第三篇藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法

藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑教研室張娜1第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法2第一節(jié)概述一、意義藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質(zhì)量變化和影響因素，增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施，預(yù)測藥物制劑有效期的方法等。

藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。3第一節(jié)概述藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面：

化學(xué)穩(wěn)定性：水解、氧化

物理穩(wěn)定性：混懸劑結(jié)塊，乳劑分層

生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染

4二、化學(xué)動力學(xué)原理化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：

藥物降解的機理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預(yù)測及其穩(wěn)定性的評價；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。5藥物降解公式:

K:反應(yīng)速度常數(shù)C:反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級數(shù)t:反應(yīng)時間n可以等于0，1，2……稱為零級、一級、二級……反應(yīng)6第一節(jié)概述級數(shù)微分式積分式

0C=-Kt+C0

1

2

–7級數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)00.1C0KC02K有關(guān)10.1054K0.693K無關(guān)8三、化學(xué)降解主要途徑（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）酚類，烯醇類（三）其它異構(gòu)化，聚合，脫羧9（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降，有水解10（一）水解反應(yīng)酰胺類（包括內(nèi)酰胺）氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類

（不穩(wěn)定的

內(nèi)酰胺環(huán)）11（二）氧化反應(yīng)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）光、氧、金屬離子的影響

12第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的

因素和穩(wěn)定化方法處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強度、輔料外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等13一、處方因素的影響及解決方法（一）pH與廣義的酸堿水解反應(yīng)，極易受H+或OH-的催化，反應(yīng)速度常數(shù)為K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]pH低時有l(wèi)gK=lgKH+-pHpH高時有l(wèi)gK=lgKOH-+lgKW+pH14（一）pH與廣義的酸堿

pH

速度圖，最穩(wěn)定pHm：lgK

pHmpH15（一）pH與廣義的酸堿pH調(diào)節(jié)劑：穩(wěn)定性、溶解度、藥效

鹽酸或氫氧化鈉；與藥物性質(zhì)相似的酸或堿：氨茶堿---乙二胺；馬來酸麥角新堿---馬來酸緩沖對—注意廣義酸堿催化16（二）、溶劑溶劑的介電常數(shù)（

）不同，K不同lgK=lgK

-

K:水解速度常數(shù):介電常數(shù)K：溶劑的為無窮時的水解速度常數(shù)ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）17（二）溶劑同號反應(yīng)，

，k，異號反應(yīng)，

，k

lgKZAZB=-lgK

ZAZB=0ZAZB=+1/

18（三）離子強度(

)lgK=lgK0+1.02ZAZB√μK:藥物降解速度常數(shù)K0:=0時的KZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）：離子強度19（三）離子強度(

)相同電荷,

，k

,相反電荷,

，k

,lgKZAZB=+lgK0ZAZB=0ZAZB=-√μ20（四）輔料鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響硬脂酸鈣（鎂）+乙酰水楊酸→乙酰水楊酸鈣（鎂）→pH

→乙酰水楊酸分解

聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解

21二、外界因素（環(huán)境）（一）溫度

溫度

，反應(yīng)速度

T=10℃，反應(yīng)速度加快2--4倍

Arrhenius公式：K=Ae–E/RT

K：反應(yīng)速度常數(shù)，A：頻率因子，E：活化能，R：氣體常數(shù)T：絕對溫度22（二）光線波長越短，能量越大，紫外線

藥物（光敏物質(zhì)）

光

氧化（光化降解）

2％的降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，5％的硝普鈉葡萄糖注射液，陽光下10分鐘分解13.5％，室內(nèi)光線下，半衰期為4小時。

23（三）空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）

（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），

惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（CO2、N2），

抽真空。24（三）空氣（2）加入抗氧劑

（強還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等注意適用條件25（三）空氣（2）加入抗氧劑抗氧劑的協(xié)同劑：顯著增強抗氧劑的效果，枸櫞酸、酒石酸等。26（四）濕度與水分

固體制劑接觸水分，在表面形成液膜（肉眼無法看到），藥物在其中分解。----臨界相對濕度（CRH）27（五）金屬離子

催化氧化反應(yīng)速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。避免生產(chǎn)過程、原輔中帶入，加螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等28（六）包裝材料隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應(yīng)，（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透濕、透氣、吸著性（3）金屬（4）橡膠----塞子、墊圈等“裝樣試驗”，

