小細胞肺癌熱點及爭議

小細胞肺癌熱點及爭議

程穎吉林省腫瘤醫(yī)院主要內容

小細胞肺癌PCI研究局限期SCLC胸部放療的最佳劑量、范圍、次數(shù)小細胞肺癌分期提高小細胞肺癌治療療效探索小細胞肺癌的分期Sclc分期

AJCC/UICCTNM分期ISALC(國際肺癌組織)分期

小細胞肺癌分期成因廣泛期：病變超過一側胸腔或有明顯遠處轉移病灶局限期：病變局限于一側胸腔并限于放射野內有關SCLC分期的爭議點放射治療腫瘤學組(RTOG)和東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)認為胸腔積液、對側肺門淋巴結或鎖骨上淋巴結轉移不宜列入LD。ISALC認為可包括對側縱隔及鎖骨上淋巴結轉移。加拿大國家癌癥研究所臨床研究組則認為可包括對側鎖骨上淋巴結轉移SCLC分期的爭議點：對側縱隔、鎖骨上淋巴結和同側惡性胸腔積液的分期。

國內小細胞肺癌分期研究背景小細胞肺癌外科參與綜合治療模式或(JCOG9101)JThoracCardiovascSurg,2005,129(5):977-983I期44人Ⅱ期10人ⅢA6人《76歲N=61順鉑100mg/m2,d1

依托泊苷100mg/m2,d1–3

4周期

MST3Y局部復發(fā)率Ⅰ期68%Ⅱ期449天56%ⅢA期712天13%

26(43%)LadP,etalChest，1994，106（6Suppl）：320S-323S1988-2003年無化療數(shù)據肺葉切除（940例）MST:53m楔形切除（404例）肺切除（125例）MST(局限）MST(區(qū)域)S63m24mNS15m12mRT19m15m2008ASCOAbstract7525p=<0.001混有非小細胞肺癌成分

的SCLC治療有何不同？背景：

小細胞肺癌組織學分類：小細胞肺癌復合性小細胞肺癌——小細胞肺癌同時伴有一種附加成分（非小細胞類型：鱗癌、腺癌或大細胞癌）復合性小細胞肺癌化療相對不敏感

應進行全面檢查，確定分期所有病人均需要4—6周期化療縱隔肺門淋巴結轉移者行放療和腦預防照射出現(xiàn)遠處轉移按廣泛期處理

局限期SCLC胸部放療的最佳劑量、范圍、次數(shù)局限期SCLC胸部放療背景：

60％以上的患者胸部復發(fā)。胸部放療提高局部控制率。胸部放療的最佳劑量、范圍及次數(shù)尚存爭議。局限期SCLC胸部放療的最佳劑量的研究n劑量分組近期療效遠期療效NCIC（加拿大癌癥中心）168高劑量組：37.5Gy/15f/3w低劑量組：25Gy/10f/2w3周期化療CR率：69%CR率：65%PFS:49周38周Arriagada17345GY55GY60GY與化療聯(lián)合3年局部控制率：66%70%70%

McCracken15450Gy45Gy40Gy35Gy30Gy2.5局部失敗率37%39%49%79%84%局限期SCLC胸部放療超分割是否更好？（ECOG研究）常規(guī)治療組（1.8Gyqd）加速超分割治療組（1.5GyBid）P值病例數(shù)206211中位生存期（月）19232年生存率41%47%5年生存率16%26%0.04無復發(fā)生存率24%29%0.10局部失敗率52%36%0.06局部+遠處失敗率23%6%0.0053級食管炎11%27%＜0.001TurrisiAT，etalNEnglJMed，1999，340（4）：265-271胸部放療的范圍是按照化療前還是化療后的靶體積照射？中位生存期（周）緩解期（周）并發(fā)癥5131放射性肺炎、PLT下降4630食管炎、放射性肺炎SCLC照射體積的隨機對照研究大野照射（n=93）小野照射（n=98）P=0.73P=0.32誘導化療后PR或SD到患者隨機分組結果顯示：兩組遠期生存率無明顯差別，但按化療前體積照射比按化療后體積照射雕并發(fā)癥明顯增加。KiesMS,etalJClinOncol,1987,5(4)：592-600放療參與綜合治療時間的研究NTRT劑量分割胸部放療時間早/晚（天）化療方案中位生存（月）生存率2年3年Murray（1993）30840每日2.6722/106CAV/EP×621.216.0403420.721.6James(2003)32540每日2.6722/106CAV/EP×613.515.1__1620Perry(1987-1988)27050每日21/64CAVE（18個月）13.114.62431.77.213.8Takada(2002)228451.5bid?周期化療后序貫EP×427.219.754.435.329.820.2

小結胸部放療的最佳劑量目前還沒有前瞻性的隨機試驗,仍存爭議推薦的最佳照射劑量：通常給予50-60Gy/25-30f/5-6wDT45Gy，每日二次超分割放療，優(yōu)于常規(guī)放療小結同步化放療和放療早期參與對SCLC有一定的生存受益。放療早期參與在放療總療程時間小于30天，化療方案為EP或含有DDP組更顯示出提高患者長期生存。

