冠心病抗血小板治療-韓雅玲-課件幻燈

冠心病抗血小板治療沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所心內(nèi)科韓雅玲

冠心病—全球最重要的致死原因排序 死因 預(yù)期排序(1990 ) (2010)1 缺血性心臟病

12 腦血管疾病 23 下呼吸道疾病 44 腹瀉 115 圍產(chǎn)期疾病 166 COPD 37 結(jié)核病 7ABDatherothrombosisbloodPressure

cholesterolCdiabetes動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成

—冠心病最危險(xiǎn)的殺手plaqueruptureplaqueerosion心肌梗死心絞痛心律失常猝死斑塊破裂血小板活化與聚集非閉塞性血栓急性綜合征:

冠狀動(dòng)脈腦血管外周閉塞性血栓愈合與溶解斑塊生長(zhǎng)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成與進(jìn)展

——血小板活化與聚集的核心作用DrouetL.CerebrovascDis,2002,13(suppl1):1-6動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的干預(yù)改變生活方式戒煙運(yùn)動(dòng)健康飲食控制體重抗高血壓藥物調(diào)脂藥物糖尿病治療

抗血小板治療不同種類(lèi)抗血小板聚集藥的作用機(jī)理抑制作用促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑ADP受體ASA—抗血小板治療的基石1002003004005006000714212835placeboalone:568/4300(13.2%)aspirinalone:461/4295(10.7%)streptokinasealone:448/4300(10.4%)streptokinaseplusaspirin:343/4292(8.0%)cumulativenumberofvasculardeathsdaysfromrandomizationASA在AMI中的應(yīng)用：ISIS-20.050.100.150.200.25036912monthsprobability

ofdeathorMIplaceboaspirin75mgWallentinLC,etal.JACC,1991,18:1587-1593ASA在ACS治療中的應(yīng)用aspirindose ASA CTRL reduction500~1500mgdaily 14.5% 17.2% 19%±3160~325mgdaily 11.5% 14.8% 26%±375~150mgdaily 10.9% 15.2%

32%±6<75mgdaily 17.3% 19.4% 13%±8anyaspirindose 12.9% 16.0% 23%±2 (P<0.0001)

1.00.50.01.52.0ASA劑量與療效—ATC薈萃分析Antithrombotictrialists’sCollaboration.BMJ,2002,324:71-86*包括出血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和因心臟副作用停藥@28d噻氯匹啶250mgbid氯吡格雷75mgqd氯吡格雷300/75mgqd氯吡格雷合計(jì)9.1%6.3%2.9%4.6%0246810CLASSICSstudy氯吡格雷vs噻氯匹啶氯吡格雷—新型ADP受體拮抗劑作用優(yōu)于或至少不劣于噻氯匹啶副作用較噻氯匹啶至少減少一半每日服用1次，耐受性好目前臨床氯吡格雷已代替噻氯匹啶主要終點(diǎn)事件（%）*0.020.040.060.080.100.120.14cumulativehazardrateclopidogrel

+ASA*369placebo

+ASA*monthsoffollow-upP＜0.001n=1256201220%relativerisk

reductionCUREstudy

氯吡格雷在UAP中的應(yīng)用*Inadditiontootherstandardtherapies.YusufS,etal.NEnglJMed,2001,345:494-502MI/中風(fēng)/心血管死亡placebobetterIIb/IIIabetter00.511.52riskratio&95%CItrial安慰劑nEPIC9.6%6.6%2099IMPACT-II8.5%7.0%4010EPILOG9.1%4.0%2792CAPTURE9.0%4.8%12656.3%RESTORE5.1%214110.2%EPISTENT5.2%23990.62（0.55,0.71）P<0.0000000018.8%總計(jì)5.6%16770ESPRIT206410.2%6.3%IIb/IIIa拮抗劑30天死亡/心肌梗死GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：最強(qiáng)效的抗血小板藥

