藥物制劑生產(chǎn)（高級(jí)）課件 17-2 小容量注射劑生產(chǎn)

項(xiàng)目17注射劑生產(chǎn)項(xiàng)目17注射劑生產(chǎn)——小容量注射劑生產(chǎn)任務(wù)描述

注射劑是臨床應(yīng)用最為廣泛、最重要的劑型之一，由于作用部位特殊，使用時(shí)必須保證處于無(wú)菌狀態(tài)，因此生產(chǎn)和儲(chǔ)存時(shí)，對(duì)設(shè)備、人員、環(huán)境有特殊要求。

本任務(wù)主要是學(xué)習(xí)注射劑的定義、特點(diǎn)、分類(lèi)、處方組成和制備方法等，按照小容量注射劑的生產(chǎn)工藝流程，完成注射液制備。知識(shí)準(zhǔn)備17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)17.1.2工藝流程17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)--定義、特點(diǎn)

注射劑系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注人體內(nèi)的無(wú)菌制劑。注射劑的給藥部位有皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、穴位、靜脈與脊椎腔等，注射劑在臨床治療中占有重要的地位，尤其在搶救用藥方面不可或缺。

注射劑有以下特點(diǎn)：

優(yōu)點(diǎn)：①藥效迅速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠；②適用于不宜口服的藥物；③適合于不能口服給藥的患者；④具有局部定位給藥作用；⑤產(chǎn)生長(zhǎng)效作用。

不足：①依從性較差、用藥不便，使用不當(dāng)易造成交叉污染；②生產(chǎn)成本高、制造過(guò)程復(fù)雜，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備要求高；③質(zhì)量要求嚴(yán)格。17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)--注射劑的分類(lèi)：

可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液等。1.注射液系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注人體內(nèi)的無(wú)菌液體制劑，包括溶液型、乳狀液型或混懸型等注射液。

2.注射用無(wú)菌粉末亦稱(chēng)粉針劑，一般采用無(wú)菌分裝或冷凍干燥法制得。

3.注射用濃溶液系指原料藥物與適宜的輔料制成的供臨用前稀釋后注射的無(wú)菌濃溶液，稀釋后應(yīng)符合注射劑的要求。17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)--注射劑的附加劑：

注射劑附加劑種類(lèi)不同，作用也不同：①調(diào)節(jié)注射液的滲透壓；②調(diào)節(jié)溶液pH；③增加藥物的溶解度；④提高藥物的穩(wěn)定性；⑤抑菌；⑥減輕疼痛或?qū)M織的刺激性等。

注射劑常用的附加劑種類(lèi)有：pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、增溶劑、助溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)--注射劑的溶劑：

注射劑的處方由原料藥、溶劑與附加劑組成。

注射劑的溶劑主要是作為藥物的溶劑或分散介質(zhì)，一般分為水性溶劑和非水性溶劑。類(lèi)型品種用途質(zhì)量要求水性溶劑注射用水最常用，配制注射劑時(shí)必須用注射用水，滅菌注射用水主要用作注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。注射用水必須無(wú)熱原?！吨袊?guó)藥典》規(guī)定，注射用水每毫升中的細(xì)菌內(nèi)毒素含量應(yīng)小于0.25EU；微生物限量要求每100ml中，細(xì)菌、真菌和酵母菌總數(shù)不得超過(guò)10個(gè)。0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液

可與某些藥物配合使用非水性溶劑注射用油，常用的有大豆油、麻油、茶油等植物油經(jīng)精制后使用。對(duì)于難溶性藥物可采用注射用油為溶劑，通過(guò)肌內(nèi)注射給藥，實(shí)現(xiàn)藥物緩慢吸收，從而產(chǎn)生長(zhǎng)效作用?！吨袊?guó)藥典》2020年版規(guī)定注射用大豆油應(yīng)無(wú)異臭，為淡黃色澄明液體，相對(duì)密度為0.916-0.922，碘值為126-140，皂化值為188-195，酸值應(yīng)不大于0.1。其他非水性溶劑，乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、油酸乙酯、苯甲酸芐酯等應(yīng)慎重使用17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)--熱原：

