醫(yī)院培訓(xùn)課件：《Lecanemab治療早期阿爾茨海默病-文獻(xiàn)解讀》

文獻(xiàn)解讀

1Lecanemab治療早期阿爾茨海默病From:NEnglJMedIF:176.0Date:2023.01.052概述關(guān)于阿爾茨海默病相關(guān)癡呆，當(dāng)前藥物能夠緩解癥狀，但是不會(huì)改變潛在的疾病進(jìn)程?？扇苄院筒豢扇苄跃奂缘矸蹣拥鞍爪拢ˋβ）積累可能會(huì)推動(dòng)或加速阿爾茨海默病的病理過(guò)程。證據(jù)表明，清除淀粉樣蛋白能夠緩解疾病進(jìn)展。Lecanemab是一種人源化單克隆抗體，與Aβ可溶性原纖維之間存在較高的親和力，目前正在應(yīng)用于早期阿爾茨海默病的試驗(yàn)性治療。本研究是一項(xiàng)為期18個(gè)月的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組、3期臨床實(shí)驗(yàn)，旨在明確Lecanemab對(duì)早期阿爾茨海默病患者的安全性和有效性。3

研究意義：

本研究是一項(xiàng)為期18個(gè)月的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組、3期臨床實(shí)驗(yàn)，分析了Lecanemab對(duì)早期阿爾茨海默病患者的安全性和有效性。本研究與安慰劑相比，Lecanemab能夠降低早期阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白標(biāo)志物水平，而且能夠減輕第18個(gè)月時(shí)的認(rèn)知功能損傷，但是會(huì)引發(fā)不良事件。因此本研究對(duì)于阿爾茨海默病的臨床治療，以及后續(xù)相關(guān)研究的開(kāi)展，均有重要指導(dǎo)意義。4入組標(biāo)準(zhǔn)

年齡50至90歲，基于國(guó)家高齡研究所（NationalInstituteonAgeing）阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（Alzheimer’sAssociation）診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在阿爾茨海默病相關(guān)輕度認(rèn)知障礙或阿爾茨海默病相關(guān)輕度癡呆。5分組標(biāo)準(zhǔn)

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者被1:1隨機(jī)化分配至lecanemab治療組（每2周10mg/kg靜脈注射）或安慰劑組?；诨颊吲R床亞組、基線狀態(tài)下是否使用阿爾茨海默病治療藥物（如乙酰膽堿酯酶抑制劑和/或美金剛）、載脂蛋白E（ApoE）ε4攜帶者或非攜帶者以及地理位置進(jìn)行了分層。6終點(diǎn)

主要有效性終點(diǎn)：第18個(gè)月時(shí)，臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）-總分（CDR-SB）相當(dāng)于基線的水平改變。

關(guān)鍵性次要終點(diǎn)：第18個(gè)月時(shí)的以下指標(biāo)相對(duì)于基線水平的改變：1、PET上所示的淀粉樣病變（以centiloid為計(jì)量單位，示蹤劑包括氟倍他本、氟倍他吡或氟代他醇）2、阿爾茨海默病評(píng)估量表14項(xiàng)總分（ADAS-cog14;分值為0至90分，分?jǐn)?shù)越高表示損傷越重）3、阿爾茨海默病綜合分?jǐn)?shù)（ADCOMS；分值為0至1.97分，分?jǐn)?shù)越高表示損傷越重）4、阿爾茨海默病合作研究-輕度認(rèn)知損傷日常生活活動(dòng)量表（ADCS-MCI-ADL；分值為0到53分，分?jǐn)?shù)越低表示損傷越重）。7統(tǒng)計(jì)分析

