藥用輔料-微晶纖維素(MCC)在藥劑上的應(yīng)用

企業(yè)名稱：山東阿華生物藥業(yè)有限公司該企業(yè)的母公司為上市公司，有著雄厚的資金實(shí)力。公司主導(dǎo)產(chǎn)業(yè)基因工程藥物納入山東省高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃，享受上市公司、省級(jí)技術(shù)開(kāi)發(fā)中心、GMP認(rèn)證廠家、山東省高新技術(shù)企業(yè)等優(yōu)惠政策。公司所在地占地面積大，周圍無(wú)污染，適宜基因工程藥物的生產(chǎn)，而且人力、生產(chǎn)成本低，發(fā)展空間廣闊。公司在濟(jì)南與山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所聯(lián)合建立了負(fù)責(zé)基因工程藥物上游技術(shù)開(kāi)發(fā)的山東阿華生物技術(shù)研究所，該所共有研究人員20人，其中研究員、副研究員10人，碩士、博士8人，留美、英、日人員5人，在基因工程藥物的開(kāi)發(fā)、腫瘤生物治療技術(shù)應(yīng)用研究方面處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平，留美歸國(guó)博士、所長(zhǎng)田志剛先后主持完成了19項(xiàng)國(guó)家、省、部級(jí)科研項(xiàng)目。公司在上海與華東理工大學(xué)聯(lián)合建立了負(fù)責(zé)基因工程藥物下游技術(shù)研究的上海阿華生物工程研究所，該所共有研究人員15人，其中碩士以上的8人，該所在EPO工業(yè)生產(chǎn)工藝、大規(guī)模培養(yǎng)雜交瘤細(xì)胞生產(chǎn)體內(nèi)治療用單抗、細(xì)胞培養(yǎng)用生物反應(yīng)器的研制和應(yīng)用等方面處于國(guó)際領(lǐng)先和先進(jìn)水平。所長(zhǎng)張?jiān)d教授為博士生導(dǎo)師、國(guó)家863專家組成員，多次主持國(guó)家863計(jì)劃、國(guó)家科技攻關(guān)項(xiàng)目。公司法人代表章安為全國(guó)優(yōu)秀科技工作者，享受國(guó)務(wù)院專家津貼，在中成藥、基因工程藥物的研究與開(kāi)發(fā)和企業(yè)管理方面頗有建樹(shù)。母公司馳名中外，有著極高的企業(yè)及品牌信譽(yù)，在全國(guó)設(shè)有40多個(gè)營(yíng)銷分公司，其中具有醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)歷的高級(jí)營(yíng)銷人員68人，形成了功能齊全、覆蓋全國(guó)的營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)。兩所、一基地、一網(wǎng)形成了符合科研和市場(chǎng)規(guī)律的基因工程產(chǎn)業(yè)鏈。

藥用輔料—微晶纖維素（MCC）在藥劑上的應(yīng)用1山東阿華制藥有限公司，山東聊城252000一、前言藥用輔料（pharmaceuticalexcipients）廣義上指的是能將藥理活性物質(zhì)制備成藥物制劑的各種添加劑。國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)（IPEC）的定義是：藥用輔料是藥品制劑成型時(shí)，以保持穩(wěn)定性、安全性或均質(zhì)性，或?yàn)檫m應(yīng)制劑的特性以促進(jìn)溶解、緩釋等為目的而添加的物質(zhì)。它的作用有：（1）在藥物制劑制備過(guò)程中有利于成品的加工；（2）加強(qiáng)藥物制劑的穩(wěn)定性，提高生物利用度和病人的順應(yīng)性；（3）有助于從外觀鑒別藥物制劑；（4）增加藥物制劑在貯存或應(yīng)用時(shí)的安全性或有效性。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)藥物制劑的要求，不僅有藥物的純度、均勻溶出度(釋放度)和穩(wěn)定性等，而且要求藥物在體內(nèi)達(dá)到所需的血藥濃度(生物利用度)，以提高藥物的治療效果，減少副作用。為此，應(yīng)用新型的輔料，研究新工藝和新劑型，已成為國(guó)內(nèi)外制劑工作者的重要手段。