小細(xì)胞肺癌熱點(diǎn)及爭議

小細(xì)胞肺癌熱點(diǎn)及爭議

程穎吉林省腫瘤醫(yī)院主要內(nèi)容

小細(xì)胞肺癌PCI研究局限期SCLC胸部放療的最佳劑量、范圍、次數(shù)小細(xì)胞肺癌分期提高小細(xì)胞肺癌治療療效探索小細(xì)胞肺癌的分期Sclc分期

AJCC/UICCTNM分期ISALC(國際肺癌組織)分期

小細(xì)胞肺癌分期成因廣泛期：病變超過一側(cè)胸腔或有明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶局限期：病變局限于一側(cè)胸腔并限于放射野內(nèi)有關(guān)SCLC分期的爭議點(diǎn)放射治療腫瘤學(xué)組(RTOG)和東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)認(rèn)為胸腔積液、對側(cè)肺門淋巴結(jié)或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不宜列入LD。ISALC認(rèn)為可包括對側(cè)縱隔及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。加拿大國家癌癥研究所臨床研究組則認(rèn)為可包括對側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移SCLC分期的爭議點(diǎn)：對側(cè)縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)和同側(cè)惡性胸腔積液的分期。

國內(nèi)小細(xì)胞肺癌分期研究背景小細(xì)胞肺癌外科參與綜合治療模式或(JCOG9101)JThoracCardiovascSurg,2005,129(5):977-983I期44人Ⅱ期10人ⅢA6人《76歲N=61順鉑100mg/m2,d1

依托泊苷100mg/m2,d1–3

4周期

MST3Y局部復(fù)發(fā)率Ⅰ期68%Ⅱ期449天56%ⅢA期712天13%

26(43%)LadP,etalChest，1994，106（6Suppl）：320S-323S1988-2003年無化療數(shù)據(jù)肺葉切除（940例）MST:53m楔形切除（404例）肺切除（125例）MST(局限）MST(區(qū)域)S63m24mNS15m12mRT19m15m2008ASCOAbstract7525p=<0.001混有非小細(xì)胞肺癌成分

的SCLC治療有何不同？背景：

小細(xì)胞肺癌組織學(xué)分類：小細(xì)胞肺癌復(fù)合性小細(xì)胞肺癌——小細(xì)胞肺癌同時(shí)伴有一種附加成分（非小細(xì)胞類型：鱗癌、腺癌或大細(xì)胞癌）復(fù)合性小細(xì)胞肺癌化療相對不敏感

應(yīng)進(jìn)行全面檢查，確定分期所有病人均需要4—6周期化療縱隔肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行放療和腦預(yù)防照射出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移按廣泛期處理

局限期SCLC胸部放療的最佳劑量、范圍、次數(shù)局限期SCLC胸部放療背景：

60％以上的患者胸部復(fù)發(fā)。胸部放療提高局部控制率。胸部放療的最佳劑量、范圍及次數(shù)尚存爭議。局限期SCLC胸部放療的最佳劑量的研究n劑量分組近期療效遠(yuǎn)期療效NCIC（加拿大癌癥中心）168高劑量組：37.5Gy/15f/3w低劑量組：25Gy/10f/2w3周期化療CR率：69%CR率：65%PFS:49周38周Arriagada17345GY55GY60GY與化療聯(lián)合3年局部控制率：66%70%70%

