藥物制劑生產(chǎn)（高級）課件 17-9 大容量注射劑生產(chǎn)

項(xiàng)目17注射劑生產(chǎn)項(xiàng)目17注射劑生產(chǎn)——大容量注射劑生產(chǎn)任務(wù)描述

大容量注射劑是注射劑的一個(gè)分支，由于其用量大且是直接進(jìn)入血液的，故質(zhì)量要求高，生產(chǎn)工藝與小容量注射劑亦有一定差異。

本任務(wù)主要是學(xué)習(xí)大容量注射劑的定義、特點(diǎn)、分類和含量要求，按照大容量注射劑的生產(chǎn)工藝流程，完成大容量注射劑的制備。知識準(zhǔn)備17.2.1基礎(chǔ)知識17.2.2工藝流程17.2.1基礎(chǔ)知識--定義、特點(diǎn)

大容量注射劑，又稱輸液，是指通過靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（一般不少于100ml，生物制品一般不少于50ml）注射液。

大容量注射劑與小容量注射劑相比，有以下特點(diǎn)：

①質(zhì)量要求大容量注射液質(zhì)量要求更加嚴(yán)格。

②劑量輸液劑量在100ml以上，最大者有1000ml，一般為500ml。③類型及給藥途徑一般制成水性注射液，多以靜脈滴注給藥。④血流動力學(xué)某些血容量擴(kuò)充劑有要求⑤處方要求多以水作溶劑，不得加入任何抑菌劑、增溶劑、止痛劑等附加劑。⑥制備工藝要求從配制到滅菌應(yīng)控制在4小時(shí)以內(nèi)完成。17.2.1基礎(chǔ)知識--分類1.體液平衡用輸液①電解質(zhì)輸液：如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液。②酸堿平衡輸液：如碳酸氫鈉注射液和乳酸鈉注射液。2.營養(yǎng)輸液（1）糖類輸液：葡萄糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液等。（2）脂肪乳輸液：全胃腸外營養(yǎng)（TPN）（3）氨基酸輸液：18AA-I、18AA-H等3.膠體輸液又稱為血容量擴(kuò)張用輸液者代血漿。如右旋糖酐4.含藥輸液如替硝唑注射液、苦參堿注射液、甘露醇注射液等。5.透析類輸液包括腹膜透析液、血液濾過置換液等。

17.2.1基礎(chǔ)知識--質(zhì)量要求輸液的質(zhì)量要求與注射劑基本上一致，但由于這類產(chǎn)品注射量較大，特別強(qiáng)調(diào)以下幾點(diǎn)：①對無菌、熱原、可見異物、不溶性微粒的質(zhì)量要求更加嚴(yán)格；②含量、色澤、PH也應(yīng)符合要求，pH應(yīng)在保證療效和制品穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，力求接近人體血液的pH；③輸液的滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化。④輸液中不得添加任何抑菌劑，并在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定；⑤不含有引起過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)。

17.2.2工藝流程

大容量注射劑（輸液）的生產(chǎn)過程一般包括原輔料的準(zhǔn)備、濃配、稀配、包材處理、灌封、滅菌、燈檢、包裝等工序

。

輸液的包裝容器有玻璃瓶、塑料瓶、塑料軟袋等，不同包裝形式的輸液的制備工藝、設(shè)備、質(zhì)量控制點(diǎn)各不相同。玻璃瓶裝輸液的生產(chǎn)工藝流程17.2.2工藝流程塑料瓶裝輸液的生產(chǎn)工藝流程17.2.2工藝流程

塑料軟袋裝輸液的生產(chǎn)工藝流程17.2.2工藝流程17.2.2工藝流程

大容量注射劑為最終滅菌的無菌制劑產(chǎn)品，一般生產(chǎn)區(qū)包括瓶外洗、滅菌、燈檢、包裝等；D級潔凈區(qū)包括瓶粗洗、軋蓋等；C級潔凈區(qū)包括瓶精洗、配制、過濾、灌裝、壓塞，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需局部A級。