ESCPCI指南（2005.3）

ACCPPCI抗栓治療指南（2004.9）

ACC/AHAST抬高心肌梗死治療指南（2004.7）

ESC抗血小板藥物應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2004.1）

ESCST抬高心肌梗死治療指南（2003）

ACC/AHA/ESC不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死治療指南

（2002）

ACC/AHA慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南（2002）抗血小板治療：指南與專(zhuān)家共識(shí)抗血小板治療—NSTEACS(1)ASAASA盡早使用，且無(wú)限期持續(xù)用藥

[IA] 氯吡格雷

ASA過(guò)敏或不能耐受者可用氯吡格雷[IA]

住院病人如行早期非介入治療，入院時(shí)即在ASA基礎(chǔ)上盡早加氯吡格雷至少1個(gè)月[IA]，可持續(xù)9個(gè)月[IB]

準(zhǔn)備行PCI者應(yīng)開(kāi)始用氯吡格雷，維持至少1個(gè)月，非出血高危者持續(xù)9個(gè)月[IB]

計(jì)劃行CABG者提前5~7天停氯吡格雷[IB]抗血小板治療—NSTEACS(2)ASA

以往未服ASA者急診室給予162mg[IA]~325mg[IC]

無(wú)過(guò)敏者75~162mg/d[IA]抗血小板治療—STEMI（1）抗血小板治療—STEMI（2）氯吡格雷ASA過(guò)敏或不能耐受者可服用噻吩吡啶類(lèi)（最好是氯吡格雷）[IC]計(jì)劃行CABG者至少提前5天停藥，最好提前7天，除非緊急血運(yùn)重建危險(xiǎn)高于出血并發(fā)癥[IB]已行心導(dǎo)管檢查且準(zhǔn)備行PCI者應(yīng)開(kāi)始服氯吡格雷，植入祼金屬支架者維持至少1個(gè)月，藥物洗脫支架適當(dāng)延長(zhǎng)（雷帕霉素3個(gè)月，紫杉醇6個(gè)月），非出血高危者可持續(xù)12個(gè)月[IB]接受溶栓治療者如ASA過(guò)敏或不能耐受，可服氯吡格雷[IIaC]如ASA過(guò)敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二級(jí)預(yù)防[IC]抗血小板治療—STEMI（3）GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑直接PCI前（無(wú)論是否植入支架）應(yīng)盡早用abcximab[IIaB]，tirofiban或eptibatide[IIbC]抗血小板治療—PCI1.氯吡格雷聯(lián)合ASA：療效與安全性不推薦作為常規(guī)治療？？抗血小板治療實(shí)踐：熱點(diǎn)問(wèn)題氯吡格雷和ASA在抗血栓治療中的協(xié)同作用-100-80-60-40-2005101520253035404550時(shí)間（min）

clopidogrel＋ASA

(10mg/kg＋10mg/kg)clopidogrel(10mg/kg)ASA(10mg/kg)安慰劑HerbertJM,etal.ThrombHaemost,1998,80:512-518血流%減慢（）001234562.0%2.6%2.3%3.5%4.0%4.9%100~200mg>200mg<100mg安慰劑*氯吡格雷*CUREstudyPetersRJ,etal.Circulation,2003,108:1682-1687ASA劑量與出血并發(fā)癥相關(guān)出血發(fā)生率（%）氯吡格雷在AMI中的應(yīng)用：新的證據(jù)兩組均開(kāi)放服用維持量CLARITYTIMI-28試驗(yàn)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)

3491pts,年齡18~75歲，STEMI＜12hrsNEJM,2005,352:1179-1189溶栓,ASA,肝素氯吡格雷300mg+75mgqd

冠脈造影（2~8days）隨機(jī)分組安慰劑試驗(yàn)用藥30天臨床隨訪試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):SCA證實(shí)血流TIMI0/1級(jí)或SCA前死亡/再梗死placeboclopidogrelP=0.00000036oddsratio0.64

