藥劑學第十四章 藥物制劑的設計課件

第五版教材——《藥劑學》

第十四章藥物制劑的設計藥劑學第十四章藥物制劑的設計內(nèi)容提要確定給藥途徑與劑型，使之根據(jù)臨床的實際需求發(fā)揮出藥物的治療作用并保證用藥安全、使用方便等，是藥物制劑設計的重要基礎。進行藥物制劑處方前的研究工作（包括有關(guān)文獻的檢索、藥物的理化性質(zhì)測定以及制劑的優(yōu)化設計等），也是藥物制劑設計的重要基礎。其中理化性質(zhì)的測定，是處方設計與制劑制備工藝條件確定的科學依據(jù)，是必須要搞清楚的。

2025/1/232藥劑學第十四章藥物制劑的設計

第一節(jié)制劑設計的基礎

一、給藥途徑的選擇與劑型的確定

給藥途徑的選擇在人體有很多種給藥途徑可供選擇，如：（一）口腔及消化道（二）腔道（三）血管組織（四）呼吸道（五）皮膚2025/1/233藥劑學第十四章藥物制劑的設計（一）口腔及消化道

給藥途徑有口腔、舌下、頰部、胃腸道等；適用的劑型主要包括各種口服制劑（如片劑、膠囊等）、口含片、舌下片等；其特點是經(jīng)口腔、舌粘膜或胃腸道粘膜吸收而發(fā)揮藥效；給藥方法簡便；凡是不受胃腸道破壞，沒有首過效應的藥物均可口服給藥。

2025/1/234藥劑學第十四章藥物制劑的設計（二）各種腔道

給藥途徑有直腸、陰道及子宮、尿道、耳道、鼻腔等。適用的劑型主要包括栓劑、灌洗劑等。其特點是通過直腸等途徑吸收起全身作用，以治療各種疾病，可免于肝首過效應；也可以只用于腔道局部，發(fā)揮局部的治療作用。

2025/1/235藥劑學第十四章藥物制劑的設計給藥途徑有皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈、動脈等；適用的劑型主要是各種注射劑；其特點是藥物作用迅速、吸收快；特別是靜脈注劑，不經(jīng)吸收，直接進入血管，適用于急救用藥；注射給藥適用于易被消化液破壞的藥物；制備工藝與使用比較復雜，質(zhì)量要求較嚴格。（三）血管組織2025/1/236藥劑學第十四章藥物制劑的設計（四）呼吸道給藥途徑有咽喉、支氣管、肺部等；適用的劑型主要是噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑等；其特點是直接到達作用部位，起效快；可免于胃腸道破壞；需要耐壓容器與特殊設備，成本較高。

2025/1/237藥劑學第十四章藥物制劑的設計（五）皮膚給藥給藥途徑主要是皮膚；適用的劑型主要包括外用溶液劑、洗劑、搽劑、軟膏、凝膠、硬膏劑、糊劑、貼劑等；其特點主要是可在局部起治療作用或經(jīng)皮吸收發(fā)揮全身治療作用，具體如下：

2025/1/238藥劑學第十四章藥物制劑的設計起全身治療作用時，皮膚給藥的優(yōu)點：可維持恒定的血藥濃度；可避免消化液的破壞與肝首過效應，可減少胃腸道給藥的副作用；可延長藥物作用時間，減少用藥次數(shù)；可以病人自主的隨時開始或終止用藥。2025/1/239藥劑學第十四章藥物制劑的設計劑型的確定

選擇藥物劑型時，必須根據(jù)臨床治療的需求給藥途徑的特點及藥物的理化性質(zhì)等對以下因素加以綜合考慮：充分發(fā)揮藥物應有的治療作，保證用藥安全及使用方便，使在全身或局部起作用。由于給藥途徑的不同，藥物的吸收速度與吸收量會不同，所以必須選擇符合臨床治療要求的劑型。藥物對消化道有不良作用或易被消化酶破壞或被胃液分解時，必須考慮非口服給藥劑型或采取加入保護劑等措施。

2025/1/2310藥劑學第十四章藥物制劑的設計

為了使藥物合理地進入人體，在臨床上呈現(xiàn)應有的療效，應在制劑設計時，遵循以下基本原則：

（一）要使藥物迅速達到作用部位并保持有效濃度

設計與選擇劑型時，應盡可能使藥物迅速到達作用部位并保持有效的藥物濃度，使之具有較高的生物利用度。如靜脈注射的作用速率很快，生物利用度為100%（其中：靜脈推注可立即發(fā)揮藥效，靜脈滴注能以穩(wěn)定的速率輸入藥物發(fā)揮迅速而持久的治療作用）。二、藥物制劑設計的基本原則

2025/1/2311藥劑學第十四章藥物制劑的設計（二）要避免藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中的破壞

制劑劑型設計時，要了解活性藥物在體內(nèi)是否會被肝首過效應破壞而失效，是否會被胃腸液的酸堿和酶破壞等，應通過適宜合理的劑型設計加以解決。

2025/1/2312藥劑學第十四章藥物制劑的設計（三）要考慮藥物在體液中的溶解性

藥物在水中的解離度（包括藥物在不同粒度、不同晶型、不同pH、不同離子強度下的溶解度與溶解速度）；藥物油/水兩相的分配系數(shù)，藥物在生物膜的透過性；藥物本身的穩(wěn)定性等，如某種藥物口服生物利用度不高，是因為藥物在體液中溶出過慢或不完全，這時就可以采用物理化學方法改善溶解度或溶解速度；或選擇其它給藥途徑設計其它劑型。

2025/1/2313藥劑學第十四章藥物制劑的設計（四）要研究體外溶出與體內(nèi)吸收的相關(guān)性

體外溶出（或釋放）試驗與體內(nèi)吸收試驗結(jié)果要有較好的相關(guān)性，這樣體外的試驗才有實際意義，尤其在緩控釋制劑研究中特別重要。

（五）要考慮吸收部位及其特點在胃腸道中，因為小腸粘膜上有許多皺褶和絨毛，吸收表面積很大，所以藥物在小腸內(nèi)的吸收速率比其在胃中吸收速率要大（即使藥物在胃中不解離，而在小腸解離）。又如：經(jīng)皮吸收的主要屏障是角質(zhì)層，角質(zhì)層的類脂通道是經(jīng)皮吸收的限速步驟，因此在制劑設計時要考慮該部位的這些具體吸收特點。

2025/1/2314藥劑學第十四章藥物制劑的設計三、劑型與藥物的吸收

同一藥物的不同劑型的吸收，有時差異很大，生物利用度也不相同，這是因為劑型因素對藥物的吸收、起效時間、作用強度、持續(xù)時間、毒副作用及生物利用度有很大影響。在藥物從劑型中的溶出釋放和吸收進入生物膜這兩個步驟中，前者主要決定于劑型的差別（劑型因素），后者主要決定于生理因素。一般認為口服給藥各種劑型的生物利用度的大小順序是：

溶液劑>混懸劑>膠囊劑>片劑>包衣片.