基于改良意向治療人群進(jìn)行有效性分析，改良意向治療人群定義為接受了隨機(jī)化分組以及≥1次lecanemab或安慰劑治療，而且接受了基線評(píng)估和≥1次用藥后主要有效性評(píng)估（CDR-SB）的受試者。我們基于安全性人群進(jìn)行了安全性分析，安全性人群定義為接受了≥1次lecanemab或安慰劑治療的受試者。安全性評(píng)估包括不良事件、生命體征、體格檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室變量和12導(dǎo)聯(lián)心電圖。在主要結(jié)果分析中，我們未對(duì)缺失值進(jìn)行插補(bǔ)。我們通過(guò)一項(xiàng)預(yù)設(shè)的探索性和未經(jīng)校正的多重分析評(píng)估了整體CDR分?jǐn)?shù)（分值為0至3分，分?jǐn)?shù)越高提示損傷越重）減退時(shí)間。8實(shí)驗(yàn)流程圖5967名受試者接受了篩查，其中4172人不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，被排除研究。1795名受試者接受了隨機(jī)化分組，lecanemab治療組和安慰劑組分別納入了898和897名受試者。在這些受試者中，Lecanemab治療組有729（81.2%）完成了試驗(yàn)，主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)完整；安慰劑組有757人（84.4%）完成了試驗(yàn)，主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)完整。改良意向治療人群納入了1734名受試者（Lecanemab治療組859名，安慰劑組875名），安全性分析人群納入1795名受試者，（Lecanemab治療組898名，安慰劑組897名）。9實(shí)驗(yàn)流程圖PET淀粉樣蛋白病變子研究納入了698名受試者，（Lecanemab治療組354名，安慰劑組344名）。完成了第42次訪問(wèn)（18個(gè)月時(shí)）的參與者被認(rèn)為已經(jīng)完成了試驗(yàn)。如果停止試驗(yàn)的主要原因是缺少項(xiàng)目，參與者停止試驗(yàn)的原因被歸入“其他”。改良的意向治療人群包括隨機(jī)分配的參與者，他們接受至少一次Lecanemab或安慰劑，并接受主要終點(diǎn)評(píng)估。10受試者的基線特征（改良意向治療人群）。表中列出基線特征包括年齡、性別、種族、病程、CDR分?jǐn)?shù)、臨床亞組、ApoEε4狀況、治療藥物、PET上的淀粉樣病變以及相關(guān)量表分?jǐn)?shù)，整體上，兩實(shí)驗(yàn)組的基線特征分布均衡。CDR評(píng)分范圍從0到3分，評(píng)分越高，說(shuō)明損傷越大。0.5分被認(rèn)為是阿爾茨海默病的閾值，需要進(jìn)行試驗(yàn)登記。11臨床癡呆評(píng)定量表總分（CDR-SB）的得分從0分到18分，得分越高，說(shuō)明損傷越大阿爾茨海默病評(píng)估量表（ADAS-cog14）的14個(gè)項(xiàng)目認(rèn)知量表得分從0分到90分，得分越高，說(shuō)明損傷越大阿爾茨海默病綜合評(píng)分（ADCOMS）的值范圍從0到1.97，評(píng)分越高表明損傷越大12MMSE的得分從0分到30分，得分越低表明損傷越大。1301圖A示臨床癡呆評(píng)定量表CDR-SB分?jǐn)?shù)的比較結(jié)果，可見(jiàn)在為期18個(gè)月的隨訪，Lecanemab治療組的優(yōu)于安慰劑組，第18個(gè)月的CDR-SB分?jǐn)?shù)存在顯著組間差異。圖B是PET上淀粉樣病變的比較結(jié)果，可見(jiàn)為期18個(gè)月的隨訪中，Lecanemab治療組的淀粉樣病變少于安慰劑組，第18個(gè)月的淀粉樣病變存在顯著組間差異。1401圖C是阿爾茨海默病評(píng)估量表14項(xiàng)總分（ADAS-cog14）的比較結(jié)果，可見(jiàn)在為期18個(gè)月的隨訪中，Lecanemab治療組優(yōu)于安慰劑組，第18個(gè)月的ADAS-cog14分?jǐn)?shù)存在顯著差異。圖D示阿爾茨海默病綜合分?jǐn)?shù)（ADCOMS）的比較結(jié)果，可見(jiàn)在為期18個(gè)月的隨訪中，Lecanemab治療組優(yōu)于安慰劑組，第18個(gè)月的ADCOMS分?jǐn)?shù)存在顯著組間差異。1501圖E示阿爾茨海默病合作研究-輕度認(rèn)知損傷日常生活活動(dòng)量表（ADCS-MCI-ADL）的比較結(jié)果，可見(jiàn)在為期18個(gè)月的隨訪中，Lecanemab治療組的優(yōu)于安慰劑組，第18個(gè)月的ADCS-MCI-ADL分?jǐn)?shù)存在顯著組間差異。1601主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)（改良意向治療人群）主要終點(diǎn)：在第18個(gè)月時(shí)，Lecanemab治療組的CDR-SB分?jǐn)?shù)相對(duì)于基線水平的校正后平均改變?yōu)?.21分，安慰劑組的CDR-SB分?jǐn)?shù)相對(duì)于基線水平的校正后平均改變?yōu)?.66分（差值為-0.45；95%置信區(qū)間[CI]為-0.67至-0.23；P＜0.001）。1701主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)（改良意向治療人群）次要終點(diǎn)：在第18個(gè)月時(shí)，Lecanemab治療組相對(duì)于基線水平的校正后平均改變?yōu)?55.48centiloid，安慰劑組為3.64centiloid（差值為-59.12centiloid；95%置信區(qū)間[CI]為-62.64至-55.60；P＜0.001）。在第18個(gè)月時(shí)，Lecanemab治療組的ADCOMS分?jǐn)?shù)相對(duì)于基線水平的校正后平均改變?yōu)?.164分，安慰劑組為0.214分（差值為-0.050分；95%置信區(qū)間[CI]為-0.074至-0.027；P＜0.001）.1801主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)（改良意向治療人群）次要終點(diǎn)：在第18個(gè)月時(shí)，Lecanemab治療組的ADCS-MCI-ADL相對(duì)于基線水平的校正后平均改變?yōu)?3.5分，安慰劑組為-5.5（差值為2.0；95%置信區(qū)間[CI]為1.2至2.8；P＜0.001）。1901不良事件：兩組不良事件的整體發(fā)生率接近。Lecanemab治療組中14.0%的受試者和安慰劑組中11.3%的受試者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件。Lecanemab治療組和安慰劑組分別有0.7%和0.8%的受試者死亡。Lecanemab治療組和安慰劑組中，分別有6.9%和2.9%的受試者因不良事件而導(dǎo)致停藥。2001Lecanemab治療組中最常見(jiàn)的不良事件（累及＞10%的受試者）包括：輸液相關(guān)反應(yīng)（Lecanemab26.4%VS安慰劑組7.4%）；ARIA-E（Lecanemab12.6%VS安慰劑組1.7%）；頭痛（Lecanemab11.1%VS安慰劑組8.1%）；跌倒（Lecanemab10.4%VS安慰劑組9.6%）。Lecanemab治療組898名受試者中，有5人（0.6%）發(fā)生了大出血；安慰劑組897名受試者中，有1人（0.1%）發(fā)生了大出血。210122腦脊液生物標(biāo)志物0123血漿生物標(biāo)志物L(fēng)ecanemab治療組中14.0%的受試者和安慰劑組更大程度地改善了生物標(biāo)志物的水平，但神經(jīng)絲輕鏈（NfL）除外，其對(duì)神經(jīng)退行性變化的敏感性比其他標(biāo)志物低，改變時(shí)間相對(duì)慢。0124Lecanemab治療組CDR評(píng)分惡化的時(shí)間比安慰劑組長(zhǎng)?？偨Y(jié)

