無菌制劑制備（藥劑學(xué)課件）

小容量注射劑的質(zhì)量檢查RESEARCHBACKGROUNDS可見異物檢查可見異物：存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50μm。要求：前應(yīng)采用適宜的方法逐一檢查并同時剔除不合格產(chǎn)品RESEARCHBACKGROUNDS可見異物檢查方法：燈檢法光散射法在生產(chǎn)、使用上較為常用燈檢法不適用的品種RESEARCHBACKGROUNDS可見異物檢查方法：光散射法粒子對光的散射現(xiàn)象深色透明容器包裝/液體色澤較深的品種乳狀液型混懸型RESEARCHBACKGROUNDS可見異物檢查燈檢法①燈檢法應(yīng)在暗室中進(jìn)行，操作人員視力符合要求RESEARCHBACKGROUNDS可見異物檢查②供試品置遮光板邊緣處，在明視距離燈檢法RESEARCHBACKGROUNDS可見異物檢查③手持容器頸部，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器，使藥液中可能存在的可見異物懸浮燈檢法RESEARCHBACKGROUNDS可見異物檢查④分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復(fù)觀察，總檢查時限為20秒燈檢法RESEARCHBACKGROUNDS可見異物檢查⑤結(jié)果判斷燈檢法供試品中不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度超過2mm的纖維、最大粒徑超過2mm的塊狀物靜置一定時間后輕輕旋轉(zhuǎn)時肉眼可見的煙霧狀微粒沉積物無法計(jì)數(shù)的微粒群或搖不散的沉淀在規(guī)定時間內(nèi)較難計(jì)數(shù)的蛋白質(zhì)絮狀物等明顯可見異物。詳細(xì)判斷標(biāo)準(zhǔn)參見現(xiàn)行版《中國藥典》RESEARCHBACKGROUNDS熱原檢查（1）家兔法：家兔法為各國藥典法定的熱原檢查方法靜脈注入家兔體內(nèi)觀察家兔體溫升高情況RESEARCHBACKGROUNDS熱原檢查（2）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試驗(yàn)法）：利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法細(xì)菌內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示RESEARCHBACKGROUNDS熱原檢查（2）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試驗(yàn)法）：RESEARCHBACKGROUNDS熱原檢查鱟試劑法家兔法靈敏實(shí)驗(yàn)操作簡單結(jié)果迅速可靠適用于注射劑生產(chǎn)過程中的熱原控制特別適用于放射性藥劑、腫瘤抑制劑等有細(xì)胞毒性的品種優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)對革蘭陰性菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏不能代替家兔熱原檢查法RESEARCHBACKGROUNDS無菌檢查白色物：微孔濾膜①直接接種法②薄膜過濾法液體：供試液RESEARCHBACKGROUNDS無菌檢查①直接接種法培養(yǎng)基渾濁培養(yǎng)基澄清有菌無菌供試品溶液接種于培養(yǎng)基上，培養(yǎng)數(shù)日后觀察培養(yǎng)基上是否出現(xiàn)混濁或沉淀RESEARCHBACKGROUNDS無菌檢查②薄膜過濾法取規(guī)定量供試品經(jīng)薄膜過濾器過濾后，取出濾膜在培養(yǎng)基上培養(yǎng)數(shù)日，觀察結(jié)果，并進(jìn)行陰性和陽性對照試驗(yàn)。液體：供試液白色物：微孔濾膜陽性對照陰性對照供試品RESEARCHBACKGROUNDS無菌檢查②薄膜過濾法陽性對照陰性對照供試品可過濾較大量的樣品檢測靈敏度高結(jié)果較“直接接種法”可靠不易出現(xiàn)“假陰性”結(jié)果RESEARCHBACKGROUNDS其他檢查裝量裝量差異滲透壓摩爾濃度不溶性微粒大容量注射劑概述RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑的定義由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大容量注射液普通輸液生物制品50ml100ml