29三、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點

自學(xué)30四、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進劑型及生產(chǎn)工藝制成固體制劑(青霉素----粉針)制成微囊或包合物(維生素A----微囊；薄荷油----包合物)直接壓片或包衣31四、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法制成難溶性鹽青霉素G鉀鹽--普魯卡因青霉素G(1:250)改善包裝

32第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法《中國藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，申報新藥必須進行穩(wěn)定性研究，考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，確定藥品有效期。33第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法留樣觀察法加速實驗法溫度加速試驗濕度加速試驗光加速試驗34第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法一、室溫留樣考察按市售包裝，在溫度（25

2）℃、相對濕度（60

10）%的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，考察388頁項目。6個月的數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究，12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)，12個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。

反應(yīng)實際問題，但時間長，不易及時糾正35二、加速試驗（一）溫度加速試驗

（1）預(yù)試驗供試品開口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測穩(wěn)定性重點考察項目，同時考察風(fēng)化失重情況。

（2）正式試驗36（一）溫度加速試驗（2）正式試驗

a常規(guī)試驗（固體制劑）

恒溫：40℃，恒濕：RH75%每月取樣分析，

3個月資料用于新藥申報臨床試驗，6個月資料用于申報生產(chǎn)。37（一）溫度加速試驗

b經(jīng)典恒溫法（液體制劑）以一級反應(yīng)為例

38b經(jīng)典恒溫法①不同溫度下定時取樣測定含量，C--t②lgC-t回歸得直線方程，斜率m=-k/2.303得該溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)k39b經(jīng)典恒溫法③根據(jù)Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgA;lgk--1/T回歸得直線方程，求得E、lgA④將上述直線外推,求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)k25;計算有效期t0.9=0.1054/k25（為暫定有效期）40

舉例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級反應(yīng)，問：（1）第40天時的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？41解：（1）求k：

由C=C0e

K/RT可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天10.0096=（2.303／40）log800/CC=545單位

（2）求半衰期：t1/2＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：t0.9＝0.1054/0.0096=11天42（一）溫度加速實驗c簡便法dQ10法自學(xué)e線性變溫法

43（二）濕度加速實驗恒濕條件:25℃NaCl飽和溶液（相對濕度75％）,KNO3飽和溶液（相對濕度92.5％）樣品：去包裝溫度：25C濕度：75%、90%時間：10天檢查：第5、10天檢查

P388項目+吸濕量44（三）光加速實驗供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為（4500

500）lx的條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察388頁項目，和外觀變化。lux拉克斯45藥品的有效期國家規(guī)定:藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期，其表達方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字表示，月份要用兩位數(shù)表示（1至9月份數(shù)字前須加0）。例如一般可表示為：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。46本章要求熟練掌握影響制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法；經(jīng)典恒溫法的實驗方法和數(shù)據(jù)處理方法;掌握藥物制劑化學(xué)降解的途徑，穩(wěn)定性的簡便實驗法;了解制劑穩(wěn)定性的特點及影響因素47練習(xí)題藥物制劑穩(wěn)定性包括那幾方面的內(nèi)容？研究藥物制劑穩(wěn)定性有何重要意義？影響藥物水解、氧化的因素有哪些？應(yīng)采取哪些措施解決？48練習(xí)題常用抗氧劑有哪些？說明其應(yīng)用范圍與使用濃度。藥物制劑穩(wěn)定性加速實驗方法包括哪幾方面？溫度加速實驗有哪些？哪些方法常用？各種加速實驗如何具體進行？新藥申報時要提供哪些穩(wěn)定性資料？49練習(xí)題固體藥物制劑穩(wěn)定性有何特點？磺胺乙酰鈉在120℃及pH7.4時的一級反應(yīng)速度常數(shù)為9×10-6S-1，活化能為95.72kJ/mol,求有效期。（4.13年）阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、80℃三個恒溫水浴中進行加速實驗，求得一級速度常數(shù)分別為3.50×10-4h-1、7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1,求活化能及有效期。（E=81.190kJ/mol,t0.9=13.1m）50練習(xí)題氨芐青霉素鈉在45℃進行加速實驗，求得t0.9=113d,設(shè)活化能為83.6kJ/mol，問氨芐青霉素鈉在25℃時的有效期是多少？（2.6年）511、字體安裝與設(shè)置如果您對PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項卡