青光眼藥物治療的指征

抗青光眼藥物治療及其進展TheProgressofAntiglaucomatousDrugTherapy青光眼藥物治療的指征一、膽堿能藥物膽堿能藥能縮小瞳孔，改善房水流出系數(shù)，但對不同類型的青光眼其降眼壓的機制不相同，而且在某些情況下還有使眼壓升高、病情惡化的作用。傳統(tǒng)的抗青光眼藥物（一）縮瞳藥1.擬副交感神經(jīng)藥物：毛果蕓香堿Pilocarpine、乙酰膽堿Acetylcholine、丁公藤、乙酰甲膽堿、青光安等。2.抗膽堿酯酶藥：毒扁豆堿Eserin、新斯的明（1）毛果蕓香堿Pilocarpine0.5-10%毛果蕓香堿直接作用于M－膽堿受體，產(chǎn)生毒蕈堿樣作用，直接作用于瞳孔開大肌和睫狀肌，使瞳孔縮小和調(diào)節(jié)痙攣。點眼后10－15分鐘開始縮瞳，作用持續(xù)4－8小時，水溶液（一般用鹽酸鹽或硝酸鹽）穩(wěn)定，角膜穿透性好，過敏反應率很低，長期用藥不須超過4％，一般每日滴眼3－4次，慢性患者可4小時一次，急性患者可幾分鐘一次，但不可長時間頻繁點眼。（3）丁公藤丁公藤提取液（1％）或丁公藤堿Ⅱ（0.05%），降眼壓作用可持續(xù)5－10小時，15分鐘開始縮瞳，最長可持續(xù)7小時。其它擬膽堿藥物還有：乙酰甲膽堿（Ｍethacholine），碳酰膽堿（Carbachol），糠甲碘（青光安）等。（二）抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥比擬副交感神經(jīng)藥具有更強的縮瞳作用，同時也產(chǎn)生更為明顯的眼輪匝肌、睫狀肌和虹膜瞳孔括約肌的痙攣，以及眼球的刺激及充血，所以在青光眼治療中并不常用。毒扁豆堿依色林Eserin1876年即應用于青光眼臨床，常用0.25%水楊酸水溶液或軟膏等油狀賦形劑，對光、熱敏感，顏色變紅即不能再用。二、作用機制1.閉角型青光眼縮瞳藥物使瞳孔括約肌收縮，使房角的虹膜體積縮小，使周邊部虹膜拉緊，阻止虹膜向前膨??；另一方面瞳孔縮小可使虹膜與晶狀體的接觸面積增加，因而加重瞳孔阻滯。在一般情況下，比較溫和的縮瞳藥如毛果蕓香堿等仍以解除房角阻滯的有益作用為主。2.開角型青光眼縮瞳藥在開角型青光眼的作用是依靠刺激睫狀肌在鞏膜突或小梁網(wǎng)形成牽引，開大小梁網(wǎng)間隙，增加房水外流。3.繼發(fā)性青光眼對各種繼發(fā)性青光眼應先了解眼壓升高的機制，如縮瞳劑對病情不利，就不應當使用，如在玻璃體疝形成瞳孔阻滯、新生血管性青光眼、葡萄膜炎繼發(fā)青光眼時禁忌使用Pilocarpine?？s瞳藥Pilocarpin近些年來在藥型、給藥方式方面有些進展，如1.毛果蕓香堿藥膜（Ocusert）；2.毛果蕓香堿凝膠；3.毛果蕓香堿乳劑；4.軟性角膜接觸鏡；5.結(jié)膜下注射法?？s瞳藥的副作用1.眼部副作用所有縮瞳藥眼部副作用的性質(zhì)相似，但在程度上有差別；可能發(fā)生的副作用如下：1）眼及眶周疼痛、頭痛（5－10天后可減輕）；2）調(diào)節(jié)性近視；3）暗光下視力差，夜間行車危險；4）瞳孔緣色素上皮增殖，結(jié)節(jié)狀贅生物或小囊腫形成，使瞳孔更?。?）