肺癌驅(qū)動基因陽性人群TKI治療現(xiàn)狀及用藥決策

肺癌驅(qū)動基因陽性人群TKI治療現(xiàn)實狀況及用藥決策EGFR-TKIs發(fā)展史：

IPASS啟動驅(qū)動基因指導下的靶向治療時代KeEE,etal.TrendsPharmacolSci.Nov;37(11):887-903.LynchTJ,etal.NEnglJMed.May20;350(21):2129-39.PaezJG,etal.Science.Jun4;304(5676):1497-500.EGFR突變的發(fā)現(xiàn)和驗證，就此拉開了mNSCLC靶向精確治療新時代十一項隨機對照研究奠定了一EGFR-TKI在

EGFR敏感突變患者中的一線治療地位研究分組N（EGFRm+）ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPSS吉非替尼卡鉑/紫杉醇26171.247.3＜0.0019.56.3＜0.001First-SIGNAL吉非替尼順鉑/吉西他濱4284.637.50.0028.06.30.086W3405吉非替尼順鉑/多西他賽17262.132.2＜0.00019.26.3＜0.0001NEJ002吉非替尼卡鉑/紫杉醇23073.730.7＜0.00110.85.4＜0.001OPTIMAL厄洛替尼卡鉑/吉西他濱1658336＜0.000113.14.6＜0.0001EURTAC厄洛替尼含鉑兩藥1746418＜0.00019.75.2＜0.0001LUX-Lung3阿法替尼順鉑/培美曲塞34569.144.3＜0.00111.16.90.0004LUX-Lung6阿法替尼順鉑/吉西他濱36466.923.0＜0.000111.05.6＜0.0001ENSURE厄洛替尼順鉑/吉西他濱21762.733.6＜0.000111.05.5＜0.0001CONVINCE埃克替尼培美曲塞/順鉑28564.833.8＜0.00111.27.90.006Patil2017吉非替尼培美曲塞/卡鉑29063.545.30.0038.45.60.001MedianPFS(months)特羅凱?OPTIMALEURTAC含鉑雙藥化療吉非替尼IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*阿法替尼OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*LUX-

LUNG6*LUX-

LUNG6*ENSUREENSURECosta,etal.ClinCancerRes;Wu,etal.WCLC;Chen,etal.AnnOncol;GefitinibSmPC

Han,etal.JClinOncol;Mitsudomi,etal.LancetOncol;Maemondo,etal.NEnglJMed

Sequist,etal.JClinOncol;Wu,etal.LancetOncol#WJTOG3405為晚期患者數(shù)據(jù)；*所有EGFR突變患者不一樣研究間的比較，數(shù)據(jù)解讀需謹慎一二代TKI是EGFR突變患者的一線首選PFS均明顯獲益，但總生存并無差異

吉非替尼多西紫杉醇-順鉑吉非替尼紫杉醇–卡鉑埃羅替尼多西紫杉醇-順鉑埃羅替尼吉西他濱-順鉑阿法替尼吉西他濱-順鉑阿法替尼培美曲塞-順鉑中位總生存~30個月TsaoAS,etal.JThoracOncol.May;11(5):613-38.EGFR其他4%MET3%>1個突變3%ROS12%BRAF2%RET2%NTRK11%PIK3CA1%MEK1<1%HER22%EGFR敏感突變吉非替尼4厄洛替尼4阿法替尼4奧希替尼4Necitumumab4Rociletinib3MET克唑替尼2Cabozantinib2ALK克唑替尼4阿來替尼4色瑞替尼4Lorlatinib2Brigatinib2Key1.PhaseI 2.PhaseII3.PhaseIII4.ApprovedHER2T-DM12阿法替尼2達可替尼2ROS1克唑替尼4Cabozantinib2色瑞替尼2Lorlatinib2DS-6051b1BRAFVemurafenib2Dabrafenib2RETCabozantinib2阿來替尼2Apatinib2Vandetanib2Ponatinib2Lenvatinib2KRAS25%Unknown