熱原：系指能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)，它是微生物的一種內(nèi)毒素。是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物。熱原注人體后能產(chǎn)生熱原反應(yīng)：發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心、嘔吐，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至危及生命。

1.熱原的性質(zhì)

（1）耐熱性：一般的熱壓滅菌法不易破壞熱原。

（2）過(guò)濾性：可通過(guò)一般的過(guò)濾器，微孔濾膜也難截留。

（3）吸附性：多孔性活性炭可吸附部分熱原。

（4）水溶性：能溶于水。

（5）不揮發(fā)性：可隨水蒸氣的霧滴進(jìn)人蒸餾水中。

（6）其他：強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑可破壞熱原，超聲波能使之失活。 （LPS）致熱活性中心蛋白質(zhì)

脂多糖磷脂17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)--熱原：2.熱原的主要污染途徑 （1）生產(chǎn)過(guò)程

從溶劑，原輔料，容器、用具、管道與設(shè)備等帶入，制備過(guò)程中污染。（2）使用過(guò)程

臨床輸液器具污染，配藥過(guò)程中污染可帶入熱原3.熱原的去除方法 （1）高溫法：容器與用具，250℃加熱30分鐘以上，可破壞熱原。（2）酸堿法：重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉溶液，可將熱原破壞。（3）吸附法：可以吸附部分熱原且兼具助濾和脫色作用（4）蒸餾法：多效蒸餾水器內(nèi)將純化水進(jìn)行蒸餾，熱原可除去。 （5）凝膠過(guò)濾法：常用于制備無(wú)熱原去離子水。（6）反滲透法：用三醋酸纖維膜除去熱原。（7）超濾法：一般用3.0～15.0nm孔徑的超濾膜除去部分熱原 （（8）其他：離子交換法、微波法、兩次以上濕熱滅菌法等也可破壞熱原 17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)--注射劑的容器：

1.注射劑容器種類(lèi)

目前常用的有：玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶（袋）、預(yù)裝式注射器等。

按質(zhì)地不同分為：玻璃容器和塑料容器，小容量注射劑的容器主要以玻璃為主，也有塑料容器，大容量注射液的容器由玻璃、聚乙烯、聚氯乙烯和聚丙烯等材料制備。

按分裝劑量的不同分為：①單劑量裝容器，多為安瓿；②多劑量裝容器，西林瓶，；③大劑量裝容器，常見(jiàn)的為輸液瓶和輸液袋等。 17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)--注射劑的容器：2.玻璃安瓿目前多采用曲頸易折安瓿和粉末安瓿。曲頸易折安瓿主要用于小容量注射液的分裝，粉末安瓿主要供分裝注射用藥物粉末或結(jié)晶性藥物之用。制備安瓿的玻璃應(yīng)符合以下要求：①無(wú)色透明；②具有低膨脹系數(shù)和優(yōu)良耐熱性能；③有足夠物理強(qiáng)度；④具有高度化學(xué)穩(wěn)定性；⑤熔點(diǎn)較低,易于熔封；⑥不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。

玻璃種類(lèi)成分及性質(zhì)用途中性玻璃低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性較好作為近中性或弱酸性注射劑的容器，如各種輸液、葡萄糖注射液、注射用水等含鋇玻璃中性玻璃中添加適量氧化鋇，耐堿性能好作為堿性較強(qiáng)的注射劑如磺胺嘧啶鈉注射液(pH10-10.5)的容器含鋯玻璃含少量氧化鋯的中性玻璃，有更高化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕可盛裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鉀等注射液制造安瓿的玻璃種類(lèi)17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)--注射劑的容器：3.卡式瓶俗稱(chēng)筆式注射器用硼硅玻璃套筒，可盛裝注射液、凍干粉末和無(wú)菌粉末。與安瓿包裝相比，注射更安全、便捷。4.預(yù)填充注射器（PFS）具有貯存和注射藥物的功能，分為帶注射針和不帶注射針兩類(lèi)。5.塑料安瓿按材質(zhì)不同，主要有聚丙烯（PP）和聚乙烯（PE）安瓿，PP安瓿常用于可耐受終端滅菌的注射劑；PE安瓿常用于無(wú)菌工藝生產(chǎn)的注射劑。