睫狀體上皮囊腫或增殖，使房角變窄；6）白內(nèi)障發(fā)生；7）結(jié)膜充血，睫狀體充血，過敏性結(jié)膜炎或皮炎，眼瞼搔癢；8）偶可發(fā)生淚小管狹窄；9）視網(wǎng)膜脫離，玻璃體出血；10）虹膜后粘連，特別是長期使用Pilocarpine導致虹膜后粘連。二、全身副作用全身性副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、心動過緩、流涎、出汗、多夢、抑郁、妄想等?？s瞳劑的全身副作用頭痛、眉弓痛顯著的流涎大量出汗惡心、嘔吐支氣管痙攣、肺水腫全身低血壓、心動過緩全身肌肉衰弱胃腸道蠕動增加（腹瀉、腹痛）呼吸麻痹（僅見于膽堿酯抑制劑）**合用琥珀酰膽堿縮瞳劑的禁忌證白內(nèi)障患者40歲以下的患者新生血管性青光眼和葡萄膜炎青光眼視網(wǎng)膜脫離病史的患者哮喘或哮喘史者無晶狀體眼手術中應用琥珀酰膽堿**僅限于應用膽堿酯酶抑制劑者二、碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑是通過抑制碳酸酐酶的活性使碳酸氫根離子（HCO3－）產(chǎn)生減少，影響房水生成量，使眼壓下降。臨床應用碳酸酐酶抑制劑的副作用全身作用肢端末梢麻刺感味覺異常綜合癥狀群：疲勞全身不適精神抑郁體重減輕胃腸刺激代謝性酸中毒低血鉀腎結(jié)石造血障礙皮膚炎眼部副作用暫時性近視碳酸酐酶抑制劑的禁忌證嚴重肝臟疾患嚴重慢性阻塞性肺病某些繼發(fā)性青光眼腎病包括腎結(jié)石妊娠磺胺過敏在青光眼急性發(fā)作時，首次口服500mg，2－4小時產(chǎn)生最大降眼壓反應，至少可持續(xù)6小時，待眼壓平穩(wěn)后，應減量到125－250mg，每日2－3次，根據(jù)眼壓情況逐漸停藥。本藥對各型青光眼眼壓高時均可降低眼壓。局部應用的碳酸酐酶抑制劑（CAIs）Dorzolamide碳酸酐酶抑制劑（CAIs）的局部應用是抗青光眼藥理學中的一個重大進展和突破。80年代中期，開發(fā)出了以Dorzolamide（Trusopt）為代表的局部應用的CAIs降眼壓劑，1995年開始應用。（一）臨床藥理學Dorzolamide（Trusopt）通過角膜緣滲透入眼內(nèi)，積聚在睫狀體內(nèi)，通過抑制睫狀突內(nèi)的碳酸酐酶減少房水生成而起降眼壓作用。單側(cè)眼滴用后只減少本側(cè)眼的眼壓機房水流率，但不會影響對側(cè)眼。滴藥后不會產(chǎn)生全身性代謝變化。滴用20％藥液每天三次的降壓效力相當于滴用0.5%Betaxolol（見特舒）每天兩次的效力。臨床研究表明，當與其他β－受體阻滯劑合用時，本藥只需每天滴用2次則可取得最佳藥效而不必每天滴用3次。1年以上的臨床應用證明本藥可把全天的眼壓下降3－5mmHg[基礎壓為≥3.07kPa（23mmHg）的病例]。(二)臨床應用本制劑適用于開角型青光眼或高眼壓的慢性型病例?？膳c大多數(shù)其他局部應用的抗青光眼藥物聯(lián)合應用，有協(xié)同作用。用法：2％溶液，每次一滴，每天三次滴眼。局部滴用CAIs的優(yōu)點：（1）局部滴用能降低眼壓但又無全身副作用；（2）局部滴用可降低夜間的房水流率；（3）對β-受體阻斷劑有禁忌，又不能耐受縮瞳劑的患者，局部滴用CAIs，可作為首選用藥；（4）局部應用CAIs還可提高青光眼患者的眼灌注量。