空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間、潔凈室（區(qū)）與非潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于l0Pa，以防止污染。車間設(shè)計(jì)時(shí)，生產(chǎn)相聯(lián)系的功能區(qū)要相互靠近，合理布置人流和物流，以達(dá)到管線短捷、物流順暢、避免人流和物流的交叉。任務(wù)實(shí)施17.2.3輸液的包裝材料及其處理17.2.4配液17.2.5過濾17.2.6灌封17.2.7滅菌17.2.8大容量注射劑質(zhì)量檢查17.2.9包裝17.2.3輸液的包裝材料及其處理

大容量注射劑的主要容器主要有玻璃瓶、塑料瓶、塑料軟袋，不同的容器其質(zhì)量要求和處理方法不同。

玻璃瓶塑料瓶塑料軟袋17.2.3輸液的包裝材料及其處理1.玻璃瓶是最傳統(tǒng)的輸液容器，一般釆用硬質(zhì)中性玻璃制成。玻璃瓶的清洗方法有酸洗、堿洗、直接水洗法，釆用的方法與容器原來的潔凈程度有關(guān)。（1）酸洗法：在一般情況下，用硫酸重銘酸鉀清潔液洗滌效果較好。（2）堿洗法：用2%或3%氫氧化鈉溶液（70℃）沖洗10s左右，再依次應(yīng)用自來水、純化水、注射用水、過濾過的注射用水洗凈后備用。國內(nèi)常采用滾筒式清洗機(jī)、輸液劑超聲波洗瓶機(jī)等。

堿洗法處理步驟17.2.3輸液的包裝材料及其處理2.塑料容器主要有塑料瓶和塑料軟袋兩種。（1）塑料瓶：塑料瓶輸液與玻璃瓶輸液一樣，為半開放式的輸液包裝形式，在藥液輸注過程中，瓶內(nèi)仍需與外界空氣形成回路藥液才能滴出，外界空氣中的微粒、細(xì)菌可通過空氣回路進(jìn)入藥液，存在產(chǎn)生二次污染的概率。（2）塑料軟袋：輸液塑料軟袋包裝形式實(shí)現(xiàn)了完全封閉的輸液系統(tǒng)。輸液時(shí)，其可隨著袋內(nèi)的液體輸出，軟袋在大氣壓的作用下變扁、陷癟，袋內(nèi)不形成負(fù)壓，液體可持續(xù)滴注入人體，整個(gè)過程中袋內(nèi)液體不與空氣接觸，形成了完全封閉的輸液系統(tǒng)，避免了輸液過程中外界空氣對藥液的二次污染。17.2.3輸液的包裝材料及其處理3.橡膠塞橡膠塞是輸液容器的密封器件，對輸液澄明度的影響很大。質(zhì)量要求是：①富有彈性及柔軟性，針頭刺入和拔出后應(yīng)立即閉合；②具一定耐溶性以免增加藥液中的雜質(zhì)；③無毒，無溶血作用；④有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不與藥物成分發(fā)生相互作用；⑤吸附性最小；⑥耐高熱高壓滅菌；⑦不易老化、表面光滑和厚度均勻，能耐受多次穿刺而無碎屑脫落。橡膠塞主要為合成橡膠塞，如鹵化丁基橡膠塞，有藥用氯化丁基橡膠塞或藥用溴化丁基橡膠塞。丁基膠塞的清洗處理：丁基膠塞出廠時(shí)已經(jīng)清洗，使用前，僅僅需清除運(yùn)輸貯存過程中摩擦產(chǎn)生的微粒、膠屑，通常用注射用水漂洗多次即可（也有的質(zhì)量可靠，可直接應(yīng)用，即免洗丁基膠塞）。17.2.4配液