2025/1/2315藥劑學第十四章藥物制劑的設計各種常用劑型中藥物的吸收過程如圖14-1所示

2025/1/2316藥劑學第十四章藥物制劑的設計（一）口服液體劑型

1.溶液制劑：吸收特點是藥物以分子或離子形式分散在液體中，吸收快而完全。影響口服溶液中藥物吸收的因素有：胃液pH、食物粘度、胃排空、絡合作用、膠團增溶作用、藥物的物理化學性質(zhì)等。2.混懸劑：吸收特點是在吸收前，藥物顆粒必須溶解。溶解過程是否為限速過程取決于藥物溶解度和溶出速度以及劑型中的附加劑等。影響混懸劑生物利用度的因素有：藥物粒子大小、晶型、附加劑、分散介質(zhì)種類、粘度以及組分間的相互作用。3.乳劑：口服乳劑生物利用度較高，是口服給藥的較好劑型。

2025/1/2317藥劑學第十四章藥物制劑的設計（二）口服固體劑型

1.散劑與顆粒劑：吸收特點與混懸液相似，吸收前，藥物顆粒必須溶解。顆粒大小對藥物溶解性和生物利用度有很大影響。散劑中稀釋劑和顆粒劑中其他輔料對藥物的溶解與吸收亦有影響。2.膠囊劑：在胃中或腸中崩解較快，藥粉可迅速分散，故藥物釋放溶出快，吸收較好，生物利用度較高。如明膠膠囊對藥物的溶出有阻礙作用，通?？捎?0~20分鐘的滯后現(xiàn)象，要求迅速吸收的藥物應當注意。3.片劑：臨床應用有各類口服片劑（普通片、糖衣片、薄膜片、腸溶衣片、緩釋片、長效片、多層片等），其特點是口服后經(jīng)崩解，然后分散成微細顆粒，微粒中藥物釋放溶解后，才能被機體吸收，故某些藥物（難溶性藥物）片劑，雖然崩解時限符合藥典規(guī)定，但生物利用度可能很差，尤其是包衣片更應該注意。影響片劑吸收的因素有：加入粘合劑的種類與用量、壓片時的壓力、藥物的晶型、顆粒狀態(tài)及崩解劑、潤滑劑等均對藥物的溶解吸收有一定影響。

2025/1/2318藥劑學第十四章藥物制劑的設計（三）直腸給藥劑型

1.灌腸劑：特點是使用體積較大，保留時間較長，且藥物是以溶液狀態(tài)應用，因而有利于吸收。一般比栓劑吸收好，但應考慮加入增稠劑，有利于在腸內(nèi)貯留。2.栓劑：吸收特點是藥物要從基質(zhì)中釋放，溶解在周圍的體液中，通過粘膜上皮細胞，進入直腸的上、下靜脈和肛管靜脈以及淋巴系統(tǒng)吸收。也可以使藥物從基質(zhì)中直接到直腸粘膜吸收，這是被動擴散，促進粘膜吸收。影響栓劑中藥物吸收因素有：基質(zhì)的種類、藥物粒度、分散狀態(tài)和表面活性劑加入等。

2025/1/2319藥劑學第十四章藥物制劑的設計（四）肺部吸入劑型

吸入治療藥物如氣霧劑、氣溶膠等特點是藥粒微小(0.5μm～5μm)，奏效快，一般屬于速效劑型，起局部作用或經(jīng)肺部吸收起全身作用。影響吸收主要因素是藥物的粒度與分布，對作用部位、吸收、療效有極大的關(guān)系。

2025/1/2320藥劑學第十四章藥物制劑的設計（五）注射劑型

1.靜脈注射給藥：不需經(jīng)過吸收階段，作用快，生物利用度為100％。在制劑設計中對制劑的安全性與質(zhì)量要求必須充分考慮。2.肌內(nèi)、皮下注射給藥：從注射部位擴散及向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運是吸收的限速過程。肌肉比皮下組織有較多的血管，因此吸收較快。吸收速度的快慢主要取決于注射部位血管的分布。通常注入的藥物向結(jié)締組織內(nèi)擴散，透過毛細血管壁向血中運行，通常分子量愈大，吸收愈慢。分子量很大的藥物，由于通過毛細管壁細孔困難，因而主要由淋巴系統(tǒng)吸收。親脂藥物可直接透過毛細管的內(nèi)皮細胞膜，因此有利于吸收；非脂溶性藥物主要靠穿透內(nèi)皮細胞膜上細孔擴散進入毛細血管而吸收。

2025/1/2321藥劑學第十四章藥物制劑的設計四、制劑的評價與生物利用度

除一般體外實驗外（如片劑的崩解時間、溶出度、釋放度等），主要是根據(jù)藥物制劑的生物利用度（即藥物被機體吸收、利用的程度）來評價藥物制劑。通過藥時曲線可定量地分析藥物制劑在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律性和特點，可以求出各種藥物動力學參數(shù)，如：峰濃度Cmax——反映藥物的吸收量的多少；達峰時間tmax——反映藥物的吸收速度及有無潛伏期；

AUC（曲線下面積）——反映藥物被機體吸收利用的程度。

表觀分布容積Vd——反映藥物在體內(nèi)的分布情況；

平均滯留時間（MRT）——反映藥物在機體內(nèi)的滯留長短；

ka、ke為吸收、消除速率常數(shù)。2025/1/2322藥劑學第十四章藥物制劑的設計

絕對生物利用度：Ｆ絕＝AUCpo／AUCiv

100%

相對生物利用度：Ｆ相對＝AUCpo（樣）/AUCpo（標）

100%

藥物動力學參數(shù)tmax，Cmax，AUC等反映藥物制劑在機體內(nèi)釋放、吸收、分布、消除的最基本參數(shù)，可以指導優(yōu)選給藥方案、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒，低副作用的藥物制劑的研究工作和制劑的評價。詳細請閱讀生物藥劑學部分。

2025/1/2323藥劑學第十四章藥物制劑的設計處方前研究主要包括以下內(nèi)容：

文獻資料的檢索，調(diào)研清楚該藥物的國內(nèi)外研究情況，盡量全面收集到所需的有關(guān)科學數(shù)據(jù)。該藥物的物理化學性質(zhì)、理化常數(shù)、光譜資料等，為建立質(zhì)量控制方法奠定基礎。該藥物的穩(wěn)定性與輔料的相容性情況，為制劑的劑型、制備工藝條件、處方組成等提供科學依據(jù)。

第二節(jié)處方前的研究工作

處方前研究在新藥的劑型設計或劑型改進中已逐步成為常規(guī)化的研究項目。2025/1/2324藥劑學第十四章藥物制劑的設計一、文獻檢索

藥物如果是新化合物可以檢索與其相似的化合物研究的科學情報資料。如果已有藥物市售，就要通過國際范圍的聯(lián)機情報檢索系統(tǒng)與國內(nèi)聯(lián)機情報檢索，一般在科技情報所，但檢索費用較高。

目前新發(fā)展網(wǎng)絡信息檢索比較方便、簡捷、經(jīng)濟。實現(xiàn)了Internet上各計算機間相互自由的鏈接，可以獲得國內(nèi)外的信息。在此只就藥學網(wǎng)絡檢索工具，作簡要介紹。

2025/1/2325藥劑學第十四章藥物制劑的設計（一）光盤檢索

1.IPA光盤檢索

國際藥學文摘(InternationalPharmaceuticalAbstracts,IPA)

是由美國醫(yī)院藥劑師學會(ASHP)在1970年推出的藥學專業(yè)核心期刊，收錄世界750多種雜志的文獻，其特點是在藥理學、藥物評價和藥劑學等方面有獨特優(yōu)勢。

2.中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫

1989年由中國科學情報所重慶分所建立，收錄5000種期刊，其中醫(yī)藥期刊800余種，1994年對核心期刊做了文摘題錄。2025/1/2326藥劑學第十四章藥物制劑的設計（二）網(wǎng)絡檢索

Rxlist-theInternetDrugIndex()

Rxlist是Internet上一項免費的服務。它收錄了美國4000多種新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品。該藥物數(shù)據(jù)庫包括藥物商品名稱、普通名稱和類目等信息。

2025/1/2327藥劑學第十四章藥物制劑的設計(1)藥物數(shù)據(jù)檢索

關(guān)鍵詞檢索：單擊KeywordSearch，進入關(guān)鍵詞檢索界面檢索時，在Searchfor框中填入所需查找的藥名，單擊Search框，即可獲得所查藥物的商品名、普通藥物名稱、適應癥、禁忌癥、副作用和使用方法等信息。特征編號檢索(Rxlist-ID)：在主頁上單擊Rxlist-ID，進入特征編號檢索界面。鍵入片劑或膠囊劑的編號，單擊ClicktoIdentifyImprintCode框，即得出檢索結(jié)果。

2025/1/2328藥劑學第十四章藥物制劑的設計(2)TheTop200（按使用頻率美國排名前200名的藥物）

暫分為97年和96、95兩個文檔。以TheTop20097為例，依次按使用頻率列出美國排名前200位的藥品處方。分三欄，分別為BrandName（商品名）、Manufacturer（制造商）、GeneralName（普通藥物名稱）。單擊所要查找的GeneralName，即可得到該藥物的名稱目錄、治療類型、臨床藥理、適應癥、禁忌癥、用法、參考文獻等信息。2025/1/2329藥劑學第十四章藥物制劑的設計2.Pharmacokinetics、PharmacodynamicsandBiopharmaceuticshomepage

（藥代動力學、藥效學、生物藥劑學主頁）

2025/1/2330藥劑學第十四章藥物制劑的設計

3.虛擬藥學圖書館(VirtualLibraryPharmacy).