（三）副作用患者一般可耐受局部滴用本藥。（1）點藥后常見刺痛、燒灼感、流淚不適。（2）較少見的有暫時性視朦、瘙癢、淺層點狀角膜炎、結(jié)膜充血，過敏性瞼結(jié)膜炎，異物感等。（3）另報道有頭痛、苦味覺（占1／4病例），腹瀉、疲乏等。（4）未有引起全身代謝變化或發(fā)生全身副作用（包括造血障礙）的報告。另外，其他部位的眼組織未發(fā)生有毒性反應。（四）注意事項三、高滲劑高滲劑是一類降壓作用強。起效速度快的降壓藥物。自1958年以來，用于青光眼治療，成為重要的降眼壓藥物。目前最常用的高滲劑有甘露醇、甘油、尿素及異山梨醇。作用機制高滲劑能使血液滲透壓升高，吸出眼球內(nèi)水分使眼球內(nèi)組織體積減小，眼壓下降。另一降壓機制是可能影響下丘腦的滲透壓感受器有關，這是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機制。臨床應用

[副作用及禁忌證]最常見的副作用有惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、乏力、多尿、口渴等。有嚴重心、腎、肺功能不良及嚴重脫水和電解質(zhì)紊亂者應禁忌使用高滲劑。[常用的高滲劑]常用的靜脈注射用的高滲劑有甘露醇、尿素，口服的有甘油和異山梨醇。靜脈注射給藥能更迅速起效和有更強的降眼壓效力。在高滲療法中最有效而首選的藥物是甘露醇。甘露醇mannitol甘露醇一般配成20％的水溶液，每公斤體重1－3g，每分鐘輸入10ml（60滴／分鐘），一般30－60分鐘內(nèi)輸完。注射后10－20分鐘眼壓開始下降，1－2小時內(nèi)眼壓降至最低，維持4－6小時。不參與代謝，以原型排出體外。四、β-腎上腺素能受體阻斷劑

β-blockers知道β-受體阻斷劑具有降眼壓作用，已有25年多的歷史。Phillipe等首先發(fā)現(xiàn)靜脈注射心得安（Propranolol）能降低青光眼患者的高眼壓。1978年噻嗎心安（Timolol）投入了眼科臨床的應用，成為第一個被FDA批準應用的β-受體阻斷劑滴眼液，這是青光眼藥物治療的一大突破，隨后又有多個類似的β-受體阻斷劑相繼應用于眼科。（一）噻嗎心安（Timolo,Timoptol）1.臨床藥理：噻嗎心安是一個非選擇性的β-受體阻斷劑。直接阻斷了睫狀突中的β2受體，抑制了cAMP的生成，使非色素睫狀上皮中的線粒體的氧化磷酸化作用被消解，從而減少房水生成，降低眼壓。臨床上使用的濃度為0.25%和0.5%，降壓效力相近，后者維持時間較長，本藥有良好的角膜通透性，滴眼后1－2小時內(nèi)房水濃度達到峰值，持續(xù)時間12－36小時，一般每日二次滴眼，每次一滴，即可獲良好的眼壓下降，部分患者一日一次亦可達到治療目的。在使用噻嗎心安過程中，會遇到一些特殊的情況和現(xiàn)象如下：（1）部分首次應用噻嗎心安的患者，要滴藥3－4周后才使眼壓平穩(wěn)下降。（2）長期用藥（半年以上）之后，暫停使用噻嗎心安，可有持續(xù)性的降眼壓效應，即眼壓在停藥后2周才明顯上升，房水量在第四天才顯著增加。（3）耐受性問題，有部分患者對噻嗎心安產(chǎn)生耐受性。