(95%CI0.53-0.76)1.00.40.60.81.21.6clopidogrelbetterplacebobettern=1752n=173936%oddsreductionCLARITYTIMI-28試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)溶栓和ASA治療+氯吡格雷可增加梗死相關(guān)動(dòng)脈開(kāi)通率NEJM,2005,352:1179-1189051015202530placeboclopidogreloddsratio0.80(95%CI0.65-0.97)P=0.02620%CLARITYTIMI-28

試驗(yàn)30天臨床聯(lián)合終點(diǎn)事件心性死亡、MI、UTVRdays51015終點(diǎn)事件（%）COMMIT/CCS-2

試驗(yàn)dayssincerandomisation(upto28days)event（%）9%RRR（P=0.002）placebo+ASA:2311events(10.1%)clopidogrel+ASA:2125events(9.3%)隨機(jī)化后天數(shù)（d）死亡、MI、中風(fēng)氯吡格雷減少AMI患者缺血復(fù)發(fā)事件(28d)ACC,2005中國(guó)1250家醫(yī)院參加的多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)n=45851*Incombinationwithstandardtherapy.MehtaSR,etal.Lancet,2001,358:527-5330.150.100.05P=0.00212.6%8.8%cumulativehazardratedaysoffollow-up 10 100 200 300 400mediantimetoPCIplacebo+aspirin*（n=1345）clopidogrel+aspirin*(n=1313)CURE試驗(yàn)PCI亞組研究心血管死亡或MI2.氯吡格雷長(zhǎng)期應(yīng)用combinedendpointoccurrence（%）monthsfromrandomization27%RRRP=0.02Placebo*Clopidogrel*510158.5%11.5%36912CREDOstudy

*

PlusASAandotherstandardtherapies

SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA,2002,288:2411-2420MI/中風(fēng)/心血管死亡0PT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiescombinedendpointoccurrence(%)daysfromrandomizationNo-PT-placebo*PT-copidogrel*1007142128death,MI,UTVR18.5%RRRP=0.2384268.3%6.8%CREDOstudy–氯吡格雷預(yù)先治療的效果JAMA.2002,288:2411-24203.氯吡格雷預(yù)先治療氯吡格雷預(yù)先治療的時(shí)機(jī)0.40.60.81.01.2hazardratio（95%CI）3to<6hrs 7.9 7.0 8936to24hr 5.8 9.4 851RRR-13.4P=NSRRR38.6P=0.05RRR18.5P=0.23overallCREDOresultsnPT-

clopidogrel*No-PT*events（%）No-PTbetterPT-clopidogrelbetterPT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiesSteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA,2002,288:2411-2420timeafteradministration(hours)0424481006020IMuller.Heart.2001;85:92-93.ticlopidine2x500mg,then250mgbidclopidogrel300mg,then75mgqdclopidogrel600mg,then75mgbid%of20μMADP-inducedaggregation氯吡格雷負(fù)荷量：300mgvs600mg0氯吡格雷負(fù)荷量沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)300mg2001.102003.12003.22004.7600mg309pts，回顧性資料316pts，前瞻性資料

ACS病人入院72h內(nèi)行PCI

首次PCI至少植入1枚支架

killipIII~IV均可入選

ASA300mg/d

30d

氯吡格雷維持量

150mg/d5~7d韓雅玲,等.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志,2005,48:9-122.60.9702.63.600.630.320.320.9500.511.522.533.54SATdeathMIUTVRMACE%patients300mg600mgP=0.003P=NSP=NSP=0.027P=0.01930天主要終點(diǎn)（n=309）（n=316）韓雅玲,等.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志,2005,48:9-120.320.640.320.974.850.320.950.321.273.480123456顱內(nèi)出血主要出血次要出血主要/次要出血輕微出血300mg（n=309）600mg（n=316）ALLP=NS（%）30天次要終點(diǎn)韓雅玲,等.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志,2005,48:9-12ARMYDA-2試驗(yàn)1240246810121430天MACE（%）patients300mgn=129600mgn=126P=0.0414.77.1012345678穿刺部位血腫P=0.56SciascioGD,ACC,2005（%）patientsSciascioGD,ACC,200526444614263001020304050CK-MB2XTnImyoglobin（%）patientsP=0.036P=0.004P=0.015ARMYDA-2試驗(yàn)300mgn=129600mgn=126300mg600mg[1]CHEST,2004,126(3suppl):576s-599s[2]EuroHeartJ,2005,26:804-847氯吡格雷負(fù)荷量：最新的專(zhuān)家共識(shí)和指南4.ASA和氯吡格雷抵抗