（1）藥學數(shù)據(jù)庫(DrugDB)

該庫在不斷加入新的藥物，每月更新2~3次。①單擊Databasesonthewww，進入藥學數(shù)據(jù)庫頁面。②單擊PharmaceuticalInformationAssociates-PharmaInfoNet，進入PharmaInfoNe主頁面。③單擊DrugInformation下的DrugDB，進入藥物數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫分普通藥物名稱和商品名稱，按首字字母索引。

2025/1/2331藥劑學第十四章藥物制劑的設計

（2）期刊(Journals)VirtualLibrary提供了50種藥學電子期刊。部分雜志可提供原文與參考文獻，并可聯(lián)接至各篇參考文獻，直接獲取信息。①單擊VirtualLibrary-Pharmacy主頁中的JournalsandBooks項，進入藥學期刊書籍頁面。②單擊JournalofPharmacyandPharmacology進入該出版社主頁面。③單擊紅封面的1998期。④單擊頁面中左下框的March-RationalDrugDesign，在右下框中即出現(xiàn)其內(nèi)容。⑤單擊第一篇文獻RationalDrugDesign，即出現(xiàn)該文章及參考文獻，還可繼續(xù)聯(lián)接至參考文獻。

2025/1/2332藥劑學第十四章藥物制劑的設計（三）國內(nèi)因特網(wǎng)上的藥學信息

1.可通過網(wǎng)上采用分類檢索、關(guān)鍵詞檢索的方法進行查找，常用的搜索引擎有：（1）Infoseek()（2）Yahoo()（3）搜狐()（4）網(wǎng)易搜索()

（5）Google搜索2025/1/2333藥劑學第十四章藥物制劑的設計2.醫(yī)藥信息資源搜尋器（1）MedicalMatrix()（2）HealthAtoz()

2025/1/2334藥劑學第十四章藥物制劑的設計3.藥學期刊雜志（1）中國藥學雜志

（2）中國藥師

（3）中國醫(yī)院藥學雜志

（4）中國新藥雜志

（5）藥物分析雜志

（6）藥學學報

（7）中國藥理學與毒理學雜志

2025/1/2335藥劑學第十四章藥物制劑的設計4.藥學文獻資料

（1）中國醫(yī)藥衛(wèi)生學術(shù)文庫

收集有藥物基礎科學、藥典、藥方集、藥物鑒定、生藥學、藥劑學等文獻資料。（2）中國中醫(yī)藥信息系統(tǒng)

含有中醫(yī)藥科技文獻檢索等內(nèi)容。

(3)中藥有效成分數(shù)據(jù)庫

為中國科學院科學數(shù)據(jù)庫制作，可以由藥物的有效成分、成分分類、用途、關(guān)鍵詞和自由詞查詢。2025/1/2336藥劑學第十四章藥物制劑的設計(4)中國中成藥數(shù)據(jù)庫

可根據(jù)中成藥的劑型和藥理作用進行查詢。(5)藥物大全

收集的內(nèi)容著重臨床應用，收錄近年來國內(nèi)外千余種藥物。(6)北京中關(guān)村地區(qū)書目文獻信息服務系統(tǒng)

是由中科院圖書館、清華大學、北京大學圖書館聯(lián)合開發(fā)。

2025/1/2337藥劑學第十四章藥物制劑的設計5.國外藥學資源

（1）國外醫(yī)藥期刊

（2）美國藥學雜志

（3）藥物制劑科學

（4）美國化學會的化學文摘

（5）德國藥學

2025/1/2338藥劑學第十四章藥物制劑的設計6.圖書館資源

（1）北京圖書館

（2）美國國家醫(yī)藥圖書館

（3）虛擬藥學圖書館

（4）廣東藥學院圖書館

2025/1/2339藥劑學第十四章藥物制劑的設計二、藥物的物理化學性質(zhì)測定

藥物制劑處方前的物理化學性質(zhì)研究包括以下內(nèi)容：

（一）固體藥物的多晶型固體藥物是否存在多晶型，因為它直接影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性以及藥物的有效性與生物利用度；

（二）固體藥物的粉體學性質(zhì)固體藥物的粉體學性質(zhì)-粒子密度、粒度、比表面積、孔隙率、潤濕性、壓縮性等，直接影響片劑的質(zhì)量與工藝條件確定。（三）藥物的溶解性藥物的溶解性關(guān)系到注射液溶劑的選擇、固體藥物的溶出、釋放與吸收等問題。2025/1/2340藥劑學第十四章藥物制劑的設計（四）藥物的解離平衡

藥物的解離常數(shù)測定，對弱酸、弱堿性藥物特別重要，對藥物的溶解性、穩(wěn)定性、在胃腸道的吸收具有重要意義。（五）藥物的分配平衡

藥物的分配系數(shù)的數(shù)據(jù)是考慮藥物在體內(nèi)分布、透皮給藥、制劑輔料選擇的重要參數(shù)。（六）藥物的理化常數(shù)與光譜藥物的理化常數(shù)與光譜性質(zhì)是確定藥物純度、分析鑒別、含量測定方法選擇與建立質(zhì)量控制方法擬訂的依據(jù)。

2025/1/2341藥劑學第十四章藥物制劑的設計

（七）藥物的穩(wěn)定性藥物的穩(wěn)定性包括原料藥和制劑的穩(wěn)定性兩方面，是確定處方組成、制備工藝條件、貯存條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。

（八）藥物與輔料的相容性藥物與輔料是否存在化學反應，是否形成絡合物、復合物、包合物等，是否影響藥效與藥物生物利用度。2025/1/2342藥劑學第十四章藥物制劑的設計（九）藥用表面活性劑的性質(zhì)

藥用表面活性劑的CMC值、HLB值、Krafft點及兩性表面活性劑的等電點等，是制劑輔料選擇的重要依據(jù)。

（十）藥用高分子化合物的性質(zhì)

藥用高分子化合物的平均分子量、聚合度、溶脹度、溶劑化值以及兩性高分子化合物的等電點等直接影響固體制劑中藥物的釋放與穩(wěn)定性。

縱觀上述10個方面，多數(shù)已有專門章節(jié)介紹，故不再重復講述。在此只講述藥物的多晶型、藥物的分配系數(shù)、藥物的分析方法、藥物的配伍與相容性等幾個方面的問題。2025/1/2343藥劑學第十四章藥物制劑的設計（一）藥物的多晶型

1.多晶型的產(chǎn)生與分類

多晶型的產(chǎn)生：物質(zhì)在結(jié)晶時受到各種因素的影響，分子內(nèi)或分子間的鍵合方式發(fā)生改變，故而出現(xiàn)多晶型現(xiàn)象——實質(zhì)上它是物質(zhì)的分子或原子在晶格空間排列方式不同而形成的。2025/1/2344藥劑學第十四章藥物制劑的設計多晶型的分類：

（1）構(gòu)象型多晶型構(gòu)象型多晶型是分子在晶格空間的排列不同而造成的。例如：氯苯亞甲基氯苯胺具有兩種晶型：I型為三斜晶系，穩(wěn)定；II型為斜方晶系；屬于構(gòu)象不同的多晶型。（2）構(gòu)型型多晶型構(gòu)型型多晶型是原子在分子中的位置不同而造成的。2025/1/2345藥劑學第十四章藥物制劑的設計（3）色多晶型(ColorPolymorphism)晶型不同光學性質(zhì)亦不同，從而產(chǎn)生了不同的顏色，這種現(xiàn)象稱為色多晶型。

例如：14-羥基嗎啡酮(14-hydroxymorphinone)有兩種晶型，從乙醇等極性溶劑中結(jié)晶為I型，黃色晶體；而從苯等非極性溶劑中結(jié)晶者為無色結(jié)晶。