OncogenicDriver31%EGFRSensitizing

17%ALK

7%NTRK1Entrectinib2LOXO-1012Cabozantinib2DS-6051b1MEK1Trametinib2Selumetinib3Cobimetinib1PIK3CALY30234142PQR3091迄今mNSCLC的精確治療方略已獲得爆發(fā)式發(fā)展YangJJ,etal.WCLCMINI16.13.EGFR突變整體人群PFS突變二線亞組人群PFS020406080100010203040506070時間(月)PFS(%)風險比(95%CI)=0.81(0.62-1.05)1006020PFS(%)20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼組N44474442事件次數(shù)中位(月)7.911.4P值0.015吉非替尼厄洛替尼組N128128111107事件次數(shù)中位(月)10.413.0P值0.108風險比(95%CI)=0.54(0.28-0.79)CTONG0901研究顯示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差異CTONG0901研究：CTONG0901研究:厄洛替尼PFS優(yōu)于吉非替尼2.6個月,

突變二線亞組人群PFS長于吉非替尼3.5個月研究比較藥物入組例數(shù)中位PFS(月)ORR(%)CTONG0901吉非替尼vs.厄洛替尼128vs.12810.4vs.13.0P=0.10852.3vs.56.3P=0.530WJOG5108L吉非替尼vs.厄洛替尼279vs.2806.5vs.7.5P=0.25745.9vs.44.1P=0.686ICOGEN吉非替尼vs.?？颂婺?96vs1993.4vs.4.6P=0.1327.2vs27.6P=0.91LUX-LUNG7吉非替尼vs.阿法替尼159vs.16010.9vs.11.0P=0.01756vs.70P=0.0083WuYL,etal.WCLCAbstract2762.UrataY,etal.JClinOncol.Sep20;34(27):3248-57.ShiY,etal.LancetOncol.Sep;14(10):953-61.ParkK,etal.LancetOncol.;17(5):577-589.一、二代TKI對于一線突變患者的療效相稱(間接比較)ParkK,etal.LancetOncol.May;17(5):577-89.MokT,etal.ASCOAbstractLBA9007.試驗LUX71050LUX71050藥物吉非替尼吉非替尼阿法替尼達克替尼ORR(%)5671.67074.9不良事件≥3級腹瀉11139皮疹/疹瘡/皮炎30914口腔炎0144指甲表現(xiàn)/甲溝炎1128ALT/AST升高9901劑量調(diào)整2%8%42%66%1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942時間(月)PFSLUX-LUNG7：阿法替尼與吉非替尼ARCHER1050：達可替尼與吉非替尼1.00.80.60.40.20.006121824303642時間(月)PFS達克替尼吉非替尼阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159)中位PFS，月11.010.9HR(95%,Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.0165盲態(tài)獨立評估(ITT人群)達克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)中位PFS(月)14.79.2HR(95%CI)0.59(0.47-0.74)P<0.0001二代TKI與一代TKI之爭:療效和毒性的博弈

阿法替尼與達可替尼PFS優(yōu)于吉非替尼,但耐受性差一、二代TKI對于一線突變患者的療效相稱(間接比較)ZhouC,YaoLD.JThoracOncol.Feb;11(2):174-86.WuYL,etal.AnnOncol.Sep;26(9):1883-9.ShiYK,etal.ASCOAbstract9041.吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺醡PFS(月)ORR(%)隨機對照臨床研究中，EGFRTKIs一線治療晚期EGFR突變患者的中位PFS1-12中位線PFS（月）厄洛替尼?吉非替尼埃克替尼EURTAC1

CTONG0901*3OPTIMAL4IPASS5First-SIGNAL6WJTOG3405#7NEJGSG0028LUX-Lung79CTONG09013CONVINCE*CTONG0901為一線及一線以上的全組數(shù)據(jù)；#WJTOG3405為晚期患者數(shù)據(jù)；11,12所有EGFR突變患者不一樣研究間的比較，數(shù)據(jù)解讀需謹慎ENSURE2

CostaCetal.,ClinCancerRes.;20(7):-10.WuYLetal.,ENSUREstudy.AnnOncol.;26(9):1883-9.Jin-JiYangetal.,IASLCPresentation,.ChenGetal.,AnnOncol.;24(6):1615-22.FukuokaMetal.,JClinOncol.;29(21):2866-74.HanJYetal.,JClinOncol.;30(10):1122-8.TetsuyaMitsudomietal.,LancetOncol;11:121–28.MaemondoMetal.,NEnglJMed.;362(25):2380-8.KeunchilParketal.,LancetOncol;17(5):577-89.SequistLVetal.,JClinOncol.;31(27):3327-34.Yi-LongWuetal.,LancetOncol;1-10.TonyMok,etal.ASCOAbstractNo.LBA900710-13個月然而對于EGFR突變患者的一線治療，一代和二代TKI的PFS已然碰到了難以突破的天花板EGFR-TKIs領(lǐng)域“群雄逐鹿”:EGFR-TKIs進入第三代KeEE,etal.TrendsPharmacolSci.Nov;37(11):887-903.藥品公司EGFR抑制形式EGFR敏感突變T790M突變野生型EGFR選擇性（突變型/野生型第一代吉非替尼/易瑞沙厄洛替尼/特羅凱?？颂婺?凱美納AstraZenecaRoche/Genentech浙江貝達藥業(yè)可逆性+-+-第二代阿法替尼達可替尼Boehringer-IngelheimPfizer不可逆性++++-第三代奧希替尼/泰瑞沙AstraZeneca不可逆性+++++-++治療人群不斷精準與深化