回顧性研究——放療靶區(qū)依據化療后的腫瘤病灶靶區(qū)制定。

小細胞肺癌預防腦照射

研究背景SCLC顱內轉移率超過50％SCLC顱內轉移是治療失敗的重要原因如何預防腦轉移得到關注。

局限期小細胞肺癌預防性腦照射Auperin,A.etal.NEnglJMed.1999;341:476-484.3年生存率增加5.4％，腦轉移發(fā)生率從59％下降至33％。24-40GY的放療劑量和化療完成后6周開始PCI有進一步減少腦轉移復發(fā)的趨勢。治療達CR的局限期SCLC患者標準劑量與高劑量PCI的隨機對照研究研究中心隨機選擇誘導治療后CR的局限期SCLC年齡≤70歲，WHOPS≤2在確認CR后盡早PCI基線QOL及神經系統(tǒng)評估2008ASCOAbstractLBA7514隨機化N=720標準劑量：25Gy10fractions/12dN=360高劑量：36GyN=360傳統(tǒng)放療18fractions/24d（78%）加速超分割放療24fractions/162次/d（22%）研究結果腦轉移發(fā)生率前觀察到143例腦轉移總生存廣泛期SCLC預防性腦照射(PCI)研究

(EORTC08993-22993)化療（4-6周期）無效有效隨機n＝286PCI20-30GY5-12分割NoPCISlotman，etal，JChinOncol，2007：Abst4小于5周

化療后緩解的廣泛期小細胞肺癌患者行PCI有生存優(yōu)勢。廣泛期SCLC預防性腦照射(PCI)

研究結果－腦轉移發(fā)生及DFSSlotman，etal，JChinOncol，2007：Abst4PCI在SCLC中NCCN指南PCI在誘導化療達完全緩解的局限期SCLC可減低死亡和腦轉移（證據級別：1級）PCI在廣泛期治療有效的SCLC也被推薦（證據級別:1級)高劑量PCI并沒有減少腦轉移，反而更多病人因胸部復發(fā)及疾病進展死亡。目前推薦PCI到標準劑量仍為25Gy。

提高治療療效的探索

小細胞肺癌哪種治療方法更有效？其他手術化療放療靶向小細胞肺癌治療策略綜合治療目前可以使局限期SCLCMST:14-20個月，2年生存率：40%。廣泛期MST:9-11個月，2年生存率：5%。

SCLC化療現(xiàn)狀局限期廣泛期二線治療一線化療標準方案仍為EP放療和EP方案聯(lián)合緩解病人PCI

6個月以上復發(fā)者初始方案

2-3個月至6個月復發(fā)者拓普替康、伊立替康、CAV方案、吉西他濱、紫杉類、口服VP-16、長春瑞濱

改變給藥方式和劑量

(高劑量VS標準劑量）研究N/分期治療間隔相對劑量強度中位生存(m)(DI/標準）2年生存率P值Fukuoka63EDCODE1.1713.7vs7.431.3VS6.5＜0.01Woll65LD/EDICE-V不定1.2515.9VS15.032VS15＜0.05Steward299LD/EDICE-V4VS31.2614.2VS11.533VS180.001Thatcher403LD/EDACE3VS21.3411.5VS10.913VS80.04James167EDCAV/PE6cycleat100%3weeklyVS12cycle50%1.5weekly1.05.8VS6.42.5VS4.3NSPujol125EDPECE6VS4at150%DINA8.9VS1013VS30.0005Ardizzoni244LD/EDACE5cycle3-weeklyVS4cycletwice-weekly+GCSF1.712.5VS12.015VS18NSLorigan311LD/EDICE4VS2+autologousblood+GCSF1.8414.4VS13.919VS22NSBuchholz70ICE4VS2+autologousblood+GCSFNA29.8VS17.462VS360.05高劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植復發(fā)耐藥的解救治療一線沖擊治療后續(xù)強化治療與常規(guī)治療比較，出現(xiàn)同樣的局部復發(fā)，且未見明顯生存優(yōu)勢。關于化療時限與療程的隨機臨床研究作者，年代方案比較入組局限期病例數(shù)（總入組數(shù)）中位生存（月）P值胸部放療組1組2組1組2維持化療Cullen，1986CAVX6CAVX1432(309)18.411.80.13?誘導化療周期間序貫胸部放療Bleehan，1989CEV-MTXX6CEV-MTXX12196(542)NRNRNS2/3誘導化療周期間序貫胸部放療Byrne，1989EP/CV-MTXX3Arml+CV-MTXX668(68)19.214.10.01?誘導化療周期間序貫胸部放療Giaccone，1993CAEX5CAEX2249(687)NRNRNSNone縮短化療療程Spiro，1989CEVX4CEVX8196(6169.911.1NS二次隨機解救治療Veslemes，1998EPX4EPX623(70)10.5120.21誘導化療4周期后序貫胸部放療

SCLC維持治療是否獲益？14項隨機對照Ⅲ期臨床試驗共納入2550例患者。維持和鞏固治療。BozcukH.etal.Cancer.2005，104(12):2650-71年總生存比較2年總生存比較

