藥學(xué)導(dǎo)論 課件 第六章 藥物化學(xué)

高職高?！笆奈濉彼帉W(xué)類專業(yè)系列教材（第3版）

藥學(xué)導(dǎo)論全國高職高專藥學(xué)類專業(yè)“十四五”系列教材（第3版）第六章藥物化學(xué)藥物化學(xué)是藥學(xué)學(xué)科下設(shè)的二級學(xué)科，是藥學(xué)專業(yè)的核心課程之一，也是國家執(zhí)業(yè)藥師和藥學(xué)專業(yè)技術(shù)職務(wù)考試科目之一。該課程主要研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、合成方法、構(gòu)效關(guān)系、藥物作用機(jī)制以及尋找新藥途徑和方法，是全面掌握藥學(xué)領(lǐng)域各學(xué)科知識的重要橋梁，在藥學(xué)類專業(yè)的課程中有著承前啟后的重要地位。第一節(jié)藥物化學(xué)的性質(zhì)、任務(wù)及其發(fā)展趨勢一、藥物化學(xué)的性質(zhì)藥物化學(xué)（MedicinalChemstry）是建立在多種化學(xué)學(xué)科和生物學(xué)科基礎(chǔ)之上，設(shè)計(jì)、合成和研究用于預(yù)防、診斷和治療疾病的藥物的一門學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科。其主要研究內(nèi)容為化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)組成、制備方法、理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系、生物效應(yīng)、體內(nèi)代謝以及新藥的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。本課程主要介紹藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系以及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝與藥效關(guān)系的基本知識。通過本課程的學(xué)習(xí)，既能夠?yàn)樗帉W(xué)相關(guān)專業(yè)課程的學(xué)習(xí)打下基礎(chǔ)，同時(shí)也是全面掌握藥學(xué)領(lǐng)域各學(xué)科知識的重要橋梁。二、藥物化學(xué)的任務(wù)（一）為有效、合理地利用現(xiàn)有的化學(xué)藥物提供理論基礎(chǔ)（二）為化學(xué)藥物生產(chǎn)提供科學(xué)、合理、先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的方法和工藝（三）不斷探索開發(fā)新藥的快捷途徑和新穎方法三、藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢（一）藥物化學(xué)的起源與發(fā)展1.發(fā)現(xiàn)階段從天然產(chǎn)物奎寧、阿托品、可卡因到化學(xué)藥物乙醚、水合氯醛、阿司匹林。2.發(fā)展階段從抗代謝學(xué)說的磺胺類藥物到微生物代謝產(chǎn)物抗生素的發(fā)現(xiàn)，再到分子水平的酶、受體、離子通道藥物（單胺氧化酶抑制劑）。3.設(shè)計(jì)階段通過定量構(gòu)效關(guān)系、組合化學(xué)、高通量篩選、分子克隆、基因工程、轉(zhuǎn)基因、反義寡核苷酸等新技術(shù)、新方法研發(fā)新藥。（二）藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢1.從藥用植物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾2.組合化學(xué)技術(shù)應(yīng)用到新化合物分子上3.有機(jī)化合物4.利用已闡明的“生物靶點(diǎn)”進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)5.重點(diǎn)開發(fā)防治心腦血管疾病、癌癥、艾滋病、老年性疾病、免疫及遺傳性等重要疾病的合成藥物6.促進(jìn)藥物化學(xué)學(xué)科與功能基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)學(xué)、數(shù)學(xué)和物理學(xué)研究的銜接和交叉集成第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝與藥效的關(guān)系絕大多數(shù)藥物的作用依賴于藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了它的理化性質(zhì)，并直接影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同決定了它的生物活性不同。一、藥物的理化性質(zhì)與藥效的關(guān)系（一）溶解度和脂水分配系數(shù)對藥效的影響1.溶解度是制備藥物制劑必須考慮的重要因素，是直接影響藥物在體內(nèi)吸收與生物利用度的重要參數(shù)。2.脂水分配系數(shù)P是藥物分配達(dá)到平衡時(shí)在有機(jī)相中的濃度(C0)與在水相中的濃度(Cw)之比。P值越大，脂溶性越高，P值越小，則脂溶性越低

（二）解離度對生物活性的影響藥物通常以非解離的形式被吸收，通過生物膜進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成解離形式而起作用。由于體內(nèi)不同部位pH的情況不同，會(huì)影響藥物的解離程度，使解離形式和未解離形式的比例發(fā)生改變，這取決于藥物的解離常數(shù)pKa和體液介質(zhì)的pH。藥物的解離常數(shù)pKa是指藥物解離50%時(shí)溶液的pH值。1.酸性藥物2.堿性藥物二、藥物的基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響在藥物的構(gòu)效關(guān)系中，具有相同藥理作用的藥物，大部分都具有相同或相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，我們將其稱為藥物的基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)。局麻藥擬腎上腺素藥

