肝纖維化診治進展

肝纖維化診治進展

概念肝纖維化可作為病名，但重要是組織病理學概念。肝臟中細胞外基質(zhì)（ECM）成分增生與降解失衡，導致纖維結締組織異常沉積，進而導致肝臟構造和（或）功能異常的病理變化。是機體對慢性損傷的修復反應，是一種積極性的基質(zhì)增生病理過程，是針對任何病因所致的慢性肝臟炎癥時的可逆的損傷-修復應答?！皠?chuàng)傷愈合整合反應”肝小葉構造圖肝動脈分支門靜脈分支解剖基礎肝細胞板及肝血竇構造平面圖Kuffercell枯否細胞星狀細胞狄氏隙肝細胞微絨毛內(nèi)皮細胞解剖基礎hepaticsinusoid肝（血）竇肝實質(zhì)細胞包括肝細胞、內(nèi)皮細胞、肝星狀細胞（HSCs）及枯否細胞（KCs）。肝血竇內(nèi)部為內(nèi)皮細胞，與肝細胞之間有小孔及Disse相隔，而HSCs則在Disse中。肝血竇腔內(nèi)有枯否細胞，具有吞噬功能。相鄰兩肝細胞之間有膽小管。解剖基礎HSC活化正常肝細胞板及肝竇受損肝細胞板及肝竇發(fā)病機制1、肝星狀細胞（HSC）活化（關鍵環(huán)節(jié)）HendersonNC.IredaleJP.Standingdowntheguard:stellatecellsleavequietly.Gastroenterology,,143:890-892張夢然,成軍.肝纖維化研究進展.國際消化病雜志.34.6發(fā)病機制

2、免疫調(diào)控VirginiaHernandez-GeaandScottL.FriedmanPathogenesisofLiverFibrosisAnnualReviewofPathology:MechanismsofDiseaseVol.6:425-456(VolumepublicationdateFebruary)發(fā)病機制肝纖維化過程中的細胞因子通路3、參與肝纖維化的細胞因子VirginiaHernandez-GeaandScottL.FriedmanPathogenesisofLiverFibrosisAnnualReviewofPathology:MechanismsofDiseaseVol.6:425-456(VolumepublicationdateFebruary)發(fā)病機制4、血管活性調(diào)整物

在肝受損過程中，HSC可以上調(diào)肝內(nèi)部血流。體內(nèi)外的試驗表明，在多種血管活性調(diào)整物質(zhì)的作用下（內(nèi)皮素等），HSC可以收縮，并且由HSC收縮產(chǎn)生的實際作用力可以壓縮狄氏隙，進而增長肝內(nèi)血流阻力。診斷要點血清學指標反映ECM增生的指標反映ECM降解的指標聯(lián)合評分指標透明質(zhì)酸（HA）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）FIB-4指數(shù)（2006年）Ⅳ型膠原（CⅣ）

基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）APRI評分（2003年）層黏蛋白（LN）脯氨酸肽酶（PLD）Forns指數(shù)（2002年）血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）……FibroTest指數(shù)（2001年）FIB-4指數(shù)1.301.452.673.25非酒精性脂肪肝慢性乙肝丙肝2級3級注意：需要在未服降酶藥的狀況下計算FIB-4指數(shù)。APRI評分APRI是美國Wai等于提出的用于慢性HCV患者肝纖維化無創(chuàng)診斷的模型。后來發(fā)現(xiàn)，它對HBV感染者也具有很好的精確性。假如APRI評分>2，則預示患者已經(jīng)發(fā)生了肝硬化。Forns指數(shù)Forns指數(shù)是西班牙Forns等于提出的包括年齡、GGT、TCH和PLT等4個指標的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型。Forns指數(shù)=7.811-3.131×lnPLT（109/L）+0.781×logeGGT（U/L)+3.467×ln年齡（歲)-0.014×Tch（mmol/L)對預測有無明顯的肝纖維化（Scheuer病理分期：S0-S1和S2-S4）確定了2個臨界值：4.2和6.9。影像學檢查1、超聲檢查特點：最常用。僅能做定性診斷。通過超聲直接觀測肝的構造及血流，直接判斷肝纖維化的程度。通過超聲觀測膽囊、脾及血流動力學變化，輔助肝纖維化的診斷。影像學檢查2、基于肝臟瞬時彈性成像技術（TE）的肝切變彈性探測儀（Fibroscan）《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見》《中華肝臟病雜志》《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見》《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見》《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見》6、7、8—慢性乙型病毒性肝炎診斷界值《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見》9—慢性丙型病毒性肝炎界值10、11—非酒精性脂肪性肝病界值及提議瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化分期慢性乙型肝炎慢性丙肝非酒精性脂肪肝ALT正常膽紅素正常膽紅素異常肝硬化≥12.0≥17.5≥29.2≥14.6—進展性肝纖維化9.0～12.012.4～17.517.0～29.29.3～14.6≥9.8顯著性肝纖維化—9.4～12.4待膽紅素正常后再判斷7.3～9.3—活檢決定6.0～9.07.4～9.4—7.9～9.8定期隨訪＜6.0＜7.4—＜7.9程度LSMkPa疾病治療病因治療、抗炎保肝治療、中醫(yī)藥治療等仍是目前抗纖維化治療的重要方略。特異性抗纖維化治療（下調(diào)HSC活化、增進HSC凋亡、增長細胞外基質(zhì)降解）的藥物還處在研發(fā)階段。治療治療針對HSC為靶標的治療方略新近的究表明,肝纖維化的發(fā)生發(fā)展與細胞自噬親密有關,這為肝纖維化治療提供了新思緒.Hidvegi等研究表明,卡馬西平通過細胞自噬方式增進胰蛋白酶變異體降解,減少肝纖維化發(fā)生。激活HSC的病因復雜,無論是病毒感染、免疫損傷,還是毒物作用、淤膽刺激,往往難以徹底或迅速消除。通過針對關鍵性信號靶點以控制HSC纖維化激活仍無實質(zhì)性突破。治療—臨床試驗階段既往報道氯沙坦、羅格列酮、吡格列酮、奧貝膽酸、腺苷蛋氨酸、維生素E等對于非酒精性脂肪性肝炎治療有效,他們深入用到了改善肝纖維化的臨床試驗觀測。F-351是一種非甾體類小分子抗纖維化藥物,動物試驗顯示其能明顯減少肝纖維化,目前正在進行Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗。PPAR激動劑ZYH-1、細胞凋亡信號Caspase廣譜克制物IDN-6556、組織蛋白酶B克制劑VBY-376、線粒體抗氧化劑MitoQ及FXR激動劑PX20606等新型化合物用于治療非酒精性脂肪性