ASA抵抗定義臨床應(yīng)用ASA不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)室ASA對(duì)血小板一種或多種功能沒(méi)有抑制檢測(cè)常規(guī)血小板功能檢查、血栓彈性描記法、腺苷酸測(cè)定、PFA-100、流式細(xì)胞法發(fā)生率5%~45%GumPA,etal.JAmCollCardiol,2003,41:961-965ASA抵抗病人臨床心血管事件發(fā)生率增高P=0.03notaspirinresistant，n=309aspirinresistant，n=17daysaftertreatmente%death,MI,CVA質(zhì)疑“ASA抵抗”部分“ASA抵抗”可能是非特異性的治療失敗，不能指望一種藥物能夠預(yù)防所有心血管事件“ASA抵抗”實(shí)際上是不同個(gè)體因?yàn)楦鞣N不同原因?qū)?/p>

ASA治療的反應(yīng)性降低建議用“治療反應(yīng)變異”描述對(duì)ASA反應(yīng)的差異性堅(jiān)持ASA在二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用Hennekens.Circulation,2004,110:1706定義氯吡格雷抵抗ΔADP誘導(dǎo)的血小板聚集率%基線值—%用藥后值＜10%10~30%＞30%抵抗反應(yīng)低下敏感Δ受體（P-選擇素）陽(yáng)性率%基線值—%用藥后值<10%氯吡格雷抵抗并不少見(jiàn)！試驗(yàn)n病人劑量（mg）發(fā)生率1.JInternMed,2002,252:2332.Circulation,2003,107:29083.ThrombHaemost,2003,89:7834.EurHeartJ,2003,24:193(abs)5.Circulation,2004,109:3171Jaremo118PCI300/7528%Gurbel292PCI300/7531~35%Mueller3105PCI600/755~11%Kesmarkey4226CVD7531%Matezky560AMI/PCI300/7525%總計(jì)5015~35%ASA和氯吡格雷抵抗的處理去除可能有拮抗作用的藥物加大氯吡格雷用藥劑量

改用其他抗栓藥物治療

ASA抵抗：氯吡格雷、西洛他唑氯吡格雷抵抗：ASA、西洛他唑、低分子肝素5.新型抗血小板藥物糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖改善內(nèi)皮功能動(dòng)脈硬化進(jìn)展血管內(nèi)皮異常血管擴(kuò)張作用抗血小板作用血流、代謝障礙血栓高危狀態(tài)（1）生物活性多樣的藥物—西洛他唑100ptsSCAPCI隨機(jī)分組西洛他唑100mg,bid6個(gè)月阿司匹林100mg,qd6個(gè)月噻氯匹啶250mg,bid4周阿司匹林100mg,qd6個(gè)月試驗(yàn)組（n=50）對(duì)照組（n=50）——沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院?jiǎn)沃行馁Y料0.00.02.013.02.016.02.08.08.023.4036.00510152025303540心性死亡心梗中風(fēng)血運(yùn)重建SATMACCEpatients（%）cilostazoln=50ticlopidinen=50P=0.023P=NS*西洛他唑組1例死于肺癌

*ITT分析3年隨訪主要不良心腦血管事件——沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院?jiǎn)沃行馁Y料3年累計(jì)無(wú)事件生存（Kaplan-Meire）曲線——沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院?jiǎn)沃行馁Y料logrankP=0.0275cilostazolt