McCracken15450Gy45Gy40Gy35Gy30Gy2.5局部失敗率37%39%49%79%84%局限期SCLC胸部放療超分割是否更好？（ECOG研究）常規(guī)治療組（1.8Gyqd）加速超分割治療組（1.5GyBid）P值病例數(shù)206211中位生存期（月）19232年生存率41%47%5年生存率16%26%0.04無復(fù)發(fā)生存率24%29%0.10局部失敗率52%36%0.06局部+遠(yuǎn)處失敗率23%6%0.0053級食管炎11%27%＜0.001TurrisiAT，etalNEnglJMed，1999，340（4）：265-271胸部放療的范圍是按照化療前還是化療后的靶體積照射？中位生存期（周）緩解期（周）并發(fā)癥5131放射性肺炎、PLT下降4630食管炎、放射性肺炎SCLC照射體積的隨機(jī)對照研究大野照射（n=93）小野照射（n=98）P=0.73P=0.32誘導(dǎo)化療后PR或SD到患者隨機(jī)分組結(jié)果顯示：兩組遠(yuǎn)期生存率無明顯差別，但按化療前體積照射比按化療后體積照射雕并發(fā)癥明顯增加。KiesMS,etalJClinOncol,1987,5(4)：592-600放療參與綜合治療時(shí)間的研究NTRT劑量分割胸部放療時(shí)間早/晚（天）化療方案中位生存（月）生存率2年3年Murray（1993）30840每日2.6722/106CAV/EP×621.216.0403420.721.6James(2003)32540每日2.6722/106CAV/EP×613.515.1__1620Perry(1987-1988)27050每日21/64CAVE（18個(gè)月）13.114.62431.77.213.8Takada(2002)228451.5bid?周期化療后序貫EP×427.219.754.435.329.820.2

小結(jié)胸部放療的最佳劑量目前還沒有前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn),仍存爭議推薦的最佳照射劑量：通常給予50-60Gy/25-30f/5-6wDT45Gy，每日二次超分割放療，優(yōu)于常規(guī)放療小結(jié)同步化放療和放療早期參與對SCLC有一定的生存受益。放療早期參與在放療總療程時(shí)間小于30天，化療方案為EP或含有DDP組更顯示出提高患者長期生存。

回顧性研究——放療靶區(qū)依據(jù)化療后的腫瘤病灶靶區(qū)制定。

小細(xì)胞肺癌預(yù)防腦照射

研究背景SCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率超過50％SCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是治療失敗的重要原因如何預(yù)防腦轉(zhuǎn)移得到關(guān)注。

局限期小細(xì)胞肺癌預(yù)防性腦照射Auperin,A.etal.NEnglJMed.1999;341:476-484.3年生存率增加5.4％，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率從59％下降至33％。24-40GY的放療劑量和化療完成后6周開始PCI有進(jìn)一步減少腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的趨勢。治療達(dá)CR的局限期SCLC患者標(biāo)準(zhǔn)劑量與高劑量PCI的隨機(jī)對照研究研究中心隨機(jī)選擇誘導(dǎo)治療后CR的局限期SCLC年齡≤70歲，WHOPS≤2在確認(rèn)CR后盡早PCI基線QOL及神經(jīng)系統(tǒng)評估2008ASCOAbstractLBA7514隨機(jī)化N=720標(biāo)準(zhǔn)劑量：25Gy10fractions/12dN=360高劑量：36GyN=360傳統(tǒng)放療18fractions/24d（78%）加速超分割放療24fractions/162次/d（22%）研究結(jié)果腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率前觀察到143例腦轉(zhuǎn)移總生存廣泛期SCLC預(yù)防性腦照射(PCI)研究

(EORTC08993-22993)化療（4-6周期）無效有效隨機(jī)n＝286PCI20-30GY5-12分割NoPCISlotman，etal，JChinOncol，2007：Abst4小于5周

化療后緩解的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者行PCI有生存優(yōu)勢。廣泛期SCLC預(yù)防性腦照射(PCI)

研究結(jié)果－腦轉(zhuǎn)移發(fā)生及DFSSlotman，etal，JChinOncol，2007：Abst4PCI在SCLC中NCCN指南PCI在誘導(dǎo)化療達(dá)完全緩解的局限期SCLC可減低死亡和腦轉(zhuǎn)移（證據(jù)級別：1級）PCI在廣泛期治療有效的SCLC也被推薦（證據(jù)級別:1級)高劑量PCI并沒有減少腦轉(zhuǎn)移，反而更多病人因胸部復(fù)發(fā)及疾病進(jìn)展死亡。目前推薦PCI到標(biāo)準(zhǔn)劑量仍為25Gy。

提高治療療效的探索

小細(xì)胞肺癌哪種治療方法更有效？其他手術(shù)化療放療靶向小細(xì)胞肺癌治療策略綜合治療目前可以使局限期SCLCMST:14-20個(gè)月，2年生存率：40%。廣泛期MST:9-11個(gè)月，2年生存率：5%。

