藥物制劑生產(chǎn)（高級）課件 4-2 制劑基礎(chǔ)知識學(xué)習(xí)

任務(wù)4.1制劑基礎(chǔ)知識1．掌握劑型、制劑、輔料、溶解度、增溶劑等基本概念；常見劑型和藥用輔料種類。2．熟悉制劑包材的種類、藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法?！緦W(xué)習(xí)目標(biāo)】【知識圖譜】4.1.1藥物劑型與制劑（一）劑型和制劑的概念藥物在臨床應(yīng)用之前必須制成與一定給藥途徑相對應(yīng)的形式，此種形式稱之為藥物劑型（dosageforms），簡稱劑型。劑型是患者應(yīng)用并獲得有效劑量的藥物實體，也是藥物臨床使用的最終形式。臨床常用的劑型主要包括片劑、注射劑、膠囊劑、粉針劑、顆粒劑、合劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑等。藥物制劑（preparations）簡稱制劑，是指劑型確定后的具體藥物品種，例如維生素C注射液、阿司匹林腸溶片、布地奈德鼻噴霧劑、阿莫西林膠囊、注射用頭孢曲松鈉等。改變藥物作用速度可減小或消除原藥的毒副作用或不良反應(yīng)有助于提髙藥物穩(wěn)定性增加患者順應(yīng)性某些新劑型可產(chǎn)生靶向作用有助于提髙藥物穩(wěn)定性可改變藥物的理化性質(zhì)或作用效果劑型對藥物療效產(chǎn)生的影響4.1.1藥物劑型與制劑（二）劑型種類

《中國藥典》2020年版共收載38種劑型，包括片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑、眼用制劑、鼻用制劑、栓劑、丸劑、膏劑（軟膏劑、乳膏劑）、糊劑、吸入制劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑、散劑、糖漿劑、搽劑、涂劑、涂膜劑、酊劑、貼劑、貼膏劑、口服液（溶液劑、混懸劑、乳劑）、植入劑、膜劑、耳用制劑、洗劑、沖洗劑、灌腸劑、合劑、錠劑、煎膏劑（膏滋）、膠劑、酒劑、膏藥、露劑、茶劑、流浸膏劑與浸膏劑。4.1.2藥物溶解度（一）溶解度概念與劑型密切相關(guān)的理化性質(zhì)之一就是藥物的溶解度。溶解度（solubility）系指在一定溫度（氣體在一定溫度和壓力下）下，在一定量的溶劑中達飽和時溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。溶解度常用一定溫度下l00g溶劑中（或l00g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示，即質(zhì)量分?jǐn)?shù)（小數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示）或質(zhì)量濃度（單位g/ml）。（二）溶解度表示方法溶解度的測定方法：稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品，置于（25±2）℃一定量溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒，觀察30分鐘的溶解情況，如看不到溶質(zhì)顆?；蛞旱螘r，即視為完全溶解。（三）影響溶解度的因素影響藥物溶解度的主要因素是藥物本身的分子結(jié)構(gòu)及溶劑的種類，也就是溶質(zhì)和溶劑的極性。判斷一個藥物在某種溶劑中的溶解性，可依據(jù)相似相溶的原理，若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間的作用力，則溶解度小，反之則溶解度大。水是極性最強的溶劑，可溶解離子型或其他極性大的藥物。醇類（如甲醇、乙醇、丙二醇、甘油等）可調(diào)節(jié)溶劑極性，滿足不同物質(zhì)溶解性需求。醚類（如乙醚、石油醚等）是極性很小的溶劑，可溶解極性小的脂溶性物質(zhì)。同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，晶型不同則溶解度也有差異，通常無定形結(jié)構(gòu)溶解度較結(jié)晶型大溫度對溶解度的影響取決于溶解過程是吸熱還是放熱過程：吸熱過程，溶解度隨溫度升高而升髙；放熱過程，溶解度隨溫度升高而降低有機弱酸、弱堿及其鹽類藥物，在水中的溶解度受溶液pH影響較大，可根據(jù)藥物pKa和特性溶解度計算某一pH下的表觀溶解度增溶劑、助溶劑等第三種物質(zhì)對藥物溶解度也能產(chǎn)生較大影響01（四）增加藥物溶解度的方法加入表面活性劑的方法來增加藥物溶解度。這種起增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑（solubilizer）。表面活性劑的增溶作用是由于表面活性劑可以形成膠束，膠束內(nèi)部是由親油基團排列而成的一個極小的非極性疏水空間，外部是由親水基團形成的極性區(qū)。表面活性劑在水溶液中達到臨界膠團濃度（criticalmicelleconcentration,CMC）后，一些水不溶性或微溶性藥物在膠束溶液中的溶解度可顯著增加并形成透明膠束。02（四）增加藥物溶解度的方法在溶劑中加入第三種物質(zhì)與難溶性藥物形成可溶性的分子間絡(luò)合物、復(fù)鹽、締合物等增加難溶性藥物的溶解度，這種增加藥物溶解度的作用稱為助溶。加入的第三種物質(zhì)稱為助溶劑（hydrotropicagent）。助溶劑多為低分子化合物（非表面活性劑），與藥物形成絡(luò)合物后可數(shù)倍甚至數(shù)十倍增加藥物的溶解度。03（四）增加藥物溶解度的方法為了提高難溶性藥物的溶解度，常常使用兩種或多種混合溶劑。當(dāng)混合溶劑中各溶劑達到一定比例時，藥物溶解度出現(xiàn)最大值，這種現(xiàn)象稱潛溶，使用的混合溶劑稱為潛溶劑?？膳c水形成潛溶劑的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等極性溶劑，實際生產(chǎn)制備中要結(jié)合使用目的來選擇。04（四）增加藥物溶解度的方法將有機弱酸、弱堿等難溶性藥物制成可溶性鹽類是增加溶解度的常用方法之一。對于弱酸性藥物常用堿或者有機胺，與其作用生成溶解度較大的鹽（鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等）。對于弱堿性藥物常用無機酸（鹽酸、硫酸、磷酸等）或者有機酸（水楊酸、酒石酸、馬來酸等），與其作用生成鹽。在酸或堿的選擇上要從成鹽后的溶解度、pH、刺激性和成鹽后的穩(wěn)定性等多方面綜合考慮。05（四）增加藥物溶解度的方法難溶性藥物分子中引入親水基團也可增加其在水中的溶解度。