升高HDL-C面臨的挑戰(zhàn)

吳平生南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院心內科升高HDL-C面臨的挑戰(zhàn)100160220RiskofCHDHDL-C

(mg/dL)LDL-C(mg/dL)25456585GordonTetal.AmJMed1977;62:707-714.LDL-C、HDL-C與CHD發(fā)病危險率的關系70%ofmenwithCHDhadalowHDL≤44mg/dL

FraminghamMaleOffspring35-54升高HDL，心血管獲益顯著LDL-C：每降低1mg/dL，心血管病風險降低1%

HDL-C：每升高1mg/dL，心血管病風險降低2-3%

匯總既往的幾個流行病學資料得出MichaelH.Davidsonetal.AmJCardiol2007;100(suppl):32N-40NTreatingasingleriskfactorisnotenough:CVriskremainsevenafterstatintherapyRiskofprimaryevent(%)KasteleinJJP.EurHeartJ2005;7:F27-F33.積極降低LDL-C治療僅能減少1/3的心血管疾病發(fā)生因此，探索其它方法減少心血管疾病發(fā)生具有積極的意義升高HDL-C及改善HDL-C功能的治療措施ILLUMINATE研究(2007年):15000例冠心病高?；颊弑浑S機分為阿托伐他汀組與阿托他汀+torcetrapib組中期分析結果表明,torcetrapib組死亡人數(shù)較阿托伐他汀組多,研究提前終止。CETP抑制劑CETP抑制劑

torcetrapib

使患者收縮壓升高4.6mmHg,這種變化可

能會影響torcetrapib的抗動脈粥樣硬化作用

torcetrapib帶來的問題是否與CETP被抑制有關,還是僅

僅為藥物自身的嚴重副作用所致,目前還不清楚CETP與長壽又一CETP抑制劑JTT-705正在臨床研究中。對輕度高脂血癥的人群,試驗顯示,單獨使用最高劑量900mg4周后會HDL-C升高34%另一個CETP抑制劑——anacetrapib研究顯示,anacetrapib具有劑量依賴性的調脂作用。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)最高升幅為129%,LDL-C最高降幅為38%。在健康人群中的研究顯示,150mganacetrapib并未使血壓升高,初步證實CETP缺乏與高血壓之間無必然聯(lián)系。法國國家健康和醫(yī)學研究院Duriez:證實Anacetrapib安全性需要獲得有關醛固酮合成,以及腎上腺皮質激素基因編碼表達的相關數(shù)據(jù)。Anacetrapib安全性尚需大規(guī)模人群長期研究確定。

升高HDL-C的常見藥物煙酸類降脂藥1貝特類降脂藥2加速巨噬細胞膽固醇流出和逆轉運的措施

－PPARγ激動劑噻唑烷二酮作為PPARγ激活劑，既可在2型糖尿病治療中廣泛用作胰島素增敏劑，又可作為ABCA1的強力誘導劑，促進巨噬細胞膽固醇流出噻唑烷二酮僅使血漿HDL水平升高3%~5％，但PPARγ激動劑具有較強的胰島素增敏作用對于因胰島素抵抗而導致的動脈粥樣硬化可能非常重要加速巨噬細胞膽固醇流出和逆轉運的措施

－PPARγ激動劑羅格列酮（Ragaglitazar）已經(jīng)顯示出能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病人和動物糖尿病模型的胰島素敏感性最近的證據(jù)表明，在體內PPARγ激動劑能防止動脈硬化癥，但卻不能上調ABCA1，但它們能誘導巨噬細胞ABCG1和膽固醇流出到HDL，這是此類藥物提升HDL-C水平的主要機制此類激動劑的副作用主要包括水腫、體重增加、白細胞減少和貧血HDL-C的量與質僅增加ＨＤＬ－Ｃ的“量”夠嗎？量？質？HDL-C的量與質HDL磷脂成分不同，導致HDL的抗炎活性有所不同HDL顆粒大小不同，對CHD事件的預測能力也不同CAD患者與對照者相比，HDL構成亦有所改變HDL-C的量與質HDL的異質性，導致不同HDL顆粒對動脈壁的作用不盡相同“好”“壞”HDL，扮演角色截然不同ＨＤＬ－Ｃ“好”HDL：正常的、抗炎癥HDL-C對膽固醇逆轉運有作用控制MCP-1水平apoA-1協(xié)助HDL-C進行膽固醇逆轉運、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質的產(chǎn)生“壞”HDL：受損的、促炎癥HDL-C膽固醇逆轉運能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL-C的膽固醇逆轉運、抗炎、抗氧化作用促進MCP-1和粘附分子生成HDL-C的量與質與HDL“好”“壞”之變密切相關的結構學改變血清淀粉樣蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL顆?！齛poA-1、apoA-2↓對氧磷脂酶、卵磷脂膽固醇酰基轉移酶HDL-C的量與質僅僅升高HDL-C也許不一定是針對HDL為新治療靶點的最佳目標。血漿穩(wěn)態(tài)HDL-C水平并不代表HDL-C體內功能即膽固醇逆轉運的速率HDL的功能可能比其濃度更重要,改善HDL功能的治療方法也許具有重要的阻止動脈粥樣硬化形成及血管保護作用,盡管這些方法并沒有增加HDL-C水平。HDL-C的量與質改善ＨＤＬ－Ｃ“質”已成為新的治療靶點HDL代謝5個關鍵基因

HDL-C的量與質ApoAⅠ作為HDL主要組成蛋白，在RCT中起很大作用。ApoAⅡ存在于部分HDL中。與ApoAⅠ相比，對ApoAⅡ的功能了解較少，但動物模型中ApoAⅡ可能有致動脈粥樣硬化性。只含有ApoAⅠ（LpAⅠ）的HDL顆粒主要是HDL2。HDL2是外周細胞ABCA1的游離膽固醇的更有效的受體，也是肝臟細胞SR-B1的膽固醇酯的更有效的供體。ＨＤＬ－Ｃ“質”的提高直接采用載脂蛋白AI進行治療直接采用載脂蛋白AI進行治療

－載脂蛋白AIMilano及磷脂混合物方法：靜脈輸入載脂蛋白AIMilano

及磷脂混合物結果：6周（而不是數(shù)月）可使動脈粥樣硬化斑塊減少4.2%意義：為減少冠心病患者AS及心臟事件，可在降脂治療的基礎上加用短期應用靜注載脂蛋白AIMilano

及磷脂混合物直接采用載脂蛋白AI進行治療

－載脂蛋白AIMilano及磷脂混合物結果：pre-?1HDL升高不升高HDL-C水平改善HDL-C介導的膽固醇外流改善膽固醇逆轉運展望：有待于從動物試驗轉變到臨床試驗直接采用載脂蛋白AI模擬肽進行治療

－一種口服ApoAI模擬肽(D-4F)動物試驗表明，D-4F可以使動脈粥樣硬化斑塊顯著縮小，但無升高HDL-C的作用D-4F主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能D-4F可促進小鼠體內巨噬細胞的膽固醇逆向轉運D-4F正在臨床開發(fā)中加速巨噬細胞膽固醇流出和逆轉運的措施

－核肝X受體LXR激動劑核肝X受體(LXR)是ABCA1基因表達的主要調控因子，

有可能成為治療的新靶點。小鼠體內過度表達ABCA1可使HDL－C和ApoA－Ⅰ的水平明顯升高,同時伴有動脈病損面積的少。LXR激動劑上調巨噬細胞ABCA1和ABCG1表達,并增加離體的膽固醇流出到貧脂的Apo