本研究是一項(xiàng)為期18個(gè)月的多中心、雙盲、3期臨床試驗(yàn)，分析了lecanemab對(duì)早期阿爾茨?；颊叩陌踩院陀行浴Ｑ芯勘砻?，與安慰劑相比，lecanemab能夠降低早期阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白標(biāo)志物水平，而且能夠減輕第18個(gè)月時(shí)的認(rèn)知和功能損傷，但是會(huì)引發(fā)不良事件。25

研究?jī)?yōu)勢(shì)：1、本研究是一項(xiàng)為期18個(gè)月的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組、3期臨床實(shí)驗(yàn)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、工作量大，數(shù)據(jù)質(zhì)量高、說(shuō)服力強(qiáng)。2、本研究使用了多種專(zhuān)業(yè)化量表，能夠較為可靠的評(píng)估阿爾海默病患者的狀況。3、本研究樣本量較大，數(shù)據(jù)收集完整。4、本研究與安慰劑相比，Lecanemab能夠降低早期阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白標(biāo)志物，研究結(jié)果具有較高的臨床指導(dǎo)意義。26研究不足：1、本研究?jī)H僅納入了18個(gè)月內(nèi)的研究數(shù)據(jù)。2、本研究基于意向治療人群進(jìn)行分析，而并未對(duì)缺失值進(jìn)行插補(bǔ)。3、ARIA的發(fā)生可能使受試者和研究人員預(yù)判研究分組。27腎功能與阿爾茨海默病和其他癡呆的發(fā)生以及癡呆相關(guān)血液生物標(biāo)志物之間的關(guān)系From:JAMANeurologyIF:13.3Date:2023.01.0328概述