NCCN指南驅(qū)動基因陽性晚期非小細胞肺癌的治療提議藥物選擇及各線治療AURA3：奧希替尼較鉑類-培美曲塞

二線治療明顯延長PFS(T790M突變?nèi)巳?MokTS,etal.NEnglJMed.;376:629-6400369121518時間(月)奧希替尼(n=279)：中位PFS10.1個月

鉑類-培美曲塞(n=140)：中位PFS4.4個月基于研究者的分析：

疾病進展或死亡的HR=0.30(95%Cl:0.23,0.41)P<0.001PFS1.00.80.60.40.20ASCEND4：色瑞替尼一線治療較

克唑替尼明顯延長PFS(ALK陽性人群)SoriaJCetal.Lancet;389:917-929.ALEX：阿來替尼一線治療較

克唑替尼明顯延長PFS(ALK陽性人群)PetersSetal.NEnglJMed;377:829-838.驅(qū)動基因陽性晚期非小細胞肺癌治療藥物選擇NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.2018NCCN指南EGFR敏感突變ALK重排ROS1重排BRAFV600E突變一線治療阿法替尼厄洛替尼吉非替尼奧希替尼阿來替尼色瑞替尼(新增)克唑替尼(優(yōu)選)色瑞替尼克唑替尼達拉非尼/曲美替尼后續(xù)治療奧希替尼阿來替尼布格替尼色瑞替尼達拉非尼/曲美替尼驅(qū)動基因陽性晚期非小細胞肺癌治療藥物選擇2018NCCN指南EGFR敏感突變ALK重排ROS1重排BRAFV600E突變一線治療阿法替尼?？颂婺岫蚵逄婺峒翘婺釆W希替尼阿來替尼色瑞替尼(新增)克唑替尼(優(yōu)選)色瑞替尼克唑替尼達拉非尼/曲美替尼后續(xù)治療奧希替尼阿來替尼布格替尼色瑞替尼達拉非尼/曲美替尼2017CSCO指南在中國，可選擇的靶向藥物還是相稱有限CSCO肺癌診斷指南v1.驅(qū)動基因陽性晚期非小細胞肺癌治療藥物選擇2018NCCN指南EGFR敏感突變ALK重排ROS1重排BRAFV600E突變一線治療阿法替尼?？颂婺岫蚵逄婺峒翘婺釆W希替尼阿來替尼色瑞替尼(新增)克唑替尼(優(yōu)選)色瑞替尼克唑替尼達拉非尼/曲美替尼后續(xù)治療奧希替尼阿來替尼布格替尼色瑞替尼達拉非尼/曲美替尼ESMO指南ESMO指南也僅針對EGFR和ALK提出推薦NovelloS,etal.AnnOncol;27(Suppl5):v1-v27.驅(qū)動基因陽性晚期非小細胞肺癌治療藥物選擇NCCN指南對其他基因突變的靶向藥物推薦高水平MET擴增或MET14外顯子跳躍突變克唑替尼RET重排Cabozantinib凡德他尼HER2突變Ado-trastuzumabemtansine*(新增)(刪除了曲妥珠單抗和阿法替尼)*LiBT,etal.ASCOAbstract8510.NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.EGFR敏感突變陽性晚期非小細胞肺癌二線治療指南一線治療耐藥后NCCN必須進行T790M檢測明確突變狀態(tài)ESMO必須考慮再次活檢或者液體活檢CSCO快速進展患者進行T790M檢測T790M檢測再次活檢

液體活檢快速進展患者T790M檢測NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.NovelloS,etal.AnnOncol;27(Suppl5):v1-v27.CSCO肺癌診斷指南v1.EGFR敏感突變陽性晚期非小細胞肺癌二線治療NCCN指南：T790M+推薦奧希替尼2018

