惡性胸腔積液治療的中國專家共識

惡性胸腔積液治療的中國專家共識

（2023年版）演講人：醫(yī)學生文獻學習引言01一、MPE概述定義：惡性胸腔積液（MPE）是胸膜原發(fā)惡性腫瘤，或是其他部位惡性腫瘤轉移至胸膜引發(fā)的胸腔積液，確診依靠胸腔積液樣本或胸膜活檢組織中的惡性腫瘤細胞

。常見病因：肺癌、乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤、胃腸道腫瘤、婦科惡性腫瘤以及惡性胸膜間皮瘤等，肺癌與乳腺癌相關的MPE超總數50%。美國每年超12.5萬人因MPE住院，國內MPE占全部胸腔積液病因23.7%。預后：MPE患者預后差，中位生存時間一般3-12個月，以往多以姑息性治療為主，近年治療理念隨新技術、新方案有所變更。二、共識制定背景與適用范圍背景：中華醫(yī)學會呼吸病學分會胸膜與縱隔疾病學組（籌）為規(guī)范國內醫(yī)師臨床實踐，結合國情與國內外成果組織專家制定本共識。適用范圍：年齡≥18周歲，除惡性胸膜間皮瘤外各種惡性腫瘤導致的MPE，惡性胸膜間皮瘤診療參考其他指南。三、共識框架與制定流程框架：分四章，涵蓋MPE的發(fā)病機制、預后評估、胸腔局部治療、全身抗腫瘤治療。流程：先確定框架，再系統(tǒng)檢索、篩選、評價循證醫(yī)學證據，經專家反復討論、征求意見、多次修改，由中國循證醫(yī)學中心提供方法學支持，評價與GRADE分級原則一致。四、主要推薦意見預后評估：對治療方案制定有參考價值，建議綜合患者體力狀態(tài)評分、腫瘤類型、實驗室指標評估預后。胸腔局部治療：有癥狀MPE盡早治，治療性胸腔穿刺術作初始措施，穿刺后看肺能否復張定后續(xù)方案。

胸腔置管引流是一線方法，盡量每日引流。肺可復張時，有條件單位行滑石粉胸膜固定術（胸腔鏡或置管方式），沒條件可選聚維酮碘等胸膜硬化劑。置管引流后，可酌情胸腔內注入鉑類藥化療，或抗血管生成藥物單藥/聯合化療；部分患者能從胸腔介入治療獲益，有條件單位酌情開展或做臨床研究；分隔性MPE胸腔內注射纖維蛋白溶解劑促積液排出。全身抗腫瘤治療：不同惡性腫瘤繼發(fā)MPE，患者體力狀態(tài)評分良好時，推薦針對原發(fā)腫瘤進行全身抗腫瘤治療。四、主要推薦意見惡性胸腔積液的處理流程MPE的發(fā)病機制02MPE的發(fā)病源于腫瘤細胞和胸膜腔微環(huán)境里的宿主淋巴及血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、其他宿主細胞相互作用，由此引發(fā)淋巴管阻塞、血管新生、血管滲透性增強、胸膜炎癥等一系列病理生理過程，最終促使胸腔積液形成。一、綜合作用機制二、具體作用途徑直接侵襲與轉移：惡性腫瘤會直接侵襲胸膜，或是借助血行轉移進入胸膜，致使胸膜的屏障功能遭到破壞，為胸腔積液的產生創(chuàng)造條件。淋巴管受阻：腫瘤還會造成淋巴管阻塞、破損，使得胸腔內液體沒辦法順暢排出，進而堆積起來形成積液。血管新生與通透改變：腫瘤細胞能釋放如血管內皮生長因子（VEGF）

這類細胞因子，刺激新生血管生成，同時讓胸膜血管的通透性變大，導致液體更容易滲出到胸腔。二、具體作用途徑炎癥反應誘發(fā)：MPE中的間皮細胞、粒細胞、淋巴細胞與腫瘤細胞相互作用，觸發(fā)炎癥反應，炎癥又會致使血管滲透性進一步提升，加速MPE的形成。免疫逃逸助力：MPE里存在不少帶有免疫抑制特性的免疫細胞、細胞因子，幫助腫瘤達成免疫逃逸，推動胸膜腫瘤持續(xù)生長，間接促成MPE的出現。MPE的預后評估03一、評估因素患者體力狀態(tài)和癥狀：體力狀態(tài)：依據美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態(tài)（PS）評分，得分越高，預后越不理想

