi)。多次給藥時制定間隔τ，予以一定劑量X0，后一次給藥的血藥濃度超過前一次，不停積累，伴隨給藥次數(shù)的增長，積累速率逐漸減慢，直至達穩(wěn)態(tài)水平。此時每一間隔內(nèi)對應時間的血藥濃度是相似的，此時稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度。藥代動力學基本概念為了使穩(wěn)態(tài)血藥濃度就是期望的有效治療濃度，可通過調整給藥劑量X0和給藥間隔τ，X0決定穩(wěn)態(tài)水平，τ決定穩(wěn)態(tài)速率。給藥經(jīng)5個半衰期達穩(wěn)態(tài)。靜脈給藥時：Css=X0/VdKτ非靜脈給藥時：Css=FX0/VdKτ藥代動力學基本概念5、藥時曲線：以時間為橫坐標，以藥物數(shù)量為縱坐標作出的曲線。在藥代動力學研究中，大多是通過血樣或尿樣中藥物濃度的測定，繪制藥時曲線，形象地表達某藥的藥代動力學特性。6、藥時曲線下面積（AUC）：它代表一次用藥后的吸取總量，反應藥物的吸取程度。群體藥代動力學群體藥代動力學是研究給與原則劑量藥物時，血藥濃度在個體之間的變異性。研究這些變異性與個體的多種協(xié)變量如年齡、性別、身高、體重、疾病狀況、聯(lián)合用藥等狀況之間的關系。也就是說，群體藥代動力學是建立病人的個體特性和藥物動力學參數(shù)之間的互相關系的一門科學，它將經(jīng)典的藥物動力學模型與記錄學模型結合起來研究藥物在人體內(nèi)的經(jīng)典處置過程。其目的就是為患者用藥個體化提供根據(jù)。臨床用藥中的藥效學問題藥效學：研究藥物對機體的作用、作用機制及作用的量的規(guī)律的科學，也著重探索來自藥物、機體以及環(huán)境條件的多種原因對藥效的影響。藥物對機體的作用分為特異性和非特異性作用：1、非特異性作用：部分藥物通過變化體表或體內(nèi)細胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質而發(fā)揮作用。如腐蝕、抗酸、脫水等。2特異性作用：大多數(shù)藥物通過不一樣機制參與或干擾靶器官的特定生物化學過程而發(fā)揮作用。如影響酶的活性、對離子通道的影響、影響自體活性物質的釋放等。藥物作用“量”的概念藥物作用的量的概念包括兩個方面：一是作用強度；二是作用時間。多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)當藥物劑量增大時其作用也增強。但絕大多數(shù)藥物的量效之間并非簡樸的直線關系。以藥物劑量為橫坐標，以藥物效應為縱坐標作圖可得量效曲線，不一樣藥物的量效曲線可有很大差異。但任何量效曲線都能提供如下四種信息：最大作用強度，效價強度，曲線的斜率，曲線數(shù)值變異程度。藥物作用“量”的概念量效曲線藥物作用“量”的概念

最大作用強度：指圖上藥物效應達最大高度，此后劑量增大時效應不再增大。效價強度：指藥物產(chǎn)生某一強度的效應所需的劑量。曲線的斜率：大小表達效應隨劑量變化的強弱。曲線數(shù)值變異程度：平均值的原則差藥物安全性：治療指數(shù)：TI=LD50/ED50，CSF=LD1/ED99藥物作用“量”的概念時效關系和時效曲線：起效時間、療效維持時間、作用殘留時間、Tmax、有效效應、中毒效應。這些信息可以作為制定用藥方案的參照。藥物作用“量”的概念時效曲線與血藥濃度曲線的關系多數(shù)狀況下兩者基本上是同步的，但下列狀況下例外：1）藥物需產(chǎn)生有活性的中間產(chǎn)物或經(jīng)其他中間環(huán)節(jié)以間接方式起作用；2）受體飽和，使藥效不能隨血濃增長而增大；3)有些藥物的作用與其血藥濃度的峰值關系較大，而與血濃維持時間關系較小。藥物特異作用的機制—受體學說

受體的基本概念：受體是糖蛋白或脂蛋白構成的實體，存在于細胞膜、胞漿或細胞核內(nèi)。多種不一樣的受體有特異的構造和構形，受體上有多種功能部位，受體的存在已得到多方證明，有的受體已能分離提純，弄清了分子構造，對受體的功能、信息的轉導等過程也有了相稱深的理解。受體學說已被公認是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機制的基本理論。藥物特異作用的機制—受體學說受體的識別部位能識別構造構型與受體互補的特異物質，并與之相結合而形成復合物。能與受體構造互補并能與受體結合的物質稱為該受體的配體。藥物就是一種配體，只能和與之對應的受體結合，這就是藥物作用特異性的主線原因。受體和配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等互相作用，其結合是可逆的，因此多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價鍵與其受體牢固結合，此類藥物的作用是不可逆的。藥物特異作用的機制—受體學說內(nèi)在活性：配體和受體結合成復合物后激發(fā)對應生理效應的能力。受體激動藥：有內(nèi)在活性的配體。受體拮抗藥：沒有內(nèi)在活性的配體。部分激動藥：內(nèi)在活性較弱。反向激動藥：與受體結合后導致受體構造變化，不能與激動劑結合，激起與本來激動劑相反的生理效應。藥物特異作用的機制—受體學說藥物作為一種配體，其作用的強弱由兩個方面的原因決定。其一，藥物與受體結合的量的大小。這一量除受藥物的濃度和受體的密度影響外，還取決于受體與藥物結合的親和力的大小。其二，藥物內(nèi)在活性的大小。此外，受體的特性和密度不是固定不變的，而是可受多種原因的影響而發(fā)生調整變化。藥物特異作用的機制—受體學說受體激動藥激動受體的基本過程：1）影響細胞膜上的離子通道；2）與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上的某些酶；3）受體自身包括某種酶，受體激動后可直接激活這些酶而轉導信息；4)通過調整基因轉錄，影響特異活性蛋白質的生成。受體的減敏：受體與激動藥結合后產(chǎn)生生理效應，自身對激動藥的敏感性減少。

影響藥物作用的原因影響原因重要分為三個方面：一、藥物方面的原因：1、劑量（包括量