根據(jù)原料的質(zhì)量不同，輸液的配制可分別采用稀配法或濃配法，其操作方法與注射液的配制相同。

1.稀配法原料質(zhì)量較好、藥液濃度不高、配液量不太大，或者成品合格率較高而配液量大時(shí)時(shí)可采用稀配法。

即將原料直接加新鮮注射用水配成所需的濃度，加活性炭（0.02%~0.1%），調(diào)整pH，攪拌，放置約20min后（必要時(shí)可適當(dāng)加熱以加速吸附），用砂濾棒抽濾至澄明（砂濾棒可預(yù)先用活性炭打底助濾，每根濾棒用10~20g，可先將炭粉放入注射用水中，經(jīng)離心泵打入密閉砂棒濾器中使之吸附于濾棒外層后將水放去），再通過3號垂熔濾球及微孔薄膜濾器精濾后灌裝。

17.2.4配液2.濃配法藥液的配制多用濃配法，方法同注射劑，具體如下：準(zhǔn)確稱取原輔料，加部分溶劑溶解，配成濃溶液，并且采用0.1%~0.5%的活性炭吸附熱原、雜質(zhì)及色素，過濾后，再用注射用水稀釋至需要的濃度。大量生產(chǎn)時(shí)，加熱溶解可縮短操作時(shí)間，減少污染機(jī)會，濃配過濾時(shí)可濾除溶解度小的一些雜質(zhì)，有利于提高產(chǎn)品的質(zhì)量。例如葡萄糖注射液，可先配成50%~70%的濃落液，加活性碳（0.3%~0.5%），調(diào)整pH，用蒸汽加熱（以防葡萄精焦化），冷至50℃，用布氏漏斗或砂濾棒抽濾，加注射用水稀釋成所需濃度，再通過適宜的垂熔漏斗及微孔薄膜濾器精濾合格后灌裝。國內(nèi)外輸液配制的設(shè)備，往往采用不銹鋼制成的大型容器。配液器內(nèi)裝有攪拌槳、加熱管和液位管。

17.2.5過濾輸液的過濾方法、過濾裝置與小容量注射劑基本相同，濾過方法有減壓濾過和加壓濾過等，不論采用何種方法，均應(yīng)在密閉連通管道中進(jìn)行，這樣可避免藥液與外界空氣接觸而減少污染機(jī)會。過濾時(shí)可先進(jìn)行預(yù)濾，然后用微孔濾膜精濾。過濾過程中不要隨意中斷，以免沖動濾層，影響過濾質(zhì)量。精濾可用0.22μm的微孔濾膜或微孔濾芯，此外還常用濾膜孔徑為0.65或0.8μm的微孔濾膜。藥廠大多采用加壓三級過濾裝置，藥液依次通過孔徑為10μm（5μm）、0.45μm和0.22μm的微孔濾膜；還可以微孔濾膜過濾后再進(jìn)行超濾，不僅除去塵粒、細(xì)菌，而且可除去熱原，大大提高了輸液的質(zhì)量。

17.2.6灌封藥液濾過至澄明度合格后即可分裝于輸液瓶或塑料輸液袋中。用輸液瓶灌封的工序共分為三步連續(xù)完成：灌注藥液、塞入膠塞、軋壓鋁蓋。灌封區(qū)域的潔凈度必須達(dá)到C級背景下的局部A級。圖17-6輸液自動灌裝機(jī)組。

17.2.6灌封

用塑料輸液袋灌封時(shí)，將袋內(nèi)最后一次洗滌水倒空，用常壓濾過密封式灌裝法進(jìn)行灌裝，灌裝至需要量時(shí)立即用金屬夾夾緊袋口，已裝滿的液袋要逐個(gè)檢查，排盡袋內(nèi)空氣，以電熱熔合封口，留有約4cm塑料管供輸液時(shí)直接插管用。