2025/1/2346藥劑學第十四章藥物制劑的設計（4）假多晶型或溶劑加成物

（溶劑化物）

藥物在結(jié)晶時，溶劑分子以化學計算比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復合物，稱為溶劑加成物（溶劑化物），亦稱為假多晶型——若結(jié)合的溶劑分子是水，則稱為水合物。

40種甾體激素中約50%有多晶型，但約50%是假多晶型，如：雌二醇(Estradiol)可與30種溶劑生成溶劑加成物；氨芐青霉素有無水晶型與三水合物；頭孢來星可與多種溶劑生成溶劑化物(假多晶型)，如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸－甲醇、乙醇－水等。2025/1/2347藥劑學第十四章藥物制劑的設計2.多晶型的制備與確定方法

近年來，對合成藥物中的甾體激素類等，抗生素中的無味氯霉素、利福霉素類、四環(huán)素類、頭孢菌素類、紅霉素、灰黃霉素等藥物中存在的多晶現(xiàn)象進行了廣泛而深入的研究。（1）多晶型的制備一般方法是：選用不同溶劑進行結(jié)晶；改變和控制結(jié)晶條件(濃度、溫度)，調(diào)節(jié)結(jié)晶速率等；熔化、冷凍、自發(fā)蒸發(fā)等。

例如：磺胺甲氧嘧啶在沸水中結(jié)晶為I型；從乙醇中急速冷卻析出的晶體為II型；從甲醇、異丙醇、乙酸中結(jié)晶為Ш型；從二氧六環(huán)中結(jié)晶為Ⅳ型；從氯仿中結(jié)晶為Ⅴ型。2025/1/2348藥劑學第十四章藥物制劑的設計（2）確定多晶型的方法

確定藥物的多晶型實驗方法較多，有X射線單晶體結(jié)構(gòu)分析、X射線粉末衍射、紅外光譜、差熱分析、差動掃描熱量法(DSC)、核磁共振法、偏光顯微鏡、電子顯微鏡等。只要因晶型轉(zhuǎn)變所引起的物理性質(zhì)差異能顯示出來，就能用作多晶型的檢測。晶型改變后會引起密度、晶體結(jié)構(gòu)、分子間的振動能、光學性質(zhì)、熱函(焓)、吉布斯自由能、溶解度、熔點等改變。

2025/1/2349藥劑學第十四章藥物制劑的設計

①熔點測定法

晶型不同會引起熔點的差異。熔點的不同或差異已成為判別一種藥物是否存在多晶型的依據(jù)之一。偏光顯微鏡是測定多晶型熔點的常用方法之一。Kuhnert-Brandstatter測定并匯編了96種具有多晶型的巴比妥類、磺胺類、甾體類藥物的數(shù)百個熔點一般穩(wěn)定晶型的熔點是較高的。2025/1/2350藥劑學第十四章藥物制劑的設計

根據(jù)兩種晶型熔點差距的大小，可以相對地估計出它們之間的穩(wěn)定性關(guān)系：如果熔點相差不到1℃，則兩種晶型在結(jié)晶過程中可以同時析出，兩者的相對穩(wěn)定性也較難判別。如果相差25~50℃，一般低熔點的晶型很難結(jié)晶析出來，一旦結(jié)晶出來也會很快轉(zhuǎn)變成高熔點型（即兩者熔點越接近，不穩(wěn)定的晶型越不易得到）。如：磺胺噻唑具有兩種晶型，II型的熔點為175℃，在加熱過程中II型轉(zhuǎn)變成I型，I型熔點為200℃。

2025/1/2351藥劑學第十四章藥物制劑的設計吡二丙胺兩種晶型的DTA曲線

Ｉ型熔點是86℃II型熔點是97℃在藥物多晶型的研究中熱分析是常規(guī)手段之一，可測出藥物在晶型上的差異。例如：吡二丙胺兩種晶型的差熱分析（DTA曲線）如圖所示（晶型不同吸熱峰位不同），其中Ｉ型熔點是86℃，II型熔點是97℃。與DSC法相比，在多晶型研究中DTA（差熱分析）更多用于定性的研究。②熱分析法

溫度/℃溫差

T2025/1/2352藥劑學第十四章藥物制劑的設計

差熱分析（DTA曲線）是將樣品與一種熱穩(wěn)定參比材料同置于一可控的加熱器中，以一定速度加熱或冷卻，隨時測定樣品與參比材料之間的溫差，然后以此溫差

T=T樣-T參作為縱坐標，以溫度為橫坐標，記錄得到的熱譜圖（差熱分析圖譜，即DTA曲線）。熔點前：

T=T樣-T參=0熔點時：

T=T樣-T參=（-）熔點后：

T=T樣-T參=0圖14-3DTA曲線測定設備示意圖2025/1/2353藥劑學第十四章藥物制劑的設計如圖在藥物樂疾寧的晶型檢測中，市售藥物具有兩個吸熱峰（I、II型的混合物）,而經(jīng)處理后（如：熔化物冷卻后所得結(jié)晶再測定）,只有一個吸熱峰（II型）。

Ⅰ型Ⅱ型溫度/℃圖14-4樂疾寧DTA曲線溫差

T國外已有的將差熱分析儀與氣相色譜儀聯(lián)用，可提供樣品屬多晶或假多晶、溶劑組分、相變過程及條件等信息，也可提供熔解熱、轉(zhuǎn)化熱等熱力學參數(shù)。2025/1/2354藥劑學第十四章藥物制劑的設計

差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,簡稱DSC)是六十年代初期發(fā)展起來的一種熱分析方法。與DTA不同的是，在整個分析過程中樣品與參比物的溫度保持在相同條件下，測定維持樣品和參比物相同溫度所需的能量差。

當樣品發(fā)生吸熱變化時，必須補充更多的能量才能使樣品溫度仍然與參比物相同；反之，當樣品發(fā)生放熱反應時，供應的能量必須比參比物為少，方能使樣品溫度與參比物相同。上述這種維持平衡的能量差，相當于試樣發(fā)生變化時所吸收或釋放的能量，以能量變化dQ/dt對溫度繪圖即可以得到DSC曲線，如圖14-5。2025/1/2355藥劑學第十四章藥物制劑的設計

圖14-5DSC曲線測定設備示意圖

2025/1/2356藥劑學第十四章藥物制劑的設計圖14-6撲熱息痛的DSC曲線

圖14-7無味氯霉素的DSC曲線（存在一個吸熱峰，測得熔點為170.5℃）無味氯霉素有兩種多晶型，在DSC曲線中可見二個吸熱峰。第一個熔化吸熱峰在358K(為B型)；第二個在363K(為A型)，熔化物冷卻后所得結(jié)晶再測定，僅有358K一個熔化吸熱峰(僅為B型)。

2025/1/2357藥劑學第十四章藥物制劑的設計③紅外光譜法

紅外光譜是分子的振動——轉(zhuǎn)動能級躍遷引起的吸收光譜，晶體結(jié)構(gòu)的改變也會引起紅外吸收光譜的改變，所以紅外光譜可用于藥物多晶型的定性、定量分析。如無味氯霉素的A型在843cm-1(11.86μm)處有一顯著吸收峰，而B型在858cm-1(11.65μm)處有一顯著吸收峰，但B型、C型和無定型的紅外圖譜間沒有區(qū)別。2025/1/2358藥劑學第十四章藥物制劑的設計紅外光譜法需注意的問題1：多晶型的紅外光譜測定時，一般采用石蠟糊法(Nujol法)，避免晶型在研磨壓片中發(fā)生變化。紅外光譜法需注意的問題2：紅外光譜較易受樣品中雜質(zhì)干擾影響，不同晶型的譜線差別不及X線衍射譜明顯，需仔細鑒別，有的不同晶型紅外光譜一致，但以X射線檢測時有明顯差別。

2025/1/2359藥劑學第十四章藥物制劑的設計④X射線衍射法

X線衍射法是研究藥物多晶型的主要手段，它有X線粉末衍射和X線單晶衍射兩種，其中X線粉末衍射法是研究藥物多晶型的最常用和最有效的方法（粉末法研究的對象不是單晶體，而是許多取向隨機的小晶體的總和）。