≥100ml≥50mlRESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑的定義通常包裝在玻璃或塑料的輸液瓶或袋中，不含防腐劑或抑菌劑使用時通過輸液器調(diào)整滴速持續(xù)而穩(wěn)定地進(jìn)入靜脈以補(bǔ)充體液、電解質(zhì)或提供營養(yǎng)物質(zhì)RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑的分類電解質(zhì)輸液

補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等營養(yǎng)輸液

營養(yǎng)輸液有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等，適用于不易口服吸收營養(yǎng)的患者。RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑的分類血漿代用輸液

主要是膠體輸液，用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓，有多糖類、明膠類、高分子聚合物類等含藥輸液

含有治療藥物的輸液，如替硝唑、苦參堿等輸液RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑的質(zhì)量要求與注射劑基本上是一致含量、色澤應(yīng)符合要求外應(yīng)特別注意無菌、無熱原及可見異物這三項(xiàng)指標(biāo)RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑的質(zhì)量要求與注射劑基本上是一致pH值應(yīng)接近人體血液的pH值RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑的質(zhì)量要求此外有些輸液要求不能有引起過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)，不損害肝、腎等與注射劑基本上是一致滲透壓不能引起血象的任何異常變化，可為等滲或偏高滲溶血紅細(xì)胞皺縮正常大容量注射劑生產(chǎn)RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)工藝玻璃瓶輸液劑塑料瓶輸液劑軟袋輸液劑RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)工藝1.玻璃瓶輸液劑小容量注射劑生產(chǎn)工藝RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)工藝2.塑料瓶輸液劑小容量注射劑生產(chǎn)工藝RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)工藝3.軟袋輸液劑小容量注射劑生產(chǎn)工藝RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)（一）大容量注射劑容器的處理輸液瓶內(nèi)徑必須符合要求，光滑圓整，大小合適，否則將影響密封程度，在貯存期間易污染長菌輸液瓶應(yīng)用硬質(zhì)中性玻璃制成，物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)。1.玻璃瓶RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)（一）大容量注射劑容器的處理1.玻璃瓶超聲波洗瓶機(jī)洗瓶工藝：理瓶—輸瓶—進(jìn)瓶—超聲波粗洗—沖循環(huán)水、沖純化水、沖注射用水精洗RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)（一）大容量注射劑容器的處理把塑料顆粒擠料塑化成坯，然后直接通入潔凈壓縮空氣吹制成瓶工藝：原料→注塑臺料斗→注塑螺桿內(nèi)經(jīng)加熱并熔融→注入注塑模具（瓶坯模）內(nèi)→冷卻后脫模形成瓶坯→預(yù)備吹塑→到吹瓶工位進(jìn)行高壓空氣吹塑及定型→洗瓶塑料瓶——擠吹制瓶2.塑料瓶（袋）RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)（一）大容量注射劑容器的處理軟袋：預(yù)制潔凈膜在機(jī)器內(nèi)自動完成開膜、印字、打印批號、制袋等操作過程，直接采用無菌材料壓制的塑料袋可不洗滌。