隨著藥用高分子材料的發(fā)展，制劑新輔料正在不斷涌現(xiàn)。微晶纖維素（MCC）是由天然纖維經(jīng)強(qiáng)酸在加熱條件下水解后除去其中無(wú)定形纖維而得到的棒狀或顆粒狀的晶體。微晶纖維素分子之間存在氫鍵，受壓時(shí)氫鍵締合，故具有高度的可壓性，常被用作于粘合劑；壓制的片劑遇到體液后，水分迅速進(jìn)入含有微晶纖維素的片劑內(nèi)部，氫鍵即刻斷裂，因此可作為崩解劑。此外，微晶纖維素的密度較低，比容積較大，粒度分布較寬，又常被用于作稀釋劑。因此它是片劑生產(chǎn)中廣泛使用的一種輔料。目前在國(guó)內(nèi)外．根據(jù)微晶纖維素的物理化學(xué)性能不同，巳形成多種規(guī)格品種，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、化妝品、輕化工、農(nóng)業(yè)等各生產(chǎn)部門。由于它具有多方面的功能作用和優(yōu)良性能，國(guó)內(nèi)外需求日益增長(zhǎng)，且新用途正在不斷地被開(kāi)發(fā)出來(lái)，某些藥用微晶纖維素品種巳形成系列化。MCC目前進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的有德國(guó)JRS公司、日本旭化成株式會(huì)社等，其中德國(guó)JRS公司規(guī)格較齊全，質(zhì)量較佳，受到市場(chǎng)歡迎。最常用有PH102、103、301、112、200等可直接壓片，PROSOLV技術(shù)的應(yīng)用，使MCC具有更好的流動(dòng)性和親水性，對(duì)藥物有較大的吸附力，加速了片劑的崩解，增加了難溶性藥物的溶出度和生物利用度。國(guó)內(nèi)山東阿華制藥有限公司等生產(chǎn)的MCC,其質(zhì)量可與德國(guó)JRS公司的產(chǎn)品相媲美，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)供不應(yīng)求。二．MCC在制劑上應(yīng)用醫(yī)藥行業(yè)中MCC主要被用作兩個(gè)方面，一是利用它在水中強(qiáng)力攪拌下易于形成凝膠的特性，而用于制備膏狀或懸浮狀類藥物；二是利用其成型作用，而用于醫(yī)藥壓片的賦型劑。目前，醫(yī)藥行業(yè)中壓片賦型劑可分成兩類。一類是傳統(tǒng)的方法，使用淀粉賦型劑；第二類是使用新型的纖維素賦型劑。使用淀粉的工藝必須經(jīng)過(guò)造粒階段。而使用MCC則因?yàn)槠淞鲃?dòng)性好，本身具有一定的粘合性而能直接壓片．因此能使工藝簡(jiǎn)化，生產(chǎn)效率得以提高。另外．使用MCC，還有服用后崩解力好、藥效快、分散好等優(yōu)點(diǎn)，因而使MCC在壓片賦型劑上得以廣泛應(yīng)用。（三）微晶纖維素是改善難溶性藥物溶出度的常用輔料姜國(guó)慶[3]研究了微晶纖維素的用法對(duì)片劑中撲熱息痛溶出度的影響。將撲熱息痛與微晶纖維素在研缽中混合研磨適宜時(shí)間。取撲爾敏、咖啡因、人工牛黃，淀粉混合過(guò)l00目篩，制成顏色均勻的混合物．該混合物與金剛烷胺等同置混合機(jī)中干混30min，加15%淀粉漿制成適宜軟材。過(guò)20目尼龍篩制粒，60-70℃通風(fēng)干燥。干顆粒加硬脂酸鎂混勻，18目篩整粒，稱重，計(jì)算平均片重，用直徑12mm平?jīng)_壓片，采用轉(zhuǎn)藍(lán)法，以人工胃液為溶劑，轉(zhuǎn)速100r/min，檢測(cè)撲熱息痛的溶出度。結(jié)果見(jiàn)表2：表2撲熱息痛的溶出度測(cè)定結(jié)果批號(hào)原處方溶出度/%批號(hào)新處方溶出度/%91030191030291030344.73±0.5444.66±0.8344.80±0.4091040191040291040386.98±5.8086.10±3.9985.83±4.45實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，微晶纖維素與撲熱息痛混合研磨能提高新速效感冒片溶出度，研磨時(shí)間與溶出值有線性關(guān)系，在15~30min范圍內(nèi)，研磨時(shí)間越長(zhǎng)，溶出度越好；微晶纖維素用量與溶出度有線性關(guān)系，微晶纖維素用量越大，溶出度越好；在相同的研磨速度、研磨力、研磨時(shí)間下．