X線衍射法可用于區(qū)別晶態(tài)與非晶態(tài)，區(qū)別混合物與化合物，鑒別晶體的品種；可用于測定藥物晶型結(jié)構(gòu)，可測出多種晶體參數(shù)（如原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等）；可用于不同晶型的比較。2025/1/2360藥劑學第十四章藥物制劑的設計用衍射儀法測定衍射數(shù)據(jù)時，制樣時需注意粉末細度(約數(shù)微米)，研磨過篩時特別要注意樣品是否有改變，此法準確度高，分辨能力強，操作快速、方便，可以測定某一個或幾個衍射強度。每一種晶體的粉末圖譜，幾乎同人的指紋一樣，它的衍射線的分布位置和強度有著特征性規(guī)律，因而成為物相鑒定的基礎。

2025/1/2361藥劑學第十四章藥物制劑的設計⑤熱顯微鏡、偏光顯微鏡、電子顯微鏡法

熱顯微鏡自六十年代以來廣泛應用，能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結(jié)晶等熱力學動態(tài)過程，是簡便有用的工具。

偏光顯微鏡法：偏光顯微鏡與一般顯微鏡差別主要是裝有兩個偏振器，其結(jié)構(gòu)示意圖如圖14-10。在一般情況下，光線進入晶體后，原來是在不同方向上振動的波組成的光線，分解成為兩個振動面互相垂直的偏振光線，如果將上述光線之一加以消滅，加入偏振器后就可得到僅在一個平面內(nèi)振動的偏振光。電子顯微鏡的分辨率可達?級，可直接觀察晶體結(jié)構(gòu)，掃描電子顯微鏡利用電子來掃描和散射的二次電子作信號，能在熒光屏上顯示物體，可從各個角度直接觀察晶體，近年來發(fā)展較快。

2025/1/2362藥劑學第十四章藥物制劑的設計⑥其它方法如核磁共振法等

固態(tài)13CNMR譜可用混晶分析，以及某種特征晶型的測定。Nabilone具有三種晶型，其中兩種晶型無效，三種晶型的固態(tài)13CNMR有明顯差別。折射率測定法是依據(jù)晶型不同，其光學性質(zhì)有差異。2025/1/2363藥劑學第十四章藥物制劑的設計3.多晶型的轉(zhuǎn)變

（1）多晶型轉(zhuǎn)變的種類

根據(jù)其可逆性可分為互變性變化和單變性變化（即從亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變到穩(wěn)定型）兩種。（2）多晶型轉(zhuǎn)變的條件

①干熱：藥物經(jīng)干燥或滅菌等工藝條件進行干熱處理時，要觀察該溫度范圍內(nèi)有無晶型轉(zhuǎn)變產(chǎn)生。②融熔：融熔物冷卻時，可能回析出多晶型物，且其類型因冷卻溫度而異。例如Bis(β-nitrxyethyl)-nitramine的冷卻溫度為40~45℃時析出Ⅱ型；30~35℃時析出Ⅲ型；低于30℃時則析出Ⅳ型2025/1/2364藥劑學第十四章藥物制劑的設計

③粉碎：一種天花的治療藥Methisazone呈長纖維狀，檢驗未經(jīng)粉碎與經(jīng)球磨粉碎的產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)至少有2種多晶型物存在，剛粉碎過的藥物可顯著地有變回原來晶型的趨勢。

影響多晶型轉(zhuǎn)變的因素主要有：結(jié)晶時藥物濃度；溫度(驟冷、緩冷、加熱)；壓力；溶劑(極性、非極性等)；pH；攪拌等。因此，藥物的制劑工藝也就影響藥物的晶型，如甲基氫化潑尼松、巴比妥等懸濁液于貯存過程中將產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變現(xiàn)象。在藥物的溶解速率測定過程中，同樣可產(chǎn)生類似晶型轉(zhuǎn)變問題，如測定磺胺噻唑的溶解速度時，II型于短時間內(nèi)即轉(zhuǎn)變成I型。

2025/1/2365藥劑學第十四章藥物制劑的設計4.假多晶型與晶癖

（1）假多晶型（藥物的溶劑化物）研究藥物的晶型改變時，對藥物的溶劑化物常以“假多晶型(PseudoPolymorphism)”來說明。為了區(qū)分溶劑化物與多晶型物，可將樣品混懸于與溶劑化物不相混溶的液體中，蓋上蓋玻片，加熱，在顯微鏡下觀察，如為溶劑化物將產(chǎn)生液滴和一脫去溶劑的結(jié)晶；如為多晶型物時，可能有晶型轉(zhuǎn)變產(chǎn)生，而無液滴產(chǎn)生，直至結(jié)晶最后融化。

溶劑化物(水化物)在藥劑學上有重要意義，因為固體藥物在混懸液中的相變化，不外乎多晶型物間的轉(zhuǎn)變和產(chǎn)生溶劑化物(水合物)。

2025/1/2366藥劑學第十四章藥物制劑的設計

①溶劑化物與藥物的溶解速率

前已述及，藥物的溶解速率:

有機溶劑化物>無水物>水化物。

ShefterE等觀察了一些藥物與其溶劑化物的溶解速率。例如：琥磺噻唑的戊醇化物溶解速率為最大，無水物的溶解速率居中，水化物的溶解速率最小，如下頁圖。2025/1/2367藥劑學第十四章藥物制劑的設計圖14-12琥珀?；前粪邕蛟?.0005mol/L

H2SO4中溶解速度曲線2025/1/2368藥劑學第十四章藥物制劑的設計圖14-13

口服250mg氨芐青霉素平均血清濃度

時間/h氨芐青霉素血藥濃度②溶劑化物與藥物的生物利用度

氨芐青霉素無水物的生物利用度為三水化物的1.2倍，如圖14-13。2025/1/2369藥劑學第十四章藥物制劑的設計③溶劑化物與劑型的物理、化學穩(wěn)定性

當無水物在混懸液中轉(zhuǎn)變成水化物時，一般混懸液的物理穩(wěn)定性即遭破壞。例如無水型三連氮吲哚的外用混懸水溶液，于貯存中產(chǎn)生大結(jié)晶，將此結(jié)晶分離出來后，發(fā)現(xiàn)已變成一水化物。

又如：醋酸可的松的多晶型物有5種，晶型I、II在干燥狀態(tài)下全穩(wěn)定，但在水中，特別是在濕熱的混懸液中，能迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楹Y(jié)晶水的晶型V，如果靜置不動時，則結(jié)成塊餅。

2025/1/2370藥劑學第十四章藥物制劑的設計藥劑學第十四章藥物制劑的設計（2）晶癖

①晶癖的產(chǎn)生晶癖的產(chǎn)生是生長著的結(jié)晶，由于外界的影響使分子不能均勻地到達不同的結(jié)晶面，而產(chǎn)生了不同的外形，故與前述的多晶型有本質(zhì)的不同。一正方體結(jié)晶核在生長時，根據(jù)其各軸向的生長速度，正方體的晶核可以生長成正方體結(jié)晶、片狀結(jié)晶或針狀結(jié)晶。由于各面的發(fā)展不均衡，甚至其結(jié)晶面數(shù)也相互不同，所以屬于同一晶系的結(jié)晶外觀卻呈現(xiàn)不同的形狀，而多晶型則是由于結(jié)晶構(gòu)造中分子排列不同而產(chǎn)生的。

2025/1/2372藥劑學第十四章藥物制劑的設計②晶癖對制劑質(zhì)量及臨床藥效的影響

晶癖僅是由于結(jié)晶表面形狀變化，使表面間產(chǎn)生差異，改變藥物的溶解速率，所以不如多晶所引起的效應大。但從控制生產(chǎn)工藝以保證藥品質(zhì)量來講，則晶癖對生物利用度影響具有較重要的意義。例如晶癖對混懸型注射液的通針性有很大影響，針狀結(jié)晶混懸液難通過注射針頭，所以混懸型注射液一定要避免使用針狀結(jié)晶作原料。晶癖與粉末壓片成型的關(guān)系也比較密切，因晶癖不同相差很大，這是由于晶癖不同，各晶面的結(jié)合力和硬度呈各向異性，堆集形式亦受影響，而使粉末壓片成型難易不同。