SCLC化療現(xiàn)狀局限期廣泛期二線治療一線化療標(biāo)準(zhǔn)方案仍為EP放療和EP方案聯(lián)合緩解病人PCI

6個(gè)月以上復(fù)發(fā)者初始方案

2-3個(gè)月至6個(gè)月復(fù)發(fā)者拓普替康、伊立替康、CAV方案、吉西他濱、紫杉類、口服VP-16、長春瑞濱

改變給藥方式和劑量

(高劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量）研究N/分期治療間隔相對劑量強(qiáng)度中位生存(m)(DI/標(biāo)準(zhǔn)）2年生存率P值Fukuoka63EDCODE1.1713.7vs7.431.3VS6.5＜0.01Woll65LD/EDICE-V不定1.2515.9VS15.032VS15＜0.05Steward299LD/EDICE-V4VS31.2614.2VS11.533VS180.001Thatcher403LD/EDACE3VS21.3411.5VS10.913VS80.04James167EDCAV/PE6cycleat100%3weeklyVS12cycle50%1.5weekly1.05.8VS6.42.5VS4.3NSPujol125EDPECE6VS4at150%DINA8.9VS1013VS30.0005Ardizzoni244LD/EDACE5cycle3-weeklyVS4cycletwice-weekly+GCSF1.712.5VS12.015VS18NSLorigan311LD/EDICE4VS2+autologousblood+GCSF1.8414.4VS13.919VS22NSBuchholz70ICE4VS2+autologousblood+GCSFNA29.8VS17.462VS360.05高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植復(fù)發(fā)耐藥的解救治療一線沖擊治療后續(xù)強(qiáng)化治療與常規(guī)治療比較，出現(xiàn)同樣的局部復(fù)發(fā)，且未見明顯生存優(yōu)勢。關(guān)于化療時(shí)限與療程的隨機(jī)臨床研究作者，年代方案比較入組局限期病例數(shù)（總?cè)虢M數(shù)）中位生存（月）P值胸部放療組1組2組1組2維持化療Cullen，1986CAVX6CAVX1432(309)18.411.80.13?誘導(dǎo)化療周期間序貫胸部放療Bleehan，1989CEV-MTXX6CEV-MTXX12196(542)NRNRNS2/3誘導(dǎo)化療周期間序貫胸部放療Byrne，1989EP/CV-MTXX3Arml+CV-MTXX668(68)19.214.10.01?誘導(dǎo)化療周期間序貫胸部放療Giaccone，1993CAEX5CAEX2249(687)NRNRNSNone縮短化療療程Spiro，1989CEVX4CEVX8196(6169.911.1NS二次隨機(jī)解救治療Veslemes，1998EPX4EPX623(70)10.5120.21誘導(dǎo)化療4周期后序貫胸部放療

SCLC維持治療是否獲益？14項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)共納入2550例患者。維持和鞏固治療。BozcukH.etal.Cancer.2005，104(12):2650-71年總生存比較2年總生存比較

1年、2年生存率有提高。但由于研究跨度大、入組患者的一般狀況及治療方法均存在明顯不一致，故結(jié)論尚存疑問。

治療時(shí)限和療程小結(jié)一線治療有效或穩(wěn)定4-6周期后維持治療是否獲益尚不明確可能對部分選擇性的特定人群有益尚需進(jìn)一步的隨機(jī)對照研究

最佳治療方案和新藥的探索IP方案能否替代EP方案做為ED-SCLC的一線方案？研究背景：EP方案為小細(xì)胞肺癌無論局限及廣泛期的標(biāo)準(zhǔn)方案。2002年JCOG9511研究顯示在亞裔人群IP(伊立替康－順鉑方案）在ORR,OS優(yōu)于EP方案。2006年北美研究二組在ORR，MST，OS無差異SWOGS0124:IP和EP方案一線治療廣泛期SCLC的比較n=671入選標(biāo)準(zhǔn)組織或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的廣泛期SCLCECOGPS0-1排除標(biāo)準(zhǔn)腦轉(zhuǎn)移原發(fā)灶外僅有胸腔積液腹部胸部CT≤28天腦部MRI/CT≤42天隨機(jī)SWOGS0124研究結(jié)果S0124沒有再現(xiàn)日本JCOG9511試驗(yàn)結(jié)果。EP方案仍為ED-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。2008ASCO,Abstr7512

