慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者口服別嘌醇誘發(fā)DRESS綜合征1例報告

慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者口服別嘌醇誘發(fā)DRESS綜合征1例報告摘要】目的：提高基層醫(yī)院DRESS綜合征的診療水平。方法：回顧性分析我科1例慢性腎臟疾病合并高尿酸血癥患者應(yīng)用別嘌醇誘發(fā)DRESS綜合征的診療過程。結(jié)果：患者口服別嘌醇第3周出現(xiàn)全身皮疹、嗜酸粒細(xì)胞增多、發(fā)熱、肝損害以及腎損害，診斷DRESS綜合征。停用該藥，予足量糖皮質(zhì)激素及抗過敏治療。激素減量后病情復(fù)發(fā)，長期維持并緩慢減量，皮疹消退，腎臟進(jìn)入替代治療。結(jié)論：慢性腎臟病患者應(yīng)用別嘌醇應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。發(fā)生DRESS后，需提高早期診斷率。使用皮質(zhì)類固醇應(yīng)遵循早期、足量、慢減原則。

【關(guān)鍵詞】腎臟?。粍e嘌醇；DRESS綜合征；診斷；治療

【中圖分類號】R586

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】2095-1752（2019）10-0048-02

別嘌醇通過抑制黃嘌呤氧化酶使尿酸產(chǎn)生減少，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，是慢性腎衰竭合并高尿酸血癥時的首選藥物。尤其在基層醫(yī)院腎臟科，因其價格低廉，臨床使用更廣泛。但3%～10%的患者在治療（1～5周）中會出現(xiàn)全身過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、嗜酸粒細(xì)胞、發(fā)熱、肝損害以及進(jìn)行性腎衰竭等全身過敏反應(yīng)[1]。筆者近期收治1例CKD患者口服別嘌醇誘發(fā)DRESS綜合征，現(xiàn)報告如下。

1.病例資料

患者，男，53歲。因間斷性雙側(cè)趾指疼痛18年,周身皮疹1周入院。2000年診斷痛風(fēng)。2009年至2015年間斷口服非甾體類消炎藥物。2016年發(fā)現(xiàn)夜尿增多，查血肌酐147umol/L，測血壓180/120mmHg，口服CCB類降壓治療。2017年底查血肌酐666.90ummol/l↑，尿素24.01mmol/L↑、尿酸549.9umol/L↑；24小時尿蛋白定量3923.1mg/24h↑；血常規(guī):血紅蛋白86g/L↓；尿常規(guī):蛋白質(zhì)3+，雙腎彩超提示雙腎慢性損害，診斷慢性腎衰竭；高尿酸血癥。予金水寶（1.6gpotid）、尿毒清顆粒（5gpotid）及別嘌醇（0.1gpobid）治療。服藥3周后出現(xiàn)全身皮膚紅色斑片狀改變。查腎功：尿素27.4mmol/L↑、肌酐802.1umol/L↑，口服氯雷他定無效，皮疹加重住院。既往否認(rèn)糖尿病、傳染病及藥物、食物過敏史。入院查體：體溫38.6℃，脈搏105次/分，呼吸21次/分，血壓140/92mmHg（1mmHg=0.133kPa），體重63kg。頭面部、軀干、四肢大量紅色斑丘疹，彌漫性分布，顏面輕度浮腫，雙側(cè)頜下淋巴結(jié)腫大，左側(cè)約2cm×1.5cm×2cm，右側(cè)約1.5cm×1.5cm×1cm。扁桃體無腫大。心、肺、腹未查及明顯異常，四肢關(guān)節(jié)無畸形、紅腫。實驗室及輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞12.04×10^9/L↑、中性細(xì)胞比率81.4%↑、嗜酸性粒細(xì)胞比率12.5%↑、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)1.50×10^9/L↑，肝功1:谷丙轉(zhuǎn)氨酶177.1U/L↑、谷草轉(zhuǎn)氨酶140.3U/L↑、總蛋白47.9g/L↓、白蛋白30.8g/L↓、球蛋白17.1g/L↓，腎功：胱抑素C7.87mg/L↑、尿素33.90mmol/L↑、肌酐944.6umol/L↑↑、尿酸467.1umol/L↑，心肌酶譜：乳酸脫氫酶571.1U/L↑、a-羥丁酸脫氫酶463.8U/L↑、肌酸激酶176.4U/L、肌酸激酶同工酶34.9U/L↑，血沉:15mm/h，補體C30.11g/L↓、補體C40.02g/L↓，甲功、抗核抗體、多肽抗體陰性、血管炎抗體陰性。心電圖：竇性心動過速。腹部B超：雙腎慢性損害。心臟彩超、胸部X線未見異常。入院診斷：1.慢性腎衰竭急性加重/CKD5期慢性腎小球腎炎高鉀血癥高尿酸血癥；2.DRESS綜合征。入院靜滴地塞米松（10mg/d×2d）、葡萄糖酸鈣（2g/d）、維生素C（2g/d），依巴斯汀（10mgqdpo），外用潤膚劑（3次/d），每周12小時血液透析，硝酸酯類營養(yǎng)心肌，碳酸氫鈉（1.0gpotid）堿化尿液等對癥治療。周身皮疹蔓延達(dá)高峰。調(diào)整甲潑尼龍靜滴（80mg/d×3d→40mg/d×3d），出現(xiàn)三多一少癥狀，測空腹血糖9.1mmol/L，隨機血糖18.6mmol/L，調(diào)整甲強龍（32mg/dqd）、二甲雙胍緩釋片（0.5gtid）治療。2周內(nèi)甲強龍分階段減量至20mg，皮疹復(fù)發(fā)加重，復(fù)查肝功轉(zhuǎn)氨酶、心肌酶譜、嗜酸性粒細(xì)胞比高于正常2倍。調(diào)整甲強龍32mg/d口服4周，周身皮疹消退。甲強龍按2～3周減原用量的10%至停藥。治療10周復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞比、肝功轉(zhuǎn)氨酶、補體C3正常。透析前復(fù)查腎功：尿素27.3mmol/L，肌酐760umol/L，雙腎體積縮小，腎臟進(jìn)入終末期，行維持性血液透析。