全自動吹灌封設(shè)備可將熱塑性材料吹制成容器，并連續(xù)完成吹塑、灌裝、密封操作。

17.2.7滅菌

灌封后的輸液應(yīng)立即滅菌，從配制到滅菌不應(yīng)超過4小時(shí)。輸液通常采用熱壓滅菌[115℃、68.7kPa（0.7kg/cm2）、30min]。滅菌條件應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，F(xiàn)0值應(yīng)不低于8min。

輸液容器大，滅菌開始應(yīng)逐漸升溫，一般預(yù)熱20~30min，若驟然升溫，會引起輸液瓶爆破，待達(dá)到滅菌溫度和時(shí)間后必須等鍋內(nèi)壓力下降至零，放出鍋內(nèi)蒸汽，使壓力與大氣相等后，才緩慢打開滅菌器門，絕對不能帶壓操作，否則將產(chǎn)生嚴(yán)重的人身安全事故。

17.2.8質(zhì)量檢查

輸液的質(zhì)量檢查項(xiàng)目與一般注射劑基本相同，其含量、pH、滲透壓、可見異物、無菌檢查以及各產(chǎn)品的特殊檢查項(xiàng)目，均應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)。并應(yīng)檢查以下項(xiàng)目。

1.細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查

《中國藥典》2020年版規(guī)定，除另有規(guī)定外，靜脈用注射劑按各品種項(xiàng)下的規(guī)定，照細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（通則1143）或熱原檢查法（通則1142）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

2.不溶性微粒檢查除另有規(guī)定外，溶液型靜脈用注射液、注射用無菌粉末及注射用濃溶液照不溶性微粒檢查法[《中國藥典》2020年版四部（通則0903）]檢查，應(yīng)符合規(guī)定。在可見異物檢查過程中，同時(shí)挑出崩蓋、歪蓋、松蓋、漏氣的產(chǎn)品。17.2.9包裝

輸液經(jīng)燈檢、檢驗(yàn)合格后，貼上標(biāo)簽，裝箱。標(biāo)簽上應(yīng)印有品名、規(guī)格、批號、有效期、使用事項(xiàng)、生產(chǎn)日期等項(xiàng)目，包裝箱上亦應(yīng)印上品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠家等項(xiàng)目。實(shí)例分析：5%葡萄糖注射液【處方】5%葡萄糖注射液葡萄糖50g1%鹽酸適量注射用水加至1000ml【制法】①取注射用水適量，加熱煮沸，加入葡萄糖攪拌溶解，使成50%~60%的濃溶液；②加1%鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH為3.8~4.0；加入濃配量0.1%~1%(g/ml)的活性炭，攪勻，加熱煮沸約30min，于45~50℃濾過脫炭；③濾液加注射用水稀釋至全量，測定pH及含量，合格后精濾至澄明，灌封。④115.5℃熱壓滅菌30min，即得。【討論】1.本品的用途是什么？2.本品中加入1%鹽酸的目的是什么？實(shí)例分析：5%葡萄糖注射液【解析】1.葡萄糖為營養(yǎng)藥，可維持體液平衡，能增加人體能量，具有解毒、利尿作用。2.1%鹽酸為PH調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑，葡萄糖注射液有時(shí)產(chǎn)生云霧狀沉淀，主要是未完全糖化的糊精或少量雜質(zhì)引初起的。解決辦法有采用濃配法，用1%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH以中和膠粒上的電荷或加熱煮沸使糊精水解、蛋白質(zhì)凝聚，同時(shí)加人活性炭吸附，濾過除去。葡萄糖注射液加熱溫度過高、加熱時(shí)間過長均會產(chǎn)生5-羥甲基糠醛，5-羥甲濾基糠醛再分解為乙酰丙酸和甲酸，同時(shí)形成一種有色物質(zhì)（一般認(rèn)為是5-羥甲基糠醛的聚合物）。因此，為避免溶液變色，要嚴(yán)格控制