β-受體阻斷藥青霉素類藥物三、藥物的電子密度分布對藥效的影響藥物的電子云密度分布是不均勻的。有些區(qū)域電子云密度較高，即帶有負(fù)電荷或部分負(fù)電荷；有些區(qū)域電子云密度較低，即帶有正電荷或部分正電荷。如果藥物分子的電子云密度分布與受體的電子云密度分布相適應(yīng),藥物與受體通過形成離子鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力相互吸引形成受體復(fù)合物。供電子基團(tuán)極性增強(qiáng)，結(jié)合更牢，麻醉作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長苯甲酸酯苯環(huán)對位吸電子基團(tuán)極性減弱，結(jié)合不牢，麻醉作用減弱，作用時(shí)間縮短四、藥物的立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響（一）幾何異構(gòu)藥物分子的幾何異構(gòu)現(xiàn)象是由于分子中的雙鍵或脂環(huán)等剛性或半剛性結(jié)構(gòu)的存在，導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體各基團(tuán)間的距離不同，它們的理化性質(zhì)和生理活性具有較大差異。

反式己烯雌酚順式己烯雌酚

有生物活性無生物活性（二）光學(xué)異構(gòu)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，可得到一對互為實(shí)物與鏡像的對映異構(gòu)體。對異構(gòu)體之間除了旋光性不同之外，有著相同或相似的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。1.對映異構(gòu)體之間具有相同的生物活性和強(qiáng)度抗心律失常藥物氟卡尼的R型、S型異構(gòu)體。2.對映異構(gòu)體之間具有相同的生物活性，但強(qiáng)度不同喹諾酮類抗菌藥物氧氟沙星，其S型異構(gòu)體的抑酶活性是R型的9.3倍，是消旋體的1.3倍。3.對映異構(gòu)體一個(gè)具有生物活性，一個(gè)無生物活性心血管類藥物β-受體阻斷劑索他洛爾，R型異構(gòu)體的生物活性遠(yuǎn)大于S型異構(gòu)體。4.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生的生物活性相反利尿劑依托唑啉的左旋體具有利尿作用，而其右旋體則有抗利尿作用。5.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的生物活性鎮(zhèn)痛藥丙氧酚，其右旋體有鎮(zhèn)痛作用，而左旋體則產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。（三）構(gòu)象異構(gòu)分子結(jié)構(gòu)中共價(jià)鍵在結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變的情況下，因單鍵的自由旋轉(zhuǎn)而造成的分子內(nèi)各原子不同的空間排列狀態(tài)，稱為構(gòu)象異構(gòu)。1.結(jié)構(gòu)相同，構(gòu)象不同，作用于不同受體，產(chǎn)生不同的生物活性組胺是以反式構(gòu)象與H1受體作用，而以扭曲式構(gòu)象與H2受體作用，故產(chǎn)生兩種不同的生物活性。2.只有特異性的優(yōu)勢構(gòu)象才產(chǎn)生最大活性擬腎上腺素藥多巴胺是以反式構(gòu)象與受體結(jié)合的，其優(yōu)勢構(gòu)象即為反式構(gòu)象，故有生物活性，而扭曲式構(gòu)象受體不匹配，故無生物活性。3.藥物雖沒有相同的骨架，但有相同的藥效團(tuán)，并且具有相同的生物活性和最廣義的相似結(jié)構(gòu)，稱為等效構(gòu)象，又稱為構(gòu)象的等效性非甾體雌激素己烯雌酚反式異構(gòu)體與雌二醇骨架不同，但兩個(gè)酚羥基排列的空間距離和雌二醇的兩個(gè)羥基距離近似，故表現(xiàn)出與雌二醇相同的生物活性，而己烯雌酚的順式異構(gòu)體上兩個(gè)酚羥基排列的空間距離和雌二醇的兩個(gè)羥基距離相差較大，因此生物活性不同于雌二醇。五、藥物的鍵合性對藥效的影響藥物對機(jī)體的作用可以認(rèn)為是藥物和受體分子之間的物理作用（締合）和化學(xué)反應(yīng)（成鍵）所引起，即鍵合的形式進(jìn)行結(jié)合，這種鍵合形式有共價(jià)鍵（不可逆結(jié)合）和非共價(jià)鍵（可逆結(jié)合：離子鍵、氫鍵、疏水鍵、離子-偶極鍵及偶極-偶極鍵、范德華力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、金屬離子絡(luò)合物等）兩大類。（一）共價(jià)鍵是指藥物與受體間最強(qiáng)的鍵合方式，鍵能最大，一般不可逆結(jié)合，生物活性比較強(qiáng)而持久。如青霉素會(huì)與細(xì)菌的轉(zhuǎn)肽酶以共價(jià)鍵結(jié)合從而阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，抑制細(xì)菌生長。（二）離子鍵是指藥物帶電荷的正（負(fù)）離子與受體帶電荷的負(fù)（正）離子之間，因靜電引力而產(chǎn)生的電性作用，又稱鹽鍵。