今年來(lái)，腎功能被認(rèn)為與癡呆癥（包括阿爾茨海默病和血管性癡呆）有關(guān)聯(lián)。然而，關(guān)于這種關(guān)聯(lián)的結(jié)論并不一致，一些研究表明腎功能與癡呆風(fēng)險(xiǎn)或認(rèn)知能力下降之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。此外，腎功能下降也認(rèn)為與血液中癡呆癥相關(guān)的生物標(biāo)志物（神經(jīng)絲輕鏈（NfL）、磷酸化tau（p-tau）、總tau和淀粉樣蛋白-β）水平升高有關(guān)?？紤]到腎臟負(fù)責(zé)血液過(guò)濾，并且腎功能與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系機(jī)制尚不清楚，因此需要更廣泛地探索腎功能是否在阿爾茨海默病病理中起著重要作用，或者僅僅是與血液阿爾茨海默病生物標(biāo)志物準(zhǔn)確性相關(guān)的一個(gè)因素。

本研究是一項(xiàng)前瞻性社區(qū)隊(duì)列研究，旨在探索腎功能與17年內(nèi)阿爾茨海默病或癡呆診斷風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，以及與癡呆相關(guān)的血液生物標(biāo)志物NfL、p-tau181和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的關(guān)系。29方法設(shè)計(jì)

納入標(biāo)準(zhǔn)：具有可用癡呆信息和基線血清肌酐和血清胱抑素C測(cè)量值的ESTHER參與者（年齡在50-75歲之間）。

暴露因素：使用2021慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作肌酐-胱抑素C（eGFRcr-cys）方程計(jì)算的eGFR。腎功能被定義為正常（≥90mL/min/1.73m2）、輕度下降（60-89mL/min/1.73m2）和受損（＜60mL/min/1.73m2）。

主要評(píng)估指標(biāo)：全因癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆；以及癡呆相關(guān)血液標(biāo)志物（NfL、p-tau181和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP））。30統(tǒng)計(jì)方法