其中一種為短期脫逸（Shorfterm“Escape”）現(xiàn)象，另一種為長期漂移（longterm“Drift”）現(xiàn)象。這兩種噻嗎心安耐受性現(xiàn)象的藥理機制可能是由于眼組織β受體數(shù)目的增多和藥物與受體親和力的降低，表現(xiàn)出藥物作用的“脫逸”和“漂移”現(xiàn)象。（4）噻嗎心安在睡眠中無降壓作用，一天一次滴藥時，應在早晨；一天二次滴用時，應選在早晨和傍晚，而不要在睡前滴用。（5）噻嗎心安局部應用可能會改變血漿脂質(zhì)成分，有學者推測可能增加心肌梗死的危險，另有學者則認為，長期點用噻嗎心安并未出現(xiàn)增加冠狀動脈病的危險性。3.副作用β受體阻斷劑滴眼液的副作用眼部副作用過敏性瞼結(jié)膜炎眼干燥／淚液膜破裂時間縮短角膜知覺減退黃斑出血／視網(wǎng)膜脫離黃斑水腫（無晶狀體眼）葡萄膜炎白內(nèi)障加重心血管系統(tǒng)心動過緩心律不整低血壓充血性心衰房室傳導阻滯呼吸系統(tǒng)支氣管痙攣哮喘呼吸困難神經(jīng)系統(tǒng)抑郁遺忘頭痛陽瘺疲乏虛弱失眠其他胃腸道不適（腹瀉、惡心、痛性痙攣）皮膚疾患（脫發(fā)、指甲變色、蕁麻疹）β受體阻斷劑滴眼液的禁忌證

支氣管哮喘嚴重慢性阻塞性肺疾患心動過緩（＜55次／分）嚴重心肺阻滯嚴重心衰小孩和嬰兒（二）貝他根Btagan1.貝他根是另一種非選擇性的β－受體阻斷劑，其效力與噻嗎心安相同，但其體內(nèi)的代謝過程與噻嗎心安不同，滴入一滴貝他根，一小時起效，2－6小時內(nèi)作用達高峰，可維持24小時。降眼壓機制和噻嗎心安相同，是減少房水生成。使用的濃度有0.25%和0.5%，用藥時主張低濃度，少次數(shù)為宜。2.副作用眼部、全身副作用及注意事項與噻嗎心安相同。（三）貝特舒（貝他心安Betoptic）1.臨床藥理貝特舒是一種選擇性β1（心臟）受體阻斷劑，降眼壓機制也是減少房水生成，但其降壓效力比噻嗎心安、貝他根弱些，大約相差2mmHg，用藥后30分鐘內(nèi)起效，2小時內(nèi)可達最大降壓效果，滴藥后可維持降壓12小時。貝特舒不阻斷β2受體，不引起血管收縮，因而保證了血管的正常調(diào)節(jié)，另外貝特舒具有鈣離子拮抗活性，所以能直接擴張血管，增加眼血流，促進視乳頭內(nèi)的血循環(huán)，改善和保護青光眼患者的視野。2.臨床應用（1）貝特舒適用于合并有肺部疾?。ㄏ粑枞约不嫉龋┑那喙庋刍颊撸⒁饩植康斡萌匀挥幸鹦姆尾涣挤磻目赡?，因為β1受體阻斷的選擇性是相對的。（2）應用噻嗎心安產(chǎn)生呼吸困難、心動過緩等不良反應的患者改用貝特舒可取得良好療效而無明顯的不良反應。（3）貝特舒有兩種制劑：0.5%溶液（Betoptic）和0.25%的混懸液（Betoptic-s），兩者療效相同，每天滴眼2次，每次1滴，有些患者一天一次也可。3.副作用（1）眼部不適，刺痛、異物感和流淚等刺激癥狀。（2）全身副作用：貝特舒不阻斷β2受體，所以在呼吸系統(tǒng)方面副作用較噻嗎心安明顯減少，在心血管方面的副作用和其它β2受體阻斷劑基本一樣，表現(xiàn)為心臟抑制（心收縮力減弱、傳導減慢和心率減慢），在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的副作用比噻嗎心安更為少見。4.應用注意本藥禁用于竇性心動過緩、房室傳導阻滯、充血性心衰患者，對本藥中任意成分過敏者禁用，慎用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者。（五）美特朗Mikelan（卡替心安