。呼吸困難癥狀：利用呼吸困難視覺模擬量表（VASD）評估，存在呼吸困難的MPE患者，生存期往往更短。腫瘤類型及病理特征：腫瘤原發(fā)部位、病理分型、分期不一樣，MPE患者預后也有差別。其中，胸膜間皮瘤伴MPE患者預后最佳，接著是乳腺癌和淋巴瘤伴MPE患者，肺癌伴MPE患者預后最差。一、評估因素預后模型：LENT模型：涵蓋胸腔積液乳酸脫氫酶、PS評分、血中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值以及腫瘤類型這4個變量。PROMISE模型：包含血紅蛋白、C反應蛋白、白細胞計數、PS評分、腫瘤類型、既往接受化療、既往接受放療、胸水基質金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP1）濃度，共8個變量。BLESS模型：通過特定網址（https：///shinyapps/BLESS）訪問，能協助醫(yī)生評估預后。不過，當前并沒有證據表明，依照這些預后模型制定治療方案，就一定能改善患者預后。二、推薦意見MPE的預后評估對治療方案的制定有參考價值，建議結合患者的體力狀態(tài)評分、腫瘤類型和實驗室指標來綜合評估患者預后（2B）。胸腔局部治療04治療時機與適用原則時機：對于有呼吸困難癥狀的MPE患者，不管全身抗腫瘤治療計劃如何，都應在抗腫瘤早期就考慮胸腔局部治療；無癥狀的MPE則無需這種局部治療。適用人群：有呼吸困難的疑診、確診MPE患者，治療性胸腔穿刺是初步處理手段，也適用于預期生存期極短或不耐受侵入性操作的終末期患者。但預后好的患者不適合反復穿刺，因其會增加氣胸、出血、感染等風險。首次穿刺后呼吸困難未緩解，需排查肺栓塞、癌性淋巴管炎等潛在病因，穿刺后要借助胸部影像評估肺復張情況，輔助后續(xù)治療決策。（一）治療性胸腔穿刺禁忌證治療性胸腔穿刺沒有絕對禁忌證，相對禁忌證有少量積液（壁層胸膜與臟層胸膜間距<2cm）、凝血功能障礙、正在接受抗凝治療。注意事項超聲引導優(yōu)勢：超聲引導下做胸腔穿刺，能降低醫(yī)源性氣胸發(fā)生率，有數據顯示，超聲引導時氣胸發(fā)生率僅0.97%，未用超聲引導則高達8.89%。抽液量控制：有癥狀的MPE首次抽液量一般在800ml以內，最多1500ml；縱隔移位的患者可適當多抽，抽液要慢，謹防復張性肺水腫、胸膜反應等并發(fā)癥。（一）治療性胸腔穿刺推薦意見對有癥狀的MPE，建議盡早開展胸腔局部治療，把治療性胸腔穿刺術當作起始治療手段，穿刺后排液時評估肺能否復張，再據此規(guī)劃后續(xù)治療，推薦等級為1B。（一）治療性胸腔穿刺總體地位2018年美國胸科協會（ATS）指南指出，對于肺可復張的MPE患者，胸腔置管引流（IPC）與滑石粉胸膜固定術均為一線治療方案，療效相當。（二）胸腔置管引流關鍵要點適用人群與禁忌證適用人群：有癥狀的MPE患者（無論肺能否復張）、無法耐受胸膜固定術以及胸膜固定術治療失敗的患者，都適用IPC。禁忌證：未糾正的凝血功能障礙、穿刺部位存在皮膚感染或惡性皮膚疾病屬于相對禁忌證。導管選擇與引流頻率導管選擇：小口徑（10-14F）胸腔引流管能讓患者耐受性更佳，且超聲引導下安置安全性更好。引流頻率：推薦每日引流，相比按需引流，它對促進自發(fā)性胸膜固定效果更優(yōu)，還能提升生活質量；和隔日引流對比，自發(fā)性胸膜固定率更高、達到胸膜固定的中位時間更短，雖要考慮患者意愿，但總體應盡量每日引流。（二）胸腔置管引流推薦意見無論肺是否可復張，都應把胸腔置管引流當作MPE的一線治療手段，置管后盡量做到每日引流，推薦等級為1B。（二）胸腔置管引流（三）胸膜固定術總體概述胸膜固定術是利用硬化劑讓壁層與臟層胸膜廣泛粘連，閉合胸膜腔，以此控制MPE。