2.討論

目前引起DRESS的常見誘因有抗驚厥藥，如卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪、苯巴比妥，以及別嘌呤醇與磺胺類。但DRESS臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難。現(xiàn)最常采用的是由一日本藥物評估小組于2007年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①用藥3周后出現(xiàn)斑丘疹；②停用致病藥物之后,癥狀遷延2周以上；③體溫＞38℃；③肝功能異常：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)＞100U/L；④其他器官受累；⑤白細(xì)胞增多；⑥出現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞；⑦嗜酸粒細(xì)胞增多；⑧淋巴結(jié)增大；⑨HHV-6再激活。確診需要9項標(biāo)準(zhǔn)中至少滿足7項或滿足前5項。該例患者既往腎功能不全史2年，長期口服CCB類藥物降壓及金水寶、尿毒清等對癥治療過程中無類似皮疹及發(fā)熱出現(xiàn)。3周前有別嘌醇使用史，現(xiàn)出現(xiàn)重型皮疹、發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)增高、肝功能異常、腎功能進(jìn)展。入院完善相關(guān)檢查排除其他病毒感染、自身免疫學(xué)疾病等常見皮疹原因。文獻(xiàn)報道由于參與超敏反應(yīng)的代謝產(chǎn)物氧化嘌呤醇主要經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全者易發(fā)生DRESS[3]。潛伏期多數(shù)在開始使用別嘌醇治療后2～6周[4]。本例CKD患者應(yīng)用別嘌醇3周后出現(xiàn)上述7項標(biāo)準(zhǔn)，符合文獻(xiàn)報道，診斷別嘌醇誘發(fā)DRESS綜合征。

明確DRESS綜合征的誘因是治療的關(guān)鍵。DRESS診斷一旦成立，應(yīng)立即停用致敏藥物和系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，維持水電解質(zhì)平穩(wěn)及營養(yǎng)支持，并根據(jù)病情采取措施保護(hù)其他器官受損。糖皮質(zhì)激素作為治療首選藥物，尚無明確指南參考。起始劑量可根據(jù)所致藥物的不同、基礎(chǔ)疾病的情況及患者的年齡等因素決定。常用劑量為潑尼松龍(40～60)mg/d，根據(jù)臨床表現(xiàn)調(diào)節(jié)劑量[5]。一般需用數(shù)周至數(shù)月。該例患者入院診斷明確，立即停用別嘌醇，早期給予足量甲強龍，控制發(fā)熱后減量。測血糖升高，原因考慮類固醇性糖尿病，不排外DRESS繼發(fā)I型糖尿病可能。甲強龍分段減量后，病情復(fù)發(fā)加重。鄭捷提出糖皮質(zhì)激素的合適劑量以控制發(fā)熱為標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)癥狀反復(fù)時一般不加量，當(dāng)外周血嗜酸性粒細(xì)胞始終升高時減量應(yīng)緩慢[6]。予初期劑量維持4周，皮疹消退，復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞水平高，按原用量的10%緩慢減量。動態(tài)追蹤20周，病情無復(fù)發(fā)，血糖正常。尿量正常，但腎臟體積偏小，進(jìn)展為終末期，未繼續(xù)腎穿明確病理，行血液透析治療。故使用皮質(zhì)類固醇治療期間，需具體根據(jù)患者實際病情及相關(guān)并發(fā)癥制定個性化方案，大體遵循起始足量、適當(dāng)減量、長期維持原則。

慢性腎功能受損時會影響別嘌醇的半衰期和排泄時間，對藥物代謝動力學(xué)產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響其有效性和安全性。較高的血尿酸水平及尿酸鹽沉積又會影響腎功能。非布司他應(yīng)用于輕中度腎功能不全的患者時，無需調(diào)整劑量[7]。我市地處西部偏遠(yuǎn)城市，經(jīng)濟(jì)水平不發(fā)達(dá)。臨床上，CKD合并高尿酸血癥患者不少見，治療首選性價比高的別嘌醇，但對別嘌醇誘發(fā)DRESS的診治經(jīng)驗不足，診斷率低。2016中國痛風(fēng)診療指南提出別嘌醇用于腎功能不全患者時起始劑量應(yīng)降低，逐漸增加劑量，密切監(jiān)測有無超敏反應(yīng)發(fā)生。故在臨床應(yīng)用時應(yīng)給予正常起始劑量的半量。如并發(fā)藥物超敏反應(yīng)，應(yīng)立即做出判斷，停致敏藥物，早期、適量應(yīng)用免疫抑制劑，保護(hù)靶器官功能。

【參考文獻(xiàn)】

[1]繆海燕．別嘌醇致過敏性休克一例[J]．臨床誤診誤治，1997,10(3)：174．

[2]ShioharaT，lijimaM，IkezawaM，etal.ThediagnosisofaDRESSsyndromehasbeensufficientlyestablishedonthebasisoftypicalclinicalfeaturesandviralreactivations[J]．BrJDermatol，2007，156(5)：1083一1084．

[3]陳燕,朱曉雷,盛梅笑,趙建學(xué).別嘌呤醇致藥物超敏綜合征三例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].臨床誤診誤治,2015,(1):76-79.

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