小細胞肺癌靶向治療課件

小細胞肺癌耐藥機制及治療新靶點小細胞肺癌靶向治療簡介SCLC約占肺癌的15%，是一種化療敏感實體腫瘤，表現(xiàn)早期廣泛轉(zhuǎn)移，化療是SCLC治療的主要手段，但在過去的20年，盡管化療進展，其生存期沒有顯著的提高。LD中位生存期為12-20個月，生存期>5年患者不足6%-12%。ED中位生存期為7-12個月，生存期>2年患者不足5%,5年生存率僅為2%。原發(fā)或獲得性耐藥是限制化療效果的主要原因。深入了解SCLC耐藥及生物學特性對克服耐藥及尋找新的治療靶點有臨床意義。小細胞肺癌靶向治療耐藥機制MDRATP-bindingcassettePgpMRP1，MRP2，MRP3

BCRP（breastcancerresistanceprotein）

RLIP76DNAexcisionrepairgene核苷酸切除修復(nucleotideexcisionrepair,NER)CG-NER(globalgenomicNER):ERCC1TC-NER(trancription-coupledNER):BRCA1（breastcancersusceptibilitygene1）小細胞肺癌靶向治療ECMAKT/mTORBCL-2/BCL-xl小細胞肺癌靶向治療ATP-bindingcassettetransporters目前為止，證實人類至少存在48種ABC（ATP-bindingcassette）transporters，分為7個亞家族。其中Pgp，MRP1，MRP2，MRP3，在SCLC體外試驗研究較多，提示在多種SCLC耐藥細胞中表達升高，主要機制是通過ATP依賴性藥物輸出泵增加腫瘤細胞藥物外運，降低細胞內(nèi)藥物濃度，表現(xiàn)細胞耐藥。BCRP（breastcancerresistanceprotein）近來研究發(fā)現(xiàn)與SCLC耐藥相關(guān)。小細胞肺癌靶向治療ImmunohistochemicalExpressionofMRP2andClinicalResistancetoPlatinum-basedChemotherapyinSmallCellLungCancer

n=61transbronchialbiopsy(TBB)specimensimmunohistochemicalanalysisP-gp,MRP1,MRP2,andp53

ANTICANCERRESEARCH27:4351-4358(2007)小細胞肺癌靶向治療Chemotherapeuticregiment小細胞肺癌靶向治療Responsetochemotherapyaccordingtoimmunostaining.

小細胞肺癌靶向治療Responsetochemotherapyaccordingtoimmunostaining(CAVorplatinum-basedchemotherapy).

小細胞肺癌靶向治療Multiple

logistic

regressionanalysisforchemotherapyresponse

FactorOddsratio(95%CI)小細胞肺癌靶向治療Inplatinum-basedchemotherapytheexpressionofP-gpandMRP2correlatedwithchemoresistance.ThisfindingsuggestthattheimmunohistochemicalexpressionofMRP2maybeausefulpredictorintheclinicalresistancetocisplatin.小細胞肺癌靶向治療Expressionofbreastcancerresistanceproteinisassociatedwithapoorclinicaloutcomeinpatientswithsmall-celllungcancer

n=130tumorbiopsyspecimensimmunohistochemicalanalysisP-gp,MRP1,MRP2,andBCRP

LungCancer.2008Nov24.小細胞肺癌靶向治療Chemotherapeuticregiment小細胞肺癌靶向治療AssociationbetweenexpressionofABCtransporterandresponsetochemotherapyandsurvival

*p<0.05.小細胞肺癌靶向治療小細胞肺癌靶向治療thepresentstudyindicatedthatimmunohistochemicalexpressionofBCRPissignificantlyassociatedwithresponseandPFSinSCLCpatientstreatedwithplatinum-basedchemotherapy.目前已研究出多種BCRP抑制劑．小細胞肺癌靶向治療小結(jié)體外研究中提示ATP-bindingcassettetransporters中Pgp，MRP1，MRP2，MRP3，BCRP與SCLC耐藥相關(guān)，Pgp,MRP1類耐藥包括多種化療藥物doxorubicin,vincristine,vinblastine,etoposide,paclitaxel．臨床試驗結(jié)果示Pgp，MRP2，BCRP與耐藥相關(guān)．BCRP表達與化療患者Response及PFS顯著提示作用，目前研制多種BCRP抑制劑，集中于體外實驗．PhaseII試驗結(jié)果顯示VX-710（Pgp及MRP1抑制劑）與DoxorubicinandVincristine聯(lián)合治療沒有提高SCLC緩解率。