2025/1/2373藥劑學第十四章藥物制劑的設計5.藥物的多晶型對藥品質(zhì)量、藥效研究的意義（1）多晶型現(xiàn)象與藥物的生物利用度藥物的多晶型不同，其生物利用度不同，因而在體內(nèi)呈現(xiàn)不同的生物利用度。例如磺胺-5-甲氧嘧啶的結(jié)晶，有3種多晶型物、2種多水化物及1種無定型物。將多晶型Ⅱ、Ⅲ分別于20%阿拉伯膠漿及單糖漿混合液中制成4%的混懸液，人口服后，從血藥濃度曲線，生物活性大的Ⅱ型吸收速率，均相當于水中穩(wěn)定型Ⅲ的1.4倍。檢查市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制劑發(fā)現(xiàn)主要含Ⅲ型，應當采用Ⅱ型。

2025/1/2374藥劑學第十四章藥物制劑的設計無味氯霉素研究發(fā)現(xiàn)有A、B、C3種晶型及1種無定型物，A型是穩(wěn)定型，B、C型是亞穩(wěn)定型。A型在水中溶解速率小，且難被腸中酯酶水解，而稱為“非活性型”。B型在水中的溶解速率比A型快許多，且易被腸中酯酶水解，血藥濃度幾乎為A型的7倍。無味氯霉素A型難被消化道吸收，血藥濃度低，故制劑中含量應控制，標準中限制A型的含量不應大于10%。固體制劑藥物的生物有效性研究中，原料藥物的多晶型是首先考慮的因素。不同晶型的同一化合物，其生物有效性可顯示成倍的差異。我國生產(chǎn)的無味氯霉素原料、片劑、膠囊劑均屬Ａ晶型，而A型為無效晶型，僅混懸劑在制劑過程中轉(zhuǎn)變成B型為有效晶型。若能選擇藥物的有效晶型，則能提高血藥濃度及療效，減少劑量。

2025/1/2375藥劑學第十四章藥物制劑的設計（2）多晶現(xiàn)象與劑型的物理化學穩(wěn)定性①多晶型現(xiàn)象影響劑型的物理穩(wěn)定性

主要表現(xiàn)在固－液分散體系，即多晶型藥物可通過溶劑做媒介進行相轉(zhuǎn)變的緣故。例如生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶多晶型II，在混懸液中可轉(zhuǎn)變成生物利用度差的水中穩(wěn)定型Ⅲ，這樣不僅破壞了混懸劑的劑型穩(wěn)定性，同時也降低了藥物的藥效。多晶型對物理穩(wěn)定性的影響，表現(xiàn)在藥物的吸濕性。例如醋丁酰心得安有3種多晶型，Ⅲ型較Ⅰ、Ⅱ型易受濕度、溫度的影響，吸濕后經(jīng)過溶解、析出而轉(zhuǎn)型，故為亞穩(wěn)定型，在一般條件下保存，以Ⅰ型最為穩(wěn)定。2025/1/2376藥劑學第十四章藥物制劑的設計②藥物的多晶型與化學穩(wěn)定性

如無定型青霉素G鉀比結(jié)晶型的穩(wěn)定性差得多；維生素B有三種晶型，其中一種對光穩(wěn)定。膽固醇在150W紫外燈下照射5天，變成2,5-羥基膽固醇，其中有一種平板狀晶體最易被氧化。2025/1/2377藥劑學第十四章藥物制劑的設計（3）多晶型現(xiàn)象與粉末壓片成型的性能

藥物粉末因外形不同而影響其壓片成型的性能。例如將不同晶型的巴比妥(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型)和磺胺噻唑等，分別壓片，用硬度計測量片劑抗拉強度，結(jié)果是

巴比妥Ⅲ型>Ⅰ型>Ⅱ型

磺胺噻唑Ⅱ型>Ⅰ型

2025/1/2378藥劑學第十四章藥物制劑的設計藥物的多晶型研究工作，已從多晶型的理化性質(zhì)、熱力學、生物有效性等研究深入到測定晶體三維結(jié)構(gòu)的絕對構(gòu)型、原子間距及鍵角、價鍵性質(zhì)等。從分子水平揭示多晶型結(jié)構(gòu)差異與療效的關(guān)系，藥物多晶型的研究，是六十年代以來蓬勃興起的領(lǐng)域，大部分文獻的報道尚處于實踐應用階段，尚未形成系統(tǒng)理論，可以期待，隨著現(xiàn)代技術(shù)的飛躍發(fā)展，人們對藥物本質(zhì)與其特性的了解也將更加深入，從而在掌握藥物結(jié)構(gòu)內(nèi)在規(guī)律的基礎上，能動地去改造藥物，使之更加適合臨床用藥的要求。2025/1/2379藥劑學第十四章藥物制劑的設計（二）藥物的分配系數(shù)

藥物進入體內(nèi)，要穿過細胞的生物膜，尤其是血腦屏障，由于細胞膜具有脂質(zhì)和蛋白質(zhì)性質(zhì)，因此藥物通過細胞膜及其親脂性程度與藥物在油／水相分配系數(shù)有關(guān)。

藥物在油相與水相平衡時，藥物在油相(o)的化學勢μ(O)等于在水相(w)的化學勢μ(w)，即：藥物的分配系數(shù)

2025/1/2380藥劑學第十四章藥物制劑的設計根據(jù)藥物的化學勢與藥物活度的關(guān)系式：

可得：

所以：

2025/1/2381藥劑學第十四章藥物制劑的設計此常數(shù)即稱為分配系數(shù)(partitioncoefficients)，一般表示為P：

當藥物在兩相溶液濃度比較稀時，則可用濃度C代替活度a：

2025/1/2382藥劑學第十四章藥物制劑的設計

分配系數(shù)P值越大則脂溶性越強。上式是藥物均以單分子狀態(tài)分配在油／水相中，沒有解離、締合的情況才適用，并稱為該藥物的特性分配系數(shù)。

如果藥物在兩相分配不是同一狀態(tài)，存在締合或解離時，則仍存在平衡關(guān)系，所以實際測得的分配系數(shù)為表觀分配系數(shù)。

2025/1/2383藥劑學第十四章藥物制劑的設計

藥物分配系數(shù)測定方法

（1）溶劑系統(tǒng)選擇測定藥物在油／水相分配系數(shù)時，可選擇油、水相互溶解度比較小的有機溶劑，在處方設計中多選擇正辛醇，其溶解度參數(shù)δ＝21.07(J/cm3)1/2與生物膜的整體的溶解度參數(shù)δ很接近，一般膜的脂層的δ＝17.80±2.11(J/cm3)1/2，整個膜δ＝21.07±0.82(J/cm3)1/2，因此正辛醇是常用于求分配系數(shù)時模擬生物膜相的溶劑。但實際測定中容易產(chǎn)生乳狀液不好分離，影響準確測定，因而可改用其他溶劑，如選擇正己烷、氯仿等作為模擬生物膜相的溶劑。

2025/1/2384藥劑學第十四章藥物制劑的設計（2）搖瓶法測定分配系數(shù)搖瓶法測定分配系數(shù)是常用方法，將一定量藥物的水相與油相裝入三角瓶中，在恒溫下振搖30分鐘或更長時間應達到分配平衡。靜置5分鐘后，兩相分層，分離出水相。將水相于2000r/min下離心10分鐘，然后用適當方法檢測藥物(C(w))。設水相中原來的藥物濃度為C，則分配系數(shù)用下式計算：

2025/1/2385藥劑學第十四章藥物制劑的設計

若藥物的脂溶性大，則藥物大部分進入油相，水相中濃度很小，分析誤差將會變大。為減小測定較高脂溶性藥物P值的誤差，可以改變油相與水相用量的比例從1:1降至1:4或1:9，從而提高藥物在水相中溶解量。此法操作繁雜，受藥物溶解度大小影響，平衡速度較慢，重現(xiàn)性較差，但由于所用設備簡單，因而仍在應用。

2025/1/2386藥劑學第十四章藥物制劑的設計（3）高效液相色譜法（HPLC）測定分配系數(shù)

HPLC法測定藥物分配系數(shù)P是根據(jù)藥物分配系數(shù)的對數(shù)lgP與藥物在HPLC中的容量因子的對數(shù)lgK成直線關(guān)系。即：