2.塑料瓶（袋）RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)（一）大容量注射劑容器的處理塑料輸液瓶（袋）應(yīng)符合“大容量注射劑用塑料容器有關(guān)規(guī)定”經(jīng)熱原檢查、毒性試驗(yàn)、抗原試驗(yàn)、變形試驗(yàn)及透氣試驗(yàn)合格后才能使用但在臨床使用過程中還存在一些問題：透明性和耐熱性較差強(qiáng)裂振蕩可產(chǎn)生輕度乳光濕氣和空氣可透過塑料袋影響貯存期的質(zhì)量RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)（一）大容量注射劑容器的處理3.橡膠塞輸液用橡膠塞應(yīng)無毒性、無溶血作用，富于彈性及柔軟性針頭刺入和拔出后立即閉合，能耐受多次穿刺而無碎屑脫落具耐溶性、高度的化學(xué)穩(wěn)定性可耐受高溫滅菌、藥物或附加劑的作用，不致增加藥液中的雜質(zhì)橡膠塞穿刺RESEARCHBACKGROUNDS大容量注射劑生產(chǎn)（一）大容量注射劑容器的處理3.橡膠塞橡膠塞天然橡膠塞已停止使用，目前使用的有丁基橡膠塞、涂膜（聚四氟乙烯）膠塞等清洗工藝：堿洗—酸洗—純化水煮沸—注射用水洗凈大容量注射劑生產(chǎn)（二）大容量注射劑的灌封玻璃瓶大輸液生產(chǎn)線洗瓶機(jī)灌裝機(jī)軋蓋機(jī)由藥液灌注、塞橡膠塞和軋鋁蓋三步組成使用旋轉(zhuǎn)式自動灌封機(jī)、自動翻塞機(jī)、自動落蓋軋口機(jī)完成整個灌封過程，實(shí)現(xiàn)聯(lián)動化機(jī)械化生產(chǎn)，提高工作效率和產(chǎn)品質(zhì)量大容量注射劑生產(chǎn)（二）大容量注射劑的灌封制瓶機(jī)洗瓶機(jī)灌裝機(jī)封口機(jī)塑料瓶大輸液洗、灌、封聯(lián)動機(jī)能自動完成PP瓶的吹瓶、洗瓶、灌裝、封口全部生產(chǎn)過程大容量注射劑生產(chǎn)（二）大容量注射劑的灌封非PVC軟袋大輸液灌封聯(lián)動線：能自動完成開膜、印字、打印批號、制袋、灌裝、自動上蓋、焊接封口、排列出袋等工序再配上軟袋傳送、滅菌、檢漏、燈檢等輔助設(shè)備，能完成整個軟袋大輸液的生產(chǎn)大容量注射劑生產(chǎn)（三）其他工藝與小容量注射劑相似注意：灌封是制備大容量注射劑的重要環(huán)節(jié)，必須按照操作規(guī)程連續(xù)完成灌封完成后，應(yīng)進(jìn)行檢查，對于軋口不緊松動的大容量注射劑，應(yīng)剔出處理，以免滅菌時冒塞或貯存時變質(zhì)及時滅菌：從配制藥液至滅菌在4h內(nèi)完成逐漸升溫：預(yù)熱20～30min，驟然升溫能引起輸液瓶爆炸大容量注射劑生產(chǎn)中易出現(xiàn)的問題RESEARCHBACKGROUNDS可見異物與微粒問題玻璃屑纖維素結(jié)晶金屬屑主要來源生產(chǎn)環(huán)境和工藝輸液容器原輔料醫(yī)院輸液調(diào)配RESEARCHBACKGROUNDS可見異物與微粒問題1.原輔料雜質(zhì)含量較多影響大容量注射劑的澄明度影響藥液的穩(wěn)定性嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量RESEARCHBACKGROUNDS可見異物與微粒問題2.大容量注射劑容器與附件小白點(diǎn)主要是鈣、鎂、鐵、硅酸鹽等物質(zhì)橡膠塞輸液容器RESEARCHBACKGROUNDS可見異物與微粒問題3.生產(chǎn)工藝及操作車間潔凈度差、容器及附件洗滌不凈過濾與灌封操作不合要求增加澄明度的不合格率RESEARCHBACKGROUNDS可見異物與微粒問題4.醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置不恰當(dāng)?shù)妮斠号湮殪o脈滴注裝置不凈無菌操作不嚴(yán)終端過濾器（0.8μm孔徑薄膜）RESEARCHBACKGROUNDS染菌染菌霉團(tuán)、云霧狀、渾濁、產(chǎn)氣使用膿毒癥敗血癥內(nèi)毒素中毒甚至死亡RESEARCHBACKGROUNDS染菌染菌原因生產(chǎn)過程污染嚴(yán)重滅菌不徹底瓶塞松動不嚴(yán)減少污染嚴(yán)格滅菌條件嚴(yán)密包裝RESE