微晶纖維素與撲熱息痛混合研磨比單獨(dú)研磨對(duì)片劑溶出度效果好；藥物單獨(dú)粉碎研磨時(shí)，隨著粒徑變小，比表面積迅速增大，易發(fā)生小粒子的聚集，單獨(dú)粉碎研磨改善溶出度不理想。藥物與親水性輔料(微晶纖維素)混和研磨，藥物與輔料粒子逐步變小，最后親水性輔料吸附在藥物周圍．減少藥物粒子相互聚結(jié)的機(jī)會(huì)，既能提高粉碎度，又能使藥物粒子表面的親水性增強(qiáng)，所以混合研磨比單獨(dú)粉碎效果好。其次，混合研磨使藥物以分子或微小分子聚集體為單位，被微晶纖維素包被起來(lái)，微晶纖維素則以氫鍵相互聯(lián)結(jié)，可以視為藥物在微晶纖維素的溶液中，但藥物分子在此系統(tǒng)中不能移動(dòng)位置，此系統(tǒng)一但遇水，微晶纖維素分子間氫健迅速斷開(kāi)，將藥物釋放出來(lái)，加速藥物溶出。另外，微晶纖維素經(jīng)過(guò)研磨，由結(jié)晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型，結(jié)晶度降低，或因研磨而使晶格畸變，表面活化能增大，加快藥物溶出。上述三種因素作用結(jié)果，說(shuō)明混合研磨可提高藥物溶出度。（四）微晶纖維素為粉末直接壓片的輔料MCC用于粉末直接壓片，具有以下特點(diǎn)：（1）可使易吸潮的藥物（土霉素、食母生、酵母片等）避免濕熱的影響，克服粘沖、劣片的現(xiàn)象，有利于提高片劑的質(zhì)量；（2）不必濕法制粒，簡(jiǎn)化工藝流程；（3）減少輔料的用量，降低成本；（4）MCC用于全粉末直接壓片，具有良好的流動(dòng)性、可壓性，而且配伍性能好，與其它輔料合用，可制得理想的藥片。張金平等[4]采用粉末直接壓片工藝制備了阿司匹林片。先將乳糖過(guò)60目篩,與MCC過(guò)篩混合均勻,再將阿司匹林過(guò)60目篩,與混和輔料按照等體積法混和均勻。采用橢圓形異型沖頭壓制阿司匹林咀嚼片,調(diào)節(jié)壓力使片子硬度為5～8kg。按中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第一法測(cè)定溶出度，結(jié)果，咀嚼片于10min即可將藥物阿司匹林完全溶出,符合藥典溶出度測(cè)定有關(guān)規(guī)定。經(jīng)測(cè)定3批阿司匹林片溶出度,藥物能迅速溶出,見(jiàn)表3。表33批阿司匹林咀嚼片中阿司匹林溶出度測(cè)定結(jié)果(n=6）批號(hào)取樣時(shí)間/min溶出度/%RSD/%20000406120000406220000406310101095.7898.9996.872.383.172.04本試驗(yàn)所采用的粉末直接壓片新工藝,通過(guò)使用新型的速釋直接壓片輔料,篩選出可壓性和流動(dòng)性均好的稀釋劑,解決了粉末直接壓片在實(shí)驗(yàn)室以及中試規(guī)模的工藝問(wèn)題。MCC作為稀釋劑、崩解劑和干粘合劑,其PH102型規(guī)格比PH101型規(guī)格流動(dòng)性好,對(duì)于粉末直接壓片工藝非常重要,本試驗(yàn)選擇PH102型MCC好地解決了工藝的流動(dòng)性問(wèn)題。乳糖作為稀釋劑,應(yīng)控制粒度,否則會(huì)影響片子在水中的分散和光潔度以及工藝的流動(dòng)性。將乳糖過(guò)60目篩后再使用,兼顧了制劑工藝的各方面,是一個(gè)優(yōu)化的指標(biāo)。（五）微晶纖維素在中藥片劑中的應(yīng)用中藥半浸膏片，其脆碎度往往難以達(dá)標(biāo)，藥片易磨損，很難滿足薄膜包衣的要求。為了解決這一問(wèn)題，王國(guó)棟等[5]利用MCC、HPMC和乳糖的諸多優(yōu)點(diǎn)，將三者聯(lián)合應(yīng)用作為脈通片片心的輔料，經(jīng)正交試驗(yàn)篩選，結(jié)果表明，脈通片片心加入總量15%的MCC、5%HPMC和5%的乳糖，能顯著降低該片的脆碎度。中藥半浸膏片在生產(chǎn)過(guò)程中往往顯得粘性不足，因此考慮添加HPMC以增加其粘性，MCC具有良好的可壓性，既是良好的粘合劑，同時(shí)又是較好的崩解劑，而乳糖是一種可壓性較好的中藥片劑輔料，對(duì)改善中藥片劑的外觀有較大作用，三者共用，有效的降低了脈通片的脆碎度。