適用人群與禁忌證適用人群：胸腔穿刺排液后，經影像學評估，肺需可完全復張，或者大部分復張（肺萎陷范圍<25%）才適合做胸膜固定術。禁忌證：肺不可復張、胸腔內負壓明顯增高、有再次胸部手術可能、重度慢性阻塞性肺疾病、預期壽命極短的患者，不適合該手術。（三）胸膜固定術胸膜硬化劑滑石粉：方式：有經胸腔鏡滑石粉微粒噴灑和經胸腔置管滑石粉勻漿灌注兩種。前者胸腔感染風險高，后者導管移位風險大，但胸膜固定成功率無顯著差異。若患者需胸腔鏡胸膜活檢，優(yōu)先選經胸腔鏡滑石粉微粒噴灑。操作：胸腔鏡方式要給予鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜劑、監(jiān)測生命體征，做小切口后置入胸腔鏡，排盡積液、分離黏連帶后噴灑滑石粉，術后留置閉式引流管負壓吸引至少24h；勻漿灌注方式是先安置小口徑引流管，排液評估后注入利多卡因，再注入滑石粉溶液，夾閉引流管1-2h。聯合治療：IPC與滑石粉胸膜固定術聯合有助于快速胸膜固定，成功率更高且不良反應小。不良反應：包括胸痛、呼吸困難加重、發(fā)熱、導管移位，還有ARDS、肺炎、呼吸衰竭的相關報道。（三）胸膜固定術胸膜硬化劑聚維酮碘：作為常用消毒劑，臨床研究顯示，和滑石粉相比，它胸膜固定成功率相似，并發(fā)癥少，但樣本量小，有待進一步驗證。博來霉素：屬于糖肽類抗癌物質，在殺傷腫瘤細胞同時引發(fā)胸膜炎癥與粘連，有輕度胸膜腔硬化作用。45-60mg溶解后緩慢注入胸腔，保留4-6h抽出殘留積液，必要時追加，每周1次，總劑量不超300mg。多西環(huán)素：是四環(huán)素衍生物，能使TGF-β、IL-8等細胞因子表達增加，促使炎癥細胞、成纖維細胞聚集，誘發(fā)炎癥反應與纖維化粘連，常用劑量500-1000mg，胸膜固定成功率約70%-80%。（三）胸膜固定術胸膜固定術失敗后的處理可考慮留置胸腔引流管。推薦意見對肺可復張的MPE，在有條件的單位，推薦行滑石粉胸膜固定術，經胸腔鏡滑石粉微粒噴灑或經胸腔置管滑石粉勻漿灌注均可；不具備條件的單位，可選擇聚維酮碘、博來霉素、多西環(huán)素等胸膜硬化劑（1B）。若胸膜固定術失敗，建議留置胸腔引流管，推薦等級為2C。（四）胸腔內抗腫瘤藥物治療化療作用原理：化療藥物既能直接殺腫瘤細胞、減少胸腔積液滲出，又能刺激胸膜炎，促成胸膜粘連，發(fā)揮類似胸膜固定術的效果。鉑類藥物：順鉑：第一代鉑類，常用量30-60mg/次，溶入20-50ml生理鹽水注入胸腔，不良反應有胃腸道反應與腎毒性。洛鉑：第三代鉑類，對MPE控制率更高，胃腸道及腎毒性更低，對用過其他鉑類灌注的患者也有療效。常用劑量30mg/m2，加地塞米松10mg溶入30-50ml生理鹽水注入，注藥后夾管24h，1-2次/周，療程2-4周，常見不良反應是血液系統(tǒng)及消化道反應。推薦意見：胸腔置管引流后建議酌情注入鉑類藥物行胸腔內化療（2B）。（四）胸腔內抗腫瘤藥物治療抗血管生成治療重組人血管內皮抑制素：作用機制：作用于腫瘤血管生成信號通路，重塑血管結構，減少漿膜腔積液。臨床效果：全國多中心

Ⅲ

期研究表明，其單藥灌注ORR優(yōu)于順鉑，與順鉑聯用有協同作用，不增加化療不良反應。常規(guī)劑量45mg/次，用20-50ml生理鹽水稀釋，分3天給藥，1療程3次；聯用順鉑時，順鉑40mg/次

。不良反應有心臟、消化系統(tǒng)問題，多為1-2級，對癥處理可好轉。貝伐珠單抗：作用機制：人源化單克隆抗體，與VEGF結合，抑制腫瘤血管生成。臨床效果：多項研究顯示，對晚期NSCLC伴MPE，胸腔內注射聯合化療比單純化療，積液控制率更高，生活質量更好，耐受性佳。劑量100-300mg/次或5mg?kg?1?次?1

，可聯合順鉑注入，也可單藥，2-3周后按需重復。推薦意見：胸腔置管引流后建議酌情注入抗血管生成藥物（重組人血管內皮抑制素或貝