卡式瓶預(yù)填充注射器塑料安瓿17.1.1基礎(chǔ)知識(shí)--質(zhì)量要求注射劑應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2020年版四部通則注射劑項(xiàng)下的質(zhì)量要求。包括：無(wú)菌、無(wú)熱原，可見(jiàn)異物與不溶性微粒、pH、裝量、滲透壓（大容量注射劑）和藥物含量等應(yīng)符合要求，在貯存期內(nèi)應(yīng)穩(wěn)定有效。注射液的pH應(yīng)接近體液，一般控制在4~9范圍內(nèi)；凡大量靜脈注射或滴注的輸液，應(yīng)調(diào)節(jié)其滲透壓與血漿滲透壓相等或接近。有些品種尚需進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查、降壓物質(zhì)檢查、異常毒性檢査、刺激性和過(guò)敏試驗(yàn)等。

17.1.2工藝流程

注射劑的生產(chǎn)車(chē)間為無(wú)菌制劑的生產(chǎn)場(chǎng)所，因此對(duì)車(chē)間的設(shè)計(jì)、布局、人流物流以及生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度控制等均有十分嚴(yán)格的要求。根據(jù)注射劑的各工藝過(guò)程對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的不同要求，其生產(chǎn)區(qū)域劃分為控制區(qū)、潔凈區(qū)、一般生產(chǎn)區(qū)等。

小容量注射劑（最終滅菌產(chǎn)品）一般是由原料藥和適宜輔料經(jīng)配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工藝步驟制備而成。17.1.2工藝流程

小容量注射劑（最終滅菌產(chǎn)品）的制備工藝流程圖任務(wù)實(shí)施17.1.3洗瓶17.1.4干燥、滅菌17.1.5配液17.1.6過(guò)濾17.1.7灌封17.1.8滅菌檢漏17.1.9質(zhì)量檢查17.1.10印字（或貼簽）與包裝17.1.3洗瓶

目前國(guó)內(nèi)使用較多的安瓿洗滌方法主要有加壓噴射氣水洗滌法、超聲波洗滌法、甩水洗滌法。

洗滌方法操作過(guò)程特點(diǎn)加壓噴射氣水洗滌法利用已加壓、濾凈的純化水與已濾凈的壓縮空氣通過(guò)針頭交替噴入安瓿內(nèi)進(jìn)行清洗，沖洗順序?yàn)闅猕D水一氣—水—?dú)?，一般反?fù)4~8次，最后一次洗滌用水應(yīng)采用通過(guò)微孔濾膜精濾的注射用水。洗滌質(zhì)量高，適合于大容量安瓿和曲頸安瓿的洗滌，常用設(shè)備為氣水噴射式安瓿洗瓶機(jī)組。超聲波洗滌法將安瓿浸沒(méi)在超聲波清洗槽中,利用水與玻璃接觸面的空化作用而洗除表面的污漬。目前多采用加壓噴射氣水洗滌與超聲波洗滌相結(jié)合的方法，清洗潔凈度高、速度快。常用設(shè)備為超聲波安瓿洗瓶機(jī)組。甩水洗滌法將安瓿放在灌水機(jī)傳送帶上，送至灌水機(jī)被上部淋下的經(jīng)過(guò)濾的去離子水或蒸餾水（必要時(shí)用稀酸溶液）灌滿,再送入滅菌柜中加熱蒸煮處理。經(jīng)蒸煮后的安瓿可趁熱用甩水機(jī)將安瓿內(nèi)的水甩干,然后再置于灌水機(jī)上灌水,再用甩水機(jī)將水甩出，如此反復(fù)3次。一般適用于5ml以下的安瓿。超聲波安瓿洗瓶機(jī)組17.1.4