采用KM曲線計(jì)算不同腎功能分層的17年內(nèi)全因癡呆、AD和血管性癡呆診斷的累積發(fā)病率；采用MarkovchainMonteCarlo方法對(duì)隨機(jī)缺失的數(shù)據(jù)進(jìn)行多重插補(bǔ)；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸評(píng)估了eGFRcr-cys定義的腎功能與癡呆診斷（AD、血管性癡呆或全因癡呆）之間的關(guān)系；使用方差膨脹因子和交互作用檢驗(yàn)評(píng)估了多重共線性和交互作用；采用了限制性立方樣條函數(shù)評(píng)估腎功能測(cè)量與癡呆（包括亞型）之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系；采用線性回歸評(píng)估腎功能NfL、p-tau181和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的關(guān)系，用Spearman相關(guān)系數(shù)評(píng)估生物標(biāo)志物和eGFRcr-cys之間的相關(guān)性。3101參與者流程3217年內(nèi)，共有510名參與者診斷為癡呆，診斷為癡呆的參與者隨訪時(shí)間（SD）10.9（3.9）年，未診斷為癡呆的參與者隨訪時(shí)間（SD）15.1（3.4）年；癡呆相關(guān)血液生物標(biāo)志物嵌套病例對(duì)照樣本參與者766名，261名參與者被診斷為癡呆。01基線人群特征這項(xiàng)研究包括6256名參與者，包括3402名女性和2854名男性，基線時(shí)的平均年齡為61.7歲；6255名參與者為歐洲血統(tǒng)。最常見(jiàn)的合并癥是高血壓（3597[57.5%]）、糖尿病（936[15.0%]）和抑郁癥病史（919[14.7%]）。此外，只有四分之一的參與者受過(guò)10年或10年以上的正規(guī)教育，平均BMI為27.6。2363名參與者（37.8%）為腎功能正常（＞90mL/min/1.73m2），3418名參與者（54.6%）為腎功能輕度下降（60-89mL/min/1.73m2），3301基線人群特征475名參與者（7.6%）為腎功受損（＜60-89mL/min/1.73m2）。癡呆癥相關(guān)血液生物標(biāo)志物嵌套病例對(duì)照樣本包括766名參與者中，NfL的平均基線水平為18.2pg/mL，p-tau181的平均基線水平為1.8pg/mL，GFAP的平均基線水平為102.8pg/mL。3401給予基線腎功能的新發(fā)癡呆風(fēng)險(xiǎn)比（HR）全因癡呆組：2363名腎功能正常參與者中有151名診斷為癡呆；3418名腎功能輕度下降參與者中有298名診斷為癡呆；475名腎功能受損參與者中有61名診斷為癡呆。未經(jīng)調(diào)整的模型顯示了腎功能和癡呆診斷風(fēng)險(xiǎn)之間的顯著關(guān)聯(lián)。在調(diào)整年齡和性別后提示基線腎功能受損（eGFRcr-cys＜60mL/min/1.73m2VSeGFRcr-cys≥90mL/min/1.73m2）與17年內(nèi)全因癡呆、AD或血管性癡呆診斷風(fēng)險(xiǎn)增高無(wú)關(guān)。3501給予基線腎功能的新發(fā)癡呆風(fēng)險(xiǎn)比（HR）（全因癡呆：HR0.95；95%CI0.69-1.29；AD：HR0.94；95%CI0.55-1.63；血管性癡呆：HR1.06；95%CI0.65-1.70)。調(diào)整混雜后，基線腎功能受損（eGFRcr-cys＜60mL/min/1.73m2VSeGFRcr-cys≥90mL/min/1.73m2）與17年內(nèi)全因癡呆（HR，0.77；95%CI，0.41-1.43）、AD（HR，0.98；95%CI為0.55-1.74）或血管性癡呆（HR，1.05；95%CI0.63-1.75）診斷風(fēng)險(xiǎn)增高無(wú)關(guān)。3601癡呆相關(guān)的血液生物標(biāo)志物水平和腎功能的關(guān)聯(lián)。與腎功能正常的參與者相比，腎功能受損的參與者的平均癡呆相關(guān)血液生物標(biāo)志物水平明顯較高。所有生物標(biāo)志物之間以及與eGFRcr-cys之間均表現(xiàn)出顯著相關(guān)性。37aP<.001.bP<.05.cP<.01.01血液生物標(biāo)志物和腎功能之間的關(guān)聯(lián)（包括性別特異性關(guān)聯(lián)）。調(diào)整混雜因素后，腎功能受損（eGFRcr-cys＜60mL/min/1.73m2VSeGFRcr-cys≥90mL/min/1.73m2）與血液中NfL和p-tau181水平顯著相關(guān)（NfL:β=0.50和p<0.001；p-tau181:β=0.21和p=0.002）。3801血液生物標(biāo)志物和腎功能之間的關(guān)聯(lián)（包括性別特異性關(guān)聯(lián)）。性別分層顯示腎功能和GFAP之間存在性別特異性關(guān)聯(lián)，并有交互作用。在完全調(diào)整的模型中，腎功能受損僅與男性的GFAP水平有關(guān)。39結(jié)論

腎功能下降與癡呆相關(guān)的血液生物標(biāo)志物水平增加有關(guān)，如NfL、p-tau181，但不增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能和GFAP水平之間有明顯的性別差異，盡在男性中有顯著的關(guān)聯(lián)。腎功能可能會(huì)影響癡呆相關(guān)血液生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確性，在臨床轉(zhuǎn)化中應(yīng)予以考慮。40討論

有幾種理論認(rèn)為腎功能受損與癡呆有關(guān)，其中包括腎-腦軸理論，該理論概述了腎功能受損可能導(dǎo)致的神經(jīng)病理學(xué)后果。癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是腎臟和大腦持續(xù)的血液流動(dòng)相關(guān)的生理結(jié)果。共同的血管風(fēng)險(xiǎn)因素可能是影響腎功能與認(rèn)知健康之間聯(lián)系的重要混雜因素。只有男性的GFAP水平與eGFRcr-cys相關(guān)可能因星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)和神經(jīng)炎癥與性激素有關(guān)，而性激素可能與GFAP水平有關(guān)。雌激