(14-17)式中，b、A——常數(shù)，K——容量因子，它與沖洗時間tC存在以下關(guān)系：

(14-18)式中，tr——藥物保留時間；t0——死時間。

2025/1/2387藥劑學第十四章藥物制劑的設計測定時要選擇一定油／水體系，選擇一組已知P值的同系物，測定tr、t0計算K，就可以建立lgP與lgK的線性方程，直線斜率＝b，截距＝A，可求出常數(shù)b、A。這樣測得未知分配系數(shù)藥物的lgK值，即可求出該藥物的分配系數(shù)P。HPLC法測定藥物分配系數(shù)與搖瓶法相比，具有以下優(yōu)點：①速度快，重現(xiàn)性好；②pH可以控制；③可以用于溶液中不穩(wěn)定的化合物；④樣品純度要求相對不高；⑤樣品不需定量分析。2025/1/2388藥劑學第十四章藥物制劑的設計（4）薄層層析和紙層析法測定分配系數(shù)根據(jù)藥物在薄層層析或紙層析上的比移值Rf與藥物在該系統(tǒng)的分配系數(shù)lgP的關(guān)系來測定。（14-19）式中，K——常數(shù)；Rm——與比移值Rf有關(guān)的數(shù)值，即：（14-20）測定時選擇已知lgP的化合物，測定它們的Rf值，求得lgK；然后再測定藥物在該系統(tǒng)的Rf值代入(14-19)式，計算求得分配系數(shù)P。2025/1/2389藥劑學第十四章藥物制劑的設計（三）藥物的分析方法根據(jù)藥物的理化性質(zhì)與光譜特征，建立藥物的分析方法是處方前研究的最重要工作之一。選擇要求簡單、靈敏、專屬性強的分析方法。目前應用最多是紫外、高效液相色譜法、熒光分析法，此外在穩(wěn)定性測定中還經(jīng)常用到薄層色譜法。

2025/1/2390藥劑學第十四章藥物制劑的設計1.紫外分光光度法由于大多數(shù)藥物是芳香族的或含有雙鍵的，因此在紫外區(qū)都有吸收。紫外吸收的典型結(jié)構(gòu)和基團見表14-4。如果藥物分子結(jié)構(gòu)中含有雙鍵，不管其是脂肪族或芳香族，一定有紫外吸收，可制備溶液，于190nm~390nm波長范圍進行掃描，得光譜圖。由圖選擇合適波長，作為檢測波長，然后根據(jù)其吸收度和濃度的線性關(guān)系，進行定量測定。一般可用甲醇作溶劑，因為甲醇在紫外光譜區(qū)是透明無吸收，同時可溶解多數(shù)極性和非極性藥物，紫外分光光度法是常選用的方法。2025/1/2391藥劑學第十四章藥物制劑的設計2.熒光分析法熒光分析法與紫外光譜法相似，但靈敏度比紫外光譜法高。其原理是分子發(fā)生熒光，藥物分子結(jié)構(gòu)中具有芳香結(jié)構(gòu)的化合物，因有π共軛體系在紫外光照射下容易吸收光能而發(fā)生熒光?？刹捎脽晒夥ㄗ鞒醪借b別及含量測定。

2025/1/2392藥劑學第十四章藥物制劑的設計3.高效液相色譜法許多低沸點、高沸點的、各種極性的、對熱穩(wěn)定與不穩(wěn)定的、分子量大小不同的有機化合物都可用高效液相色譜法測定，操作又較簡便，因此，其適用范圍應用較廣。對微量(ng)水平以上的絕大多數(shù)有機物都能達到分離檢測目的，所以HPLC法已作為首選的定量方法。2025/1/2393藥劑學第十四章藥物制劑的設計4.薄層色譜法薄層色譜法(TLC)為色譜法中應用最廣的方法之一，具有操作簡便、儀器簡單、分離速度快、分離能力強、靈敏度高、顯色方便等優(yōu)點，適用于微量樣品的分離鑒定，特別適用于藥物降解產(chǎn)物的分離鑒定，但測定誤差較大。2025/1/2394藥劑學第十四章藥物制劑的設計（四）藥物的配伍與相容性藥物與輔料相互作用的研究有助于處方設計時選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物穩(wěn)定性。2025/1/2395藥劑學第十四章藥物制劑的設計1.固體制劑的配伍（1）將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水氣進入），貯存于20℃以及55℃（硬脂酸，磷酸二氫鈣一般用40℃），然后于一定時間檢查其物理性質(zhì)變化，如結(jié)塊、液化、變色、臭味等，同時用DSC、DTA、TLC或HPLC進行分析。（2）藥物與輔料在同樣條件下單獨進行對比試驗，一般在55℃貯存2周，沒有新的斑點出現(xiàn)或斑點的強度不變?yōu)闃藴省?/p>

2025/1/2396藥劑學第十四章藥物制劑的設計2.液體制劑的配伍（1）液體制劑配伍研究最重要的是選擇最穩(wěn)定pH與緩沖液系統(tǒng)。（2）藥物溶液和混懸液，應研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑、穩(wěn)定劑時，不同濕度條件下的穩(wěn)定性。（3）注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑（重金屬、抗氧劑、充氧、氮等及光照）的條件下研究。目的是了解藥物和輔料對氧化、暴光和接觸重金屬時的穩(wěn)定性，為注射劑處方的設計提供依據(jù)。

2025/1/2397藥劑學第十四章藥物制劑的設計第三節(jié)藥物制劑的優(yōu)化設計

（學生自己閱讀）

藥物制劑的處方設計與制備工藝條件的優(yōu)化，總是希望作少量實驗，獲得較好的結(jié)果。因此采用現(xiàn)代數(shù)學方法輔助藥物制劑優(yōu)化設計已成為制劑研究的主要領(lǐng)域，特別是計算機的發(fā)展，使計算工作簡化，促進了現(xiàn)代數(shù)學方法在藥物制劑研究中的應用。藥劑學第十四章藥物制劑的設計

藥物制劑的處方與制備工藝設計首先是根據(jù)主藥的藥理藥效作用特點與藥物的理化性質(zhì)，確定給藥途徑與制劑的劑型。初步是選擇輔料、溶劑等處方因素與工藝因素進行實驗；其次是按照數(shù)學設計方法（如正交設計、均勻設計、因子分析等）[13,14]進行一系列試驗，測得一系列評價該制劑的指標數(shù)據(jù)（如崩解時間、溶出度、釋放度、包封率、粒徑大小、穩(wěn)定性、收率、澄清度等）；最后是利用數(shù)學方法，擬合出評價指標數(shù)據(jù)與各因素的關(guān)系，或利用統(tǒng)計處理方法，得出關(guān)鍵因素或最佳組合。對各指標進行綜合評價，優(yōu)化處理，從而使各指標達到最佳狀態(tài)，得出最佳處方與最佳工藝。2025/1/2399藥劑學第十四章藥物制劑的設計一、正交設計法(orthogonalexperimentdesign

（一）正交設計特點正交設計是在各因素的不同水平上使試驗點“均勻分散、整齊可比”。設計的關(guān)鍵是表頭設計，事先要確定所考察的因子數(shù)和各因子的水平數(shù)，水平相等的表頭設計，查一般的正交設計表；水平不等的表頭設計要查混合水平正交設計表；有相互作用的須用交互作用正交表。正交設計可以有多個考察指標，一般單指標數(shù)據(jù)處理用方差分析法，多指標的可用綜合平衡法或綜合評分法，找出最優(yōu)水平搭配，而且還可考慮到因素的聯(lián)合作用，并可大大減少試驗次數(shù)。2025/1/23100藥劑學第十四章藥物制劑的設計（二）正交設計實驗例某藥廠制備微型膠囊，為提高微型膠囊收率，在實驗室探索其工藝條件，選定5個因素，每個因素取2個水平，進行初步試驗，具體安排如表14-5。表14-5各因子的水平因素水平A溫度/℃BpH值C濃度/%D藥A：藥BE藥A：藥C1454.303.01:11:12504.205.01.5:11.5:12025/1/23101藥劑學第十四章藥物制劑的設計這是五因素二水平的試驗，因事先不知相互間是否有交互作用，故選用有交互作用的正交表L16(215)。表頭設計（表頭因素一般應留有空白，即多于考察因素）和試驗結(jié)果，如表14-6。2025/1/23102藥劑學第十四章藥物制劑的設計