干燥、滅菌

安瓿洗滌后，一般置于120-140℃的烘箱干燥，盛裝無(wú)菌操作或低溫滅菌產(chǎn)品的安瓿在180℃干熱滅菌1.5小時(shí)。

大生產(chǎn)時(shí)多釆用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置與安瓿傳送裝置組成，溫度為200℃左右，安瓿的干燥時(shí)間20分鐘左右，有利于安瓿的烘干、滅菌連續(xù)化。近年來(lái)，安瓿干燥廣泛采用遠(yuǎn)紅外線隧道式自動(dòng)干燥滅菌機(jī)，溫度可達(dá)250~350℃，具有效率高、質(zhì)量好、干燥速率快和節(jié)約能源的特點(diǎn)。

滅菌好的空安瓶存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，存放時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24小時(shí)。

隧道式自動(dòng)干燥滅菌機(jī)17.1.5配液1.投料注射劑的原輔料需用注射用規(guī)格，投料量可按下式計(jì)算：

原料（附加劑）用量=實(shí)際配液量×成品含量％

實(shí)際配液量=實(shí)際灌注量+實(shí)際灌注時(shí)損耗量2.配制用具選擇與處理常用設(shè)備為夾層不銹鋼配液鍋。

用前應(yīng)徹底清洗：一般可用清潔劑刷洗，常水沖洗，最后注射用水沖洗。3.配制方法注射液的配制有濃配法和稀配法兩種。

濃配法：全部原輔料+部分溶劑

濃溶液

稀釋至所需的濃度，適用于質(zhì)量較差的原料藥，此法的優(yōu)點(diǎn)是可濾除溶解度小的一些雜質(zhì)。

稀配法：全部原輔料+全部溶劑

一次配成所需濃度，一般用于質(zhì)量?jī)?yōu)良的原料藥。

夾層不銹鋼配液鍋17.1.6

過(guò)濾

配制完成的藥液需要過(guò)濾以去除不溶性的微粒，保持注射液的澄明度。在注射劑的生產(chǎn)中，一般采用二級(jí)過(guò)濾，即先將藥液用常規(guī)的濾器進(jìn)行預(yù)濾后，再使用微孔濾膜過(guò)濾。

大生產(chǎn)時(shí)，常采用板框式壓濾器、微孔濾膜濾器、鈦濾器等設(shè)備進(jìn)行操作。

微孔濾膜濾器板框式壓濾器17.1.7灌封

注射液過(guò)濾后，經(jīng)檢査合格應(yīng)立即灌封，灌封包括灌裝和封口兩個(gè)步驟。灌封是注射劑制備的關(guān)鍵步驟，對(duì)環(huán)境要求嚴(yán)格，一般最終滅菌工藝產(chǎn)品的生產(chǎn)操作為C級(jí)背景下的局部A級(jí)，非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作為B級(jí)背景下的A級(jí)。

藥液灌注要求：①劑量準(zhǔn)確，灌裝時(shí)可按要求適當(dāng)增加藥液量；②藥液不沾瓶口；③通惰性氣體，遇空氣易變質(zhì)藥物可通惰性氣體（二氧化碳、氮?dú)猓┏M安瓿內(nèi)空氣后立即熔封或嚴(yán)封，一般通氣兩次：空安瓿一次，灌裝后再充一次。

多劑量包裝注射劑的每一容器的裝量一般不得超過(guò)10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。安瓿封口的方法有：頂封和拉封（使用較多）安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)17.1.8滅菌檢漏