1年、2年生存率有提高。但由于研究跨度大、入組患者的一般狀況及治療方法均存在明顯不一致，故結論尚存疑問。

治療時限和療程小結一線治療有效或穩(wěn)定4-6周期后維持治療是否獲益尚不明確可能對部分選擇性的特定人群有益尚需進一步的隨機對照研究

最佳治療方案和新藥的探索IP方案能否替代EP方案做為ED-SCLC的一線方案？研究背景：EP方案為小細胞肺癌無論局限及廣泛期的標準方案。2002年JCOG9511研究顯示在亞裔人群IP(伊立替康－順鉑方案）在ORR,OS優(yōu)于EP方案。2006年北美研究二組在ORR，MST，OS無差異SWOGS0124:IP和EP方案一線治療廣泛期SCLC的比較n=671入選標準組織或細胞學證實的廣泛期SCLCECOGPS0-1排除標準腦轉移原發(fā)灶外僅有胸腔積液腹部胸部CT≤28天腦部MRI/CT≤42天隨機SWOGS0124研究結果S0124沒有再現(xiàn)日本JCOG9511試驗結果。EP方案仍為ED-SCLC的標準一線治療方案。2008ASCO,Abstr7512

拓撲替康能否成為ED-SCLC的

一線用藥？研究背景：

EP是廣泛期SCLC一線治療的標準方案。（初始緩解率高，緩解時間短）拓撲替康：DNA拓撲異構酶Ⅰ的抑制劑美國FDA批準的SCLC二線用藥

ED-SCLC初治ECOGPS0-2拓撲替康1mg/m2D1-5iv順鉑75mg/m2D1ivN＝357依托泊苷100mg/m2D1-3iv順鉑75mg/m2D1ivN=346RRTTPOS1Y55.5%

6.9M10.3M39.7%45.5%

5.9M9.4M36.1%HeigenerDF.2008ASCO,Abs7513研究方案及結果結論TP組的ORR、TTP顯著高于EP組，OS延長1個月（但無顯著差異），生活質量改善更早、更顯著。TP組血液學毒性大于EP組，非血液學毒性類似。ED-SCLC一線治療中TP方案可成為EP方案的替代方案。

其他新藥氨柔比星:人工合成的9-氨基蒽環(huán)類藥物(日本）培美曲塞：GALESTrial－Ⅲ期臨床研究（中止）Belotecan（CKD602)：喜樹堿衍生物,Ⅱ期研究：初治單藥有效率：69％，二線：33.3％。不良反應：血液學毒性。60例一線敏感或耐藥的復發(fā)SCLCPS0-2

氨柔比星(40mg/m2d1-3）拓撲替康（1mg/m2d1-5)ORR,(95%CI)38%13%S53%21%R17%0%PFS3.5m2.2m?中性粒細胞下降97％87％Sugawaraetal2008ASCOAbstract8042氨柔比星VS拓撲替康二線治療SCLC的隨機Ⅱ期臨床試驗氨柔比星/順鉑與EP方案治療廣泛期SCLC的隨機Ⅲ期臨床試驗研究設計：多中心、陽性藥物對照、動態(tài)隨機、平行對照預定樣本量：300例主要評價指標：OS次要評價指標：PFS,客觀緩解率（國內多中心臨床研究）GALESTrial－Ⅲ期臨床研究設計：

培美曲塞/卡鉑VS足葉乙甙/卡鉑

初治ES-SCLCPS0-2隨機A組：ALIMTA500mg/m2d1CBP:AUC5d1×6周期B組：Etoposide100mg/m2d1-3CBP:AUC5d1×6周期中期結果：PC組PFS:3.68月EC組PFS5.32月PC組總體生存期：7.29月EC組總體生存期：9.56月PC組的總緩解率：24.9%EC組的總緩解率：40.5%因PC組療效劣于EC組故提前中止該臨床試驗。M.A.Socinskietal2008ASCOAbstractNSA小細胞肺癌靶向治療的

可能靶點有那些？藥物分類舉例基質金屬蛋白酶抑制劑MarimastatBAY12-9566血管生成抑制劑貝閥單抗、沙利度胺、ZD6474、AZD2171mTOR抑制劑Temsirolimus蛋白酶體抑制劑Bortezomib酪氨酸激酶受體抑制劑Imatinib、GefitinibBcl-2抑制劑Oblimerson法尼基轉化酶抑制劑Tipifarnib腫瘤疫苗BEC-2/BCG免疫靶向毒素BB-10901促胃泌素釋放肽抑制劑2A11多激酶抑制劑sorafenibC-Myc下調分子ATRA,fenretinideCALGB30306:伊立替康－順鉑聯(lián)合貝伐單抗治療初治廣泛期SCLC的II期臨床研究

NCRPRSDORR中位PFS(月）中位MST(月）粒細胞減少腹瀉3級以上出血722(3%)42(59%)9(13%)62%7.010.62317－JournalofClinicalOncology,2007ASCOAnnualMeeting7563CPT-1165mg/m2，d1、d8，DDP30mg/m2，d1、8，B15