ABA

BCA

CB

CD

EDA

DB

DC

EC

DB

E

E收率(%)111111111111111131.33211111112222222228.29311122221111222230.78411122222222111132.76512211221122112233.00612211222211221141.14712222111122221134.33812222112211112241.62921212121212121224.331021212122121212124.191121221211212212124.111221221212121121232.671322112211221122133.001422112212112211230.671522121121221211229.891622121122112122134.67

Ⅰ

Ⅱ極差R273.25233.5339.72195.75243.6547.86216.72222.726.00215.28226.1610.99225.10251.6826.58248.65258.139.48256.02250.765.26240.77266.0125.24251.64255.143.50258.65248.1310.52264.62242.1622.46263.38243.4019.96247.57259.2111.64257.12249.667.46255.53251.254.28

2025/1/23103藥劑學第十四章藥物制劑的設計這里，

Ⅰ表示各因素1水平的收率總和，Ⅱ表示各因素2水平的收率總和，極差：R＝∣Ⅰ－

Ⅱ∣。由初次試驗可知，因素B的極差最大，說明pH值是主要因素，且pH偏低有利于提高收率，因素Ｅ的極差最小，說明Ｅ因素對收率影響最小，可以忽略。在交互作用方面，A和C的交互作用極差最大，但A和C已作為下次試驗的重要因素考慮，對A和C的交互作用也不必探究；溫度的降低、濃度的加大、藥A：藥B的增大皆有利于收率的提高，故第二次試驗須適當降低溫度、加大濃度和增大藥A：藥B的比例并降低pH值。但pH值是主要因素，故第二次試驗時，選取四個水平進行研究，試驗情況如表14-7。2025/1/23104藥劑學第十四章藥物制劑的設計表14-7第二次試驗的因子及水平因素水平ApH值B溫度/℃C濃度/%D藥A：藥B14.24551.5:124.14281.8:134.0

43.9

2025/1/23105藥劑學第十四章藥物制劑的設計第二次試驗是4

2３混合型，故選用L8(41

24)的正交設計試驗，設計和試驗結(jié)果如表14-8。

表14-8試驗設計及試驗結(jié)果和分析

ABCD

收率（％）11111153.1021222249.6732112250.0042221152.2553121263.0063212164.8674122155.6684211252.86

Ⅰ102.77221.72220.82221.21225.83

Ⅱ102.25219.64220.54210.15215.53

Ⅲ127.86

Ⅳ108.48

R25.612.080.281.0710.30

這里，

Ⅰ、

Ⅱ、

Ⅲ、

Ⅳ分別表示1、2、3、4水平的收率總和，R表示極差（即R=最大收率總和-小收率總和│）。2025/1/23106藥劑學第十四章藥物制劑的設計從第二次試驗的收率來看，明顯高于第一次試驗的收率，說明第一次試驗后的判斷是正確的。在第二次試驗中可看出，pH值太低也會影響收率(

Ⅳ=108.48<Ⅲ=127.86)，在取4.0時為最佳，而溫度、濃度及藥Ａ：藥B這幾個因素的Ⅰ＞

Ⅱ，說明?。彼綖榧?。由此可判斷出，pH值取4.0、溫度為45℃、濃度為5%以及藥A：藥B為1.5:1是最佳工藝條件。另外，表內(nèi)的空白列上的極差較大，說明還有其他因素影響收率而研究者沒有注意，應進一步從專業(yè)知識方面考慮，找出該因素，重新試驗。2025/1/23107藥劑學第十四章藥物制劑的設計二、均勻設計(uniformdesign)（一）均勻設計法的特點均勻設計是一種多因素試驗設計方法，它具有比正交試驗設計法試驗次數(shù)更少的優(yōu)點。均勻設計不必采取整齊可比，只采用完全均勻性，從而試驗次數(shù)大大減少，該設計對于水平數(shù)較大的試驗，優(yōu)勢更為突出，其試驗次數(shù)僅需與水平數(shù)相當，最多比水平數(shù)多一次。均勻設計必須采用均勻設計表和均勻設計使用表。

2025/1/23108藥劑學第十四章藥物制劑的設計均勻設計表符號如下：

均勻設計表因素數(shù)

試驗次數(shù)因素水平數(shù)

Un(ts)如U5(54)表示4個因素5個水平試驗的均勻設計表，共進行5次試驗2025/1/23109藥劑學第十四章藥物制劑的設計（二）均勻設計實例制備白蛋白微球，已經(jīng)預試與參考文獻資料，選擇影響白蛋白微球的成形、外觀、大小及分布的6個因素，每個因素選12個水平，見表14-9。2025/1/23110藥劑學第十四章藥物制劑的設計表14-9試驗因素及水平因素水平

油/g水／油體積比司盤80含量/％超聲勻化時間/min甲醛含量/mol/L固化時間/min1液體石蠟22.62421/400100.01152

22.62421/400100.01153

22.62421/400100.01154菜子油73.71301/601150.05305

73.71301/601150.05306

73.71301/601150.05307芝麻油59.32131/803200.10458

59.32131/803200.10459

59.32131/803200.104510蓖麻油585.72421/1005250.156011

585.72421/1005250.156012

585.72421/1005250.15602025/1/23111藥劑學第十四章藥物制劑的設計這里的水平系擬水平，即在實際水平數(shù)上不增加新的水平而只重復原有水平。用U13(1312)均勻設計表，結(jié)合U13(1312)使用表可知，6因素的實驗使用其表內(nèi)的第1、2、6、8、9、10列，實驗設計及試驗結(jié)果如表14-10。2025/1/23112藥劑學第十四章藥物制劑的設計表14-10試驗設計及結(jié)果試驗次數(shù)

1

2因

3素

4

5

7

結(jié)果1126891019224123573133651114264481161012055104161128661210928207713411535883912722599527312301010782129441111911086521212117543522025/1/23113藥劑學第十四章藥物制劑的設計結(jié)果這一欄是將各種條件制得微球的外觀、色澤、疏松程度、在水中分散的難易程度以及顯微觀察時微球成形的好壞、大小及均勻程度進行綜合打分而得出的數(shù)字化結(jié)果。然而，將結(jié)果及各水平歸一化處理后進行擬合：各因素（非代碼）歸一化處理＝（實際值－最小值）／（最大值－最小值）

y=b0+b1x1+b2x2+b3x3+b4x4+b5x5+b6x6

用最小二乘法進行擬合，得各參數(shù)如表14-11。2025/1/23114藥劑學第十四章藥物制劑的設計表14-11回歸系數(shù)系數(shù)回歸值b00.4455b10.1793b20b3-0.1437b4-0.1134b5-0.0941b6-0.09242025/1/23115藥劑學第十四章藥物制劑的設計因x1的系數(shù)b1為正且絕對值最大，故認為x1對結(jié)果的影響是隨x1的增加而增加，是影響最大的一個；b2為零，認為對結(jié)果影響最小，可取較經(jīng)濟又方便的一個水平；而b3、b4、b5、b6均為負值，故x3、x4、x5、x6可取最小的一個水平，這樣就可以保證效應最大。綜上所述，制備白蛋白微球的最佳條件是：蓖麻油x1=585.7g，水／油體積比x2=0.01，司盤80x3=0，超聲勻化時間x4=10min，甲醛用量x5=0.01mol/L，固化時間x6=15min。數(shù)據(jù)經(jīng)歸一化處理后，代入回歸方程得：y=0.6248±0.089，即在優(yōu)化條件下，指標y可在0.5349~0.7147之間。而按優(yōu)化條件安排實驗，所得白蛋白微球的得分為59（即y=0.5900），在理論預測范圍之內(nèi)。

2025/1/23116藥劑學第十四章藥物制劑的設計三、析因設計法（一）析因設計法的特點析因設計是一種多因素的交叉分組試驗，它不僅可以檢驗每個因素各水平間的差異，而更主要的是檢驗各因素間有無交互作用的一種有效手段。如果兩個或多個因