拓?fù)涮婵的芊癯蔀镋D-SCLC的

一線用藥？研究背景：

EP是廣泛期SCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。（初始緩解率高，緩解時(shí)間短）拓?fù)涮婵担篋NA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制劑美國FDA批準(zhǔn)的SCLC二線用藥

ED-SCLC初治ECOGPS0-2拓?fù)涮婵?mg/m2D1-5iv順鉑75mg/m2D1ivN＝357依托泊苷100mg/m2D1-3iv順鉑75mg/m2D1ivN=346RRTTPOS1Y55.5%

6.9M10.3M39.7%45.5%

5.9M9.4M36.1%HeigenerDF.2008ASCO,Abs7513研究方案及結(jié)果結(jié)論TP組的ORR、TTP顯著高于EP組，OS延長1個(gè)月（但無顯著差異），生活質(zhì)量改善更早、更顯著。TP組血液學(xué)毒性大于EP組，非血液學(xué)毒性類似。ED-SCLC一線治療中TP方案可成為EP方案的替代方案。

其他新藥氨柔比星:人工合成的9-氨基蒽環(huán)類藥物(日本）培美曲塞：GALESTrial－Ⅲ期臨床研究（中止）Belotecan（CKD602)：喜樹堿衍生物,Ⅱ期研究：初治單藥有效率：69％，二線：33.3％。不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性。60例一線敏感或耐藥的復(fù)發(fā)SCLCPS0-2

氨柔比星(40mg/m2d1-3）拓?fù)涮婵担?mg/m2d1-5)ORR,(95%CI)38%13%S53%21%R17%0%PFS3.5m2.2m?中性粒細(xì)胞下降97％87％Sugawaraetal2008ASCOAbstract8042氨柔比星VS拓?fù)涮婵刀€治療SCLC的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)氨柔比星/順鉑與EP方案治療廣泛期SCLC的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)：多中心、陽性藥物對照、動(dòng)態(tài)隨機(jī)、平行對照預(yù)定樣本量：300例主要評價(jià)指標(biāo)：OS次要評價(jià)指標(biāo)：PFS,客觀緩解率（國內(nèi)多中心臨床研究）GALESTrial－Ⅲ期臨床研究設(shè)計(jì)：

培美曲塞/卡鉑VS足葉乙甙/卡鉑

初治ES-SCLCPS0-2隨機(jī)A組：ALIMTA500mg/m2d1CBP:AUC5d1×6周期B組：Etoposide100mg/m2d1-3CBP:AUC5d1×6周期中期結(jié)果：PC組PFS:3.68月EC組PFS5.32月PC組總體生存期：7.29月EC組總體生存期：9.56月PC組的總緩解率：24.9%EC組的總緩解率：40.5%因PC組療效劣于EC組故提前中止該臨床試驗(yàn)。M.A.Socinskietal2008ASCOAbstractNSA小細(xì)胞肺癌靶向治療的

可能靶點(diǎn)有那些？藥物分類舉例基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑MarimastatBAY12-9566血管生成抑制劑貝閥單抗、沙利度胺、ZD6474、AZD2171mTOR抑制劑Temsirolimus蛋白酶體抑制劑Bortezomib酪氨酸激酶受體抑制劑Imatinib、GefitinibBcl-2抑制劑Oblimerson法尼基轉(zhuǎn)化酶抑制劑Tipifarnib腫瘤疫苗BEC-2/BCG免疫靶向毒素BB-10901促胃泌素釋放肽抑制劑2A11多激酶抑制劑sorafenibC-Myc下調(diào)分子ATRA,fenretinideCALGB30306:伊立替康－順鉑聯(lián)合貝伐單抗治療初治廣泛期SCLC的II期臨床研究

NCRPRSDORR中位PFS(月）中位MST(月）粒細(xì)胞減少腹瀉3級以上出血722(3%)42(59%)9(13%)62%7.010.62317－JournalofClinicalOncology,2007ASCOAnnualMeeting7563CPT-1165mg/m2，d1、d8，DDP30mg/m2，d1、8，B15