CarteololHCL）美特朗也是一種非選擇性β受體阻斷劑，對比研究表明降眼壓效力和維持時間稍遜于噻嗎心安和貝他根。

臨床上使用濃度為0.5-2%，每天兩次點眼。副作用，美特朗眼局部刺激性比其他β受體阻斷劑輕，耐受性比噻嗎心安好，與其他β受體阻斷不同的是會引起中度的角膜麻醉，應引起注意。全身副作用與應用注意同噻嗎心安和貝他根。五、腎上腺素能擬似藥

上世紀20年代初，Hamburger首先局部應用腎上腺素滴眼液降低眼壓，目前臨床上有多個腎上腺素能擬似藥，如普魯品、對氨基可樂定、巴拉嗎樂定等，用于治療青光眼及高眼壓。腎上腺素Epinephrine臨床藥理腎上腺素是一個非選擇性的（α和β受體）直接作用的交感擬似藥，腎上腺素可能對房水生成和外流的多個環(huán)節(jié)均有影響，滴藥后早期，有短時間（2－5小時內(nèi)）輕度的房水生成增多，以后的長期降眼壓作用是由于房水排出增加（包括小梁網(wǎng)和葡萄膜鞏膜的房水外流增加）；局部滴用后有三個眼部反應：結(jié)膜充血、瞳孔散大、眼壓下降。臨床應用：腎上腺素主要用于原發(fā)性開角型青光眼，由于無調(diào)節(jié)痙攣和縮瞳，更適用于青年性青光眼，也適用于頑固性的外傷性青光眼，青睫綜合征等病癥，腎上腺素常用濃度為0.25%－1％，一般宜選用較低濃度藥物，盡量減少不良反應。腎腺素滴眼劑的副作用

眼部副作用全身副作用刺激與流淚結(jié)膜性充血過敏性瞼結(jié)膜炎包素沉著（包括眼表面和軟性接觸鏡的色素沉著）瞳孔擴大黃斑囊樣水腫睫毛脫落嚴重頭痛心悸心動過速室性期前收縮高血壓危象焦慮近年來，腎上腺素在眼科臨床應用已逐漸減少，而被普魯品、對氨基可樂定、巴拉嗎樂定等腎上腺素擬似藥所取代。阿法根0.2%酒石酸溴莫尼定滴眼液AlphaganBrimonidine巴拉嗎樂定相對選擇性α腎上腺素能擬似藥對正常眼、青光眼均有降壓作用0.2%藥液降壓效力＝0.5%Timolol>0.25%貝特舒抑制房水生成增加房水排出（葡萄膜鞏膜外流）能增加神經(jīng)節(jié)細胞存活率減少神經(jīng)節(jié)細胞缺失率，具有視神經(jīng)保護潛力副作用：結(jié)膜蒼白、眼瞼退縮、瞳孔改變不明顯。應用腎上腺素的禁忌癥窄房角或淺前房的青光眼無晶狀體／人工晶狀體眼戴軟性接觸鏡心血管疾患甲狀腺亢進應用MAO抑制劑或三環(huán)抗抑郁藥*全麻（用環(huán)丙烷或氟烷等）六、前列腺素的同類物前列腺素（Prostaglandin,PGs）（1）廣泛生理活性的物質(zhì)（2）傳統(tǒng)觀念：PGs是炎癥介質(zhì)破壞血－房水屏障，血管擴張、蛋白滲漏、房水增多、虹膜充血、眼壓升高等。（3）1977年以來發(fā)現(xiàn)數(shù)種PGs的同類物對眼壓有雙重作用。低劑量時降眼壓高劑量時升眼壓Latanoprost（xalatan）適利