Cancer.2007Mar1;109(5):924-32小細胞肺癌靶向治療DNAexcisionrepairgene核酸外切修復家族重要成員，參與DNA鏈切割和損傷識別。體外試驗集中于ERCC1,RRM1,TopoIIalpha小細胞肺癌靶向治療Excisionrepaircrosscomplementing-1andtopoisomeraseIIalphageneexpressioninsmall-celllungcancerpatientstreatedwithplatinumandetoposide:aretrospectivestudy.

n=85TumorbiopsyspecimensPCRERCC1,RRM1,andTopoIIalphamRNAexpression

JThoracOncol.2008Jun;3(6):583-9.

小細胞肺癌靶向治療LDpatientswithlowERCC1hadsignificantlylongersurvival(mediansurvival14.9versus9.9,p=0.012).RRM1levelsshowednoinfluenceonoutcome.Atthemultivariateanalysis,ERCC1wasconfirmedtobeanindependentprognosticfactorforsurvivalinLDpatients.NosignificantrolewasfoundforERCC1,RRM1inEDpatients.小細胞肺癌靶向治療Expressionofbreastcancerresistanceproteinisassociatedwithapoorclinicaloutcomeinpatientswithsmall-celllungcancer*p<0.05.小細胞肺癌靶向治療ECM小細胞肺癌靶向治療小細胞肺癌靶向治療WehaveshownthatECMproteinscanprotectSCLCcellsfromchemotherapy-inducedapoptosis.Themechanismunderlyingthisprocessseemstobethat1-integrin-mediatedadhesionofSCLCcellstoECMproteinspromotestyrosinephosphorylation,andthisblockschemotherapy-inducedactivationofthecaspasepathwayThismechanismisindependentofchemotherapy-inducedinhibitionoftopoisomeraseII.小細胞肺癌靶向治療TheECM-mediatedprotectiveeffectcouldbeblockedbyeitherafunction-blockingantibodyto1integrinorbyatyrosinekinaseinhibitor.目前尚無此方面臨床實驗．小細胞肺癌靶向治療BCL-2BCL-2屬于抗凋亡蛋白，在大多SCLC及組織標本中過表達。SCLC中BCL-2表達增加可增強抗凋亡作用，促進腫瘤進展，增加化療或放療抵抗。BCL-2上調(diào)可抑制由cisplatin,doxorubicin,etoposide誘導凋亡。

IntJCancer2002;97:584–92.小細胞肺癌靶向治療細胞試驗提示BCL-2反義寡核苷酸可減少SCLC活性，與化療結(jié)合可產(chǎn)生協(xié)同作用。PhaseI試驗應(yīng)用BCL-2反義寡核苷酸與carboplatinandetoposide聯(lián)合緩解率有一定提高。

JClinOncol2004;22:1110–7.小細胞肺癌靶向治療分子細胞生物學異常目前SCLC發(fā)病的確切機制仍不清楚。已了解SCLC中某些重要的基因及分子改變。

自分泌生長環(huán)路建立原癌基因激活抑癌基因缺失或失活小細胞肺癌靶向治療MolecularabnormalityRTKc-Kitover-expressionc-KitmutationVEGFover-expressionEGFRmutationErbB-2over-expressioninextensivestageSCLCc-Metmutationand/orover-expressionFGFRover-expression

小細胞肺癌靶向治療PresenceofautocrinegrowthloopsIGF-I/IGF-IRSCF/c-KitVEGF/VEGFRHGF/c-Met小細胞肺癌靶向治療PI3K-Akt-mTORpathwayConstitutivelyactivatedPI3KConstitutivelyactivatedAktPI3Kover-expressionPTENmutationS6K1/S6K2over-expression