三、討論藥用輔料是生產(chǎn)藥物制劑的必備材料，它對(duì)藥物在人體中的崩解、溶出、擴(kuò)散與吸收起著重要的作用，直接影響制劑的質(zhì)量，如溶出度、生物利用度等，因此也直接影響療效，沒(méi)有高質(zhì)量、多品種、多規(guī)格的輔料難以生產(chǎn)出高質(zhì)量、多品種的制劑。目前國(guó)內(nèi)藥用輔料普遍存在的現(xiàn)象是：品種單一、生產(chǎn)規(guī)模小、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低、性能和使用效果與國(guó)外同類產(chǎn)品相差甚遠(yuǎn)。這種狀況嚴(yán)重的影響了我國(guó)制劑水平的提高。截止到2002年底我國(guó)一些特大型制藥企業(yè)如西安楊森制藥、哈藥集團(tuán)制藥總廠、廈門建發(fā)制藥、珠海驪珠藥業(yè)等所用微晶纖維素全部來(lái)源于進(jìn)口，并且進(jìn)口價(jià)格與國(guó)內(nèi)相比高出50%。隨著我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展和人民生活的不斷提高，微晶纖維素的應(yīng)用在醫(yī)藥行業(yè)將會(huì)更加廣泛，預(yù)計(jì)今后每年藥用微晶纖維素產(chǎn)品的需求量將以25%的速度遞增。國(guó)內(nèi)企業(yè)研制開(kāi)發(fā)的新型微晶纖維素，質(zhì)量指標(biāo)達(dá)到美國(guó)藥典現(xiàn)行版標(biāo)準(zhǔn)，由于生產(chǎn)工藝的改進(jìn)改善了產(chǎn)品外觀形狀，產(chǎn)品外觀呈凸凹不平的顆粒狀，具有良好的流動(dòng)性和可壓性，給直接壓片提供基礎(chǔ)條件。由于產(chǎn)品生產(chǎn)原料和工藝控制的嚴(yán)格性，使該產(chǎn)品具有優(yōu)良的崩解作用，尤其適用于粉末直接壓片工藝，可簡(jiǎn)化片劑生產(chǎn)工藝流程，縮短生產(chǎn)周期，節(jié)約廠房、設(shè)備，減少能耗。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)國(guó)產(chǎn)MCC產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到甚至優(yōu)于國(guó)外進(jìn)口產(chǎn)品。自2002年西安楊森制藥、哈藥集團(tuán)總廠、廈門建發(fā)制藥等企業(yè)先后對(duì)項(xiàng)目產(chǎn)品制成的制劑進(jìn)行了加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：項(xiàng)目產(chǎn)品可替代同類進(jìn)口產(chǎn)品，本產(chǎn)品投放市場(chǎng)以來(lái)，極大的降低國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率，并且為國(guó)家節(jié)約大量外匯，這標(biāo)志著我國(guó)藥用輔料的應(yīng)用與發(fā)展進(jìn)入了新的階段。目前由于進(jìn)入WTO，國(guó)外輔料企業(yè)紛紛進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，同時(shí)也促進(jìn)了國(guó)內(nèi)輔料行業(yè)的發(fā)展，所以必須做到質(zhì)量?jī)?yōu)、價(jià)格合理，才有競(jìng)爭(zhēng)力。參考文獻(xiàn)[1]張麗華，騰延平，高萍等，微晶纖維素在片劑生產(chǎn)中的應(yīng)用，牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)包，1999，20（1）：47-49。[2]王文剛，崔光華，傅宏義等，離心制粒工藝制備微晶纖維素空白微丸的研究，解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002，l8（5）：268-271。[3]姜國(guó)慶，微晶纖維素的用法對(duì)片劑中撲熱息痛溶出度的影響，佳末斯醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1997，20（2）：22-24。[4]張金平,王鶴堯,劉樺，阿司匹林片劑粉末直接壓片新工藝研究，中國(guó)新藥雜志，20