如維生素K3不溶于水，分子中引入磺酸鈉基團，形成維生素K3亞硫酸氫鈉，可制成水溶液注射劑。4.1.3藥用輔料（一）輔料概念和應(yīng)用藥用輔料（excipients）系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進行合理的評估，一般包含在藥物制劑中的物質(zhì)。在作為非活性物質(zhì)時，藥用輔料除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、調(diào)節(jié)釋放等重要功能，是可能會影響到制劑的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。因此，應(yīng)關(guān)注藥用輔料本身的安全性以及藥物-輔料相互作用及其安全性。（二）輔料類型藥用輔料可從來源、用途、劑型、給藥途徑進行分類。按來源可分為天然物、半合成物和全合成物。按用途分類是依據(jù)制劑類型而分。按給藥途徑可分為口服、注射、黏膜、經(jīng)皮或局部給藥、經(jīng)鼻或吸入給藥和眼部給藥等。輔料按用途可分為溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑（如蛋白穩(wěn)定劑）、助流劑、抗結(jié)塊劑、矯味劑、抑菌劑、助懸劑、包衣劑、成膜劑、芳香劑、增黏劑、抗黏著劑、抗氧劑、抗氧增效劑、螯合劑、皮膚滲透促進劑、空氣置換劑、pH調(diào)節(jié)劑、吸附劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保護劑（如凍干保護劑）、保濕劑、柔軟劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、冷凝劑、絡(luò)合劑、釋放調(diào)節(jié)劑、壓敏膠黏劑、硬化劑、空心膠囊、基質(zhì)（如栓劑基質(zhì)和軟膏基質(zhì)）、載體材料（如干粉吸入載體）等。（三）輔料使用規(guī)定1.生產(chǎn)藥品所用的輔料必須符合藥用要求。2.藥用輔料應(yīng)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易受溫濕度、pH、光線、保存時間等影響。3.應(yīng)保證輔料能滿足制劑安全性和有效性要求，并加強藥用輔料適用性研究。4.在制定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)時既要考慮輔料自身的安全性，也要考慮影響制劑生產(chǎn)、質(zhì)量、安全性和有效性的性質(zhì)。（一）藥包材的概念和應(yīng)用藥物制劑包裝材料（藥包材），即直接與藥品接觸的包裝材料和容器，系指藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥品和醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑所使用的直接與藥品接觸的包裝材料和容器。作為藥品的一部分，藥包材本身的質(zhì)量、安全性、使用性能以及藥包材與藥物之間的相容性對藥品質(zhì)量有著十分重要的影響。4.1.4藥物制劑包裝材料（二）藥包材的種類藥包材可按材質(zhì)、形制和用途進行分類。按材質(zhì)可分為塑料類、金屬類、玻璃類、陶瓷類、橡膠類和其他類等，也可以由兩種或兩種以上的材料復(fù)合或組合而成。按用途和形制分類可分為輸液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、藥用（注射劑、口服或者外用劑型）瓶（管、蓋）、藥用膠塞、藥用預(yù)灌封注射器、藥用滴眼（鼻、耳）劑瓶、藥用硬片（膜）、藥用鋁箔、藥用軟膏管（盒）、藥用噴（氣）霧劑泵（閥門、罐、筒）、藥用干燥劑等。（三）藥包材使用規(guī)定1.藥包材的原料應(yīng)經(jīng)過物理、化學(xué)性能和生物安全評估，應(yīng)具有一定的機械強度、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、對人體無生物學(xué)意義上的毒害。2.藥品應(yīng)使用有質(zhì)量保證的藥包材，藥包材在所包裝藥物的有效期內(nèi)應(yīng)保證質(zhì)量穩(wěn)定，多劑量包裝的藥包材應(yīng)保證藥品在使用期間質(zhì)量穩(wěn)定。3.藥包材與藥物的相容性研究是選擇藥包材的基礎(chǔ)，藥物制劑在選擇藥包材時必須進行藥包材與藥物的相容性研究。（一）藥物制劑穩(wěn)定性概念藥物制劑穩(wěn)定性系指原料藥及制劑保證其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力，是以考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化規(guī)律為研究目的。4.1.5藥物制劑穩(wěn)定性（二）穩(wěn)定性研究的試驗方法我國《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，新藥申報必須提供藥物穩(wěn)定性試驗資料。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品有效期。影響因素試驗加速試驗長期試驗考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。影響因素試驗此項試驗是在加速條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。供試品在40±2℃、相對濕度75%±5%條件下放置6個月，在至少包括初始和末次等的3個時間點（如0、3、6月）取樣，按穩(wěn)定性考察項目檢測。如在25±2℃、相對濕度60%±5%條件下進行長期試驗，當(dāng)加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗。加速試驗在接近藥品實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥品有效期提供依據(jù)。測試條件為25±2℃、相對濕度60%±5%下放置12個月，或30±2℃、相對濕度65%±5%下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月后，仍需繼續(xù)考察的，分別于18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0個月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。長期試驗4.1.6劑型案例分析控釋片緩釋片普通片硝苯地平不同劑型