小細胞肺癌靶向治療Bcl-2Bcl-2over-expression小細胞肺癌靶向治療RasactivationDown-regulationofRasGAPRasover-expression小細胞肺癌靶向治療MycMycover-expression

小細胞肺癌靶向治療小細胞肺癌靶向治療IGF-IR小細胞肺癌細胞系中IGF/IGF-IR高表達提示其形成自分泌環(huán)路促進SCLC生長。IGF/IGF-IR通過PI3K-AKT途徑刺激SCLC生長，可增加化療誘導凋亡的抵抗作用。NVP-ADW742與IGF-IR結(jié)合防止其磷酸化，有抗腫瘤活性。目前主要為體外試驗，NVP-ADW742可提高多種細胞系對VP-16+卡鉑的化療敏感性，最佳化療敏感性為與IGF-IR及c-Kit抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。小細胞肺癌靶向治療C-KitC-kit屬于PDGF/c-kit受體酪氨酸激酶家族，與SCF結(jié)合激活JAK-STAT,PI3K及MAP激酶通路促進細胞生長與分化。小細胞肺癌靶向治療STI-571（Imatinib）

CompoundTrialtypeStudyarmandtreatmentregimeSurvivalSTI-571(Imatinibmesylate)PhaseIIclinicaltrial19Patients:Arm1withpreviouslyuntreatedED-SCLC;Arm2treatedLD/ED-SCLCinsensitiverelapse.600mgdailydose.Responseassessmentafter3and6weeks.29%oftheSCLCpatientswerepositiveforc-KitexpressionNoanti-tumouractivitySTI-571(Imatinibmesylate)PhaseIIclinicaltrial12PatientswithED-SCLCinsensitiverelapse,92%positiveforc-Kit.400mgtwicedailyNoanti-tumouractivitySTI-571(Imatinibmesylate)PhaseIIclinicaltrial29Patients:ArmAwithdiseaseprogression<3months;ArmBwithdiseaseprogression>3monthsafterprevioustreatment.Fourhundredmilligramsdailydosewithacyclelengthof28daysNoanti-tumouractivity小細胞肺癌靶向治療8%小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)C-kit外顯子9和11點突變，其他未發(fā)現(xiàn)C-kit編碼序列任何突變。單藥格列衛(wèi)體內(nèi)無抗腫瘤活性，針對多個信號途徑多靶點抑制可能比單藥治療SCLC更有潛在意義。動物模型顯示格列衛(wèi)與化療聯(lián)合促進腫瘤生長抑制及凋亡。小細胞肺癌靶向治療FGFR成纖維細胞生長因子與FGFR結(jié)合激RAS/MEK/Erk1,2和PI3K/Akt信號通路。成纖維細胞生長因子在腫瘤細胞中廣泛表達,是腫瘤細胞的有絲分裂原,同時細胞外成纖維細胞生長因子在生理濃度時可引起腫瘤對放化療的抵抗。但目前為止,臨床前研究還未完成。小細胞肺癌靶向治療EGFREGFR屬于ErbB受體酪氨酸激酶家族，EGFR促進細胞增殖、分化、遷移、存活、黏附和血管生成。吉非替尼為小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼治療SCLC的Ⅱ期臨床試驗。入組19例,18例曾接受過治療,僅2例患者觀察到小于90d的病情穩(wěn)定結(jié)果,其他患者沒有觀察到明顯的療效,研究者認為可能是因為EGFR在SCLC中表達水平較低的原因。2006年報道了1例SCLC患者服用吉非替尼3周后評效為部分緩解研究發(fā)現(xiàn),該患者的腫瘤組織中存在EGFR的編碼區(qū)域第15位堿基對缺失。小細胞肺癌靶向治療VEGFR

VEGF信號通路使內(nèi)皮細胞的增生、遷移、侵襲作用增強,從而促進腫瘤新生血管形成。VEGF抑制劑