1.滅菌注射液在灌封后須盡快地進(jìn)行滅菌，注射劑從配制到滅菌一般不應(yīng)超過(guò)12小時(shí)。

對(duì)熱不穩(wěn)定產(chǎn)品流通蒸汽滅菌

1～5ml：100℃，30分鐘，10～20ml：100℃，45分鐘

對(duì)熱穩(wěn)定產(chǎn)品熱壓滅菌121℃15分鐘或115℃以上30分鐘滅菌

F0>8進(jìn)行驗(yàn)證

2.檢漏滅菌后應(yīng)立即進(jìn)行容器的漏氣檢査。滅菌檢漏兩用滅菌器17.1.9質(zhì)量檢查1.裝量注射液及注射用濃溶液按照《中國(guó)藥典》2020版注射劑通則（0102）裝量方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。2.可見(jiàn)異物除另有規(guī)定外，照可見(jiàn)異物檢查法（通則0904）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

大小：粒徑或長(zhǎng)度通常大于50nm

要求：在出廠前應(yīng)逐一檢查并剔除不合格產(chǎn)品，臨用前也應(yīng)在自然光下目視檢査，如有可見(jiàn)異物不得使用。檢査方法有：燈檢法和光散射法，一般常用燈檢法。傘棚式安瓿檢查燈17.1.9質(zhì)量檢查3.不溶性微粒

在可見(jiàn)異物檢査符合規(guī)定后，用以檢查靜脈注射、靜脈滴注、鞘內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射的溶液型注射液、注射用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液中不溶性微粒的大小及數(shù)量。檢査法：照不溶性微粒檢査法（《中國(guó)藥典》2020年版四部通則0903）檢查，應(yīng)符合規(guī)定，包括光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。4.無(wú)菌

注射液應(yīng)不含任何活的微生物。注射液滅菌完成或無(wú)菌分裝后，每批應(yīng)抽樣進(jìn)行無(wú)菌檢査，具體方法照無(wú)菌檢查法（通則1101）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

檢査法：包括薄膜過(guò)濾法和直接接種法，只要供試品性質(zhì)允許，應(yīng)釆用薄膜過(guò)濾法。17.1.9質(zhì)量檢查5.細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原

除另有規(guī)定外，靜脈用注射劑按各品種項(xiàng)下的規(guī)定，照細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（通則1143）或熱原檢查法（通則1142）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

（1）熱原檢查法：藥典法定方法，供試品靜脈注入家兔體內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。

（2）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法：利用鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素發(fā)生的膠凝反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，主要用于量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定。包括：凝膠法和光度測(cè)定法。6.pH

注射液一般允許pH范圍在4.0?9.07.滲透壓摩爾濃度除另有規(guī)定外，靜脈輸液及推管注射用注射液，照滲透壓摩爾濃度測(cè)定法（通用0632）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。8.其他17.1.10印字（或貼簽）與包裝

印字或貼簽在注射劑瓶的側(cè)面印上注射劑的名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)、廠名等；在標(biāo)簽上印刷注射劑的名稱(chēng)、規(guī)格、廠名、批準(zhǔn)文號(hào),打印生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期等。

包裝安瓿的包裝可釆用紙盒內(nèi)包裝，常用設(shè)備為印包聯(lián)動(dòng)機(jī)，生產(chǎn)中開(kāi)盒、印字、裝盒、蓋盒、貼簽及包扎等聯(lián)成一體，提高安瓿的印包效率。安瓿塑料包裝是近年發(fā)展起來(lái)的一種新型包裝形式,主要有熱塑包裝和發(fā)泡包裝，使包裝質(zhì)量進(jìn)一步提高。實(shí)例分析：維生素c注射液【處方】維生素C104g，依地酸二鈉0.05g，碳酸氫鈉49g，亞硫酸氫鈉2g，注射用水加至1000ml?！局品ā竣僭谂渲迫萜髦屑犹幏搅?0%的注射用水，通二氧化碳