如去甲腎上腺素結(jié)構(gòu)中的氨基在體內(nèi)質(zhì)子化成鹽后，與β2腎上腺素受體作用形成離子鍵。（三）氫鍵是指氫原子通過共價(jià)鍵與電負(fù)性更強(qiáng)的原子結(jié)合后，成為相對的正電荷，能被另一個(gè)帶有負(fù)電荷的原子吸引形成氫鍵，是藥物與受體最普遍的結(jié)合方式。如美沙酮具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性是由于其分子中的叔氨基與醇羥基形成氫鍵締合,從而使其構(gòu)象近似于嗎啡樣鎮(zhèn)痛劑如哌替啶的結(jié)構(gòu)特征。（四）疏水鍵是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中非極性部分與受體中的非極性部分相互作用時(shí)，由于親脂能力相近，彼此易于結(jié)合，這種結(jié)合作用可導(dǎo)致兩者周圍圍繞的水分子層被破壞。（五）離子-偶極鍵及偶極-偶極鍵是指在藥物和受體分子中，當(dāng)碳原子和其他電負(fù)性較大的原子成鍵時(shí)，由于電負(fù)性較大原子的誘導(dǎo)作用使得電荷分布不均勻，導(dǎo)致電子的不對稱分布，產(chǎn)生偶極。藥物分子的偶極受到來自生物大分子的離子或其他電偶極基團(tuán)的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用，即離子-偶極。如乙酰膽堿和受體的作用。（六）范德華力是指非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時(shí)不對稱的電荷分布，暫時(shí)偶極的產(chǎn)生使得分子之間或藥物分子與生物大分子之間相互作用時(shí)得到的弱性引力。范德華力隨著分子間的距離縮短而加強(qiáng)，是非共價(jià)鍵鍵合方式中最弱的一種。（七）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物是指電子相對豐富的分子與電子相對缺乏的分子間，通過電荷轉(zhuǎn)移而形成的復(fù)合物。如抗瘧藥氯喹可插入到瘧原蟲的DNA堿基對之間形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物，降低了藥物與生物大分子相互作用的能量。（八）金屬離子絡(luò)合物是指由金屬離子與具有供電子基的配位體結(jié)合而成的。含有兩個(gè)以上供電基的配位體稱螯合劑。由兩個(gè)或兩個(gè)以上的配位體和一個(gè)金屬離子通過離子鍵、共價(jià)鍵或配位鍵等形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)化合物，稱為螯合物。如抗腫瘤藥物鉑金屬絡(luò)合物，其作用機(jī)制是鉑金屬絡(luò)合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，生成非?；顫姷慕j(luò)合離子，在體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥嘌呤堿基N7絡(luò)合成一個(gè)閉合的五元絡(luò)合物環(huán)，破壞了核苷酸連上的嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，使DNA不能形成正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，致使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止。六、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝與藥效關(guān)系（一）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝物活性下降或消失大多數(shù)藥物經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)代謝后，其代謝物生物活性減弱以致完全失活，分子極性增強(qiáng)，水溶性增加，因而更容易排泄。如抗精神病藥氯丙嗪在體內(nèi)代謝成去甲氯丙嗪，生物活性下降。氯丙嗪去甲氯丙嗪（二）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝物活性不變藥物經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)代謝后，其代謝物生物活性與代謝前原藥相比變化很小。如抗心律失常藥普魯卡因胺在體內(nèi)代謝為乙酰普魯卡因胺，兩者均有抗心律失?；钚?，且活性相當(dāng)。普魯卡因胺乙酰普魯卡因胺（三）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝物活性增加或經(jīng)代謝后激活1.少數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝產(chǎn)物比母體藥物的生物活性更強(qiáng)。如抗組胺藥氯雷他定的代謝物去乙氧酰基氯雷他定（地氯雷他定）的抗組胺作用大于母藥。

氯雷他定去乙氧?；壤姿?.某些藥物本身無生物活性，須經(jīng)代謝后激活，才表現(xiàn)出生物活性。如無生物活性的貝諾酯，在體內(nèi)經(jīng)水解后代謝成阿