NCCN指南推薦一線治療無癥狀進展/轉(zhuǎn)移有癥狀腦轉(zhuǎn)移有癥狀的全身孤立性轉(zhuǎn)移有癥狀的全身轉(zhuǎn)移一線未使用奧希替尼奧希替尼(T790M+)繼續(xù)厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼局部治療奧希替尼(T790M+)化療一線使用過奧希替尼繼續(xù)奧希替尼局部治療化療NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.EGFR敏感突變陽性晚期非小細胞肺癌二線治療CSCO指南：T790M+迅速進展推薦奧希替尼分為局部進展、緩慢進展和迅速進展。僅在迅速進展患者中推薦奧希替尼CSCO肺癌診斷指南v1.EGFR敏感突變陽性晚期非小細胞肺癌三線治療NCCN指南中：PS0-2推薦化療，進展后可考慮免疫治療NCCN指南(以腺癌為例)

2018V3版本NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.EGFR敏感突變陽性晚期非小細胞肺癌三線治療CSCO指南中EGFR突變陽性患者：PS0-2推薦化療分期分層基本策略可選策略CSCO肺癌診斷指南v1.目錄驅(qū)動基因陽性晚期非小細胞肺癌的治療提議中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者新一代靶向藥物是腦轉(zhuǎn)移治療但愿NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.NovelloS,etal.AnnOncol;27(Suppl5):v1-v27.Inpatientswithadruggableoncogenedriverandclinicallyasymptomaticbrainmetastases,next-generationTKIsmayrestorecontrolofbraindiseaseanddelaycranialradiotherapy[III,B].InALK-positivepatientsprogressingoncrizotinib,treatmentwithceritiniboralectinibshowsactivityagainstCNSdisease[III,B].--ESMOClinicalPracticeGuideline2018

NCCN指南推薦一線治療無癥狀進展/轉(zhuǎn)移有癥狀腦轉(zhuǎn)移有癥狀的全身孤立性轉(zhuǎn)移有癥狀的全身轉(zhuǎn)移一線未使用奧希替尼奧希替尼(T790M+)繼續(xù)厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼局部治療奧希替尼(T790M+)化療一線使用過奧希替尼繼續(xù)奧希替尼局部治療化療AURA3：CNS可評估療效集ORRMokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.ASCO,Presentedby:TonyMok,AbsOral9005.100806040200-20-40-60-80-100CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluble奧希替尼組80mg與基線相比靶病灶最佳緩解百分比100806040200-20-40-60-80-100CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluble含鉑雙藥化療組與基線相比靶病灶最佳緩解百分比CNSORR=70%n=30，CNSDCR=93%中位基線CNS靶病灶大小=16.3mm中位CNS靶病灶最佳緩解百分比=-43%CNSORR=31%n=16，CNSDCR=63%中位基線CNS靶病灶大?。?6.2mm中位CNS靶病灶最佳緩解百分比=-16%NCCN指南更新PDL1單抗durvulumab作為III期不可切除非小細胞肺癌同步放化療后的維持治療，推薦力度從2A升至1級。在晚期初治的非小細胞肺癌的治療分群時，除了進行基因檢測（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）外，PDL1的檢測推薦力度從2A級升至1級。也將后續(xù)所有人群的治療分為三大類：（1）基因突變靶向治療患者；（2）PDL1≥50%免疫治療群；（3）靶向免疫均不受益的老式放化治療群。晚期肺癌患者針對EGFR突變的一線治療，有了兩處更新：（1）在原本奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼的基礎(chǔ)上又增添了二代TKI剛上市藥物達克替尼；（2）一線五種靶藥，在之前的指南推薦使用級別中都為1類推薦，但本次指南在奧希替尼處進行了優(yōu)先（preferred）推薦。也意味著肺癌一線以易瑞沙、特羅凱為主的數(shù)年陳規(guī)將被打破。針對EGFR-TKI耐藥后沒有靶藥處理的狀況下，一般應當轉(zhuǎn)化為化療。在此處有兩處備注：（1）阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗可以考慮作為TKI耐藥后的治療。此方案用于一代二代TKI耐藥后T790M突變陰性的患者，以及9291耐藥后無明確處理原因的一種用藥選擇。（2）PD1免疫治療作為EGFR/ALK突變肺癌靶向耐藥后不管PDL1體現(xiàn)怎樣的二線治療，并不是很有效（lesseffectiv）在一代/二代EGFR-TKI耐藥之后，之前的指南是提議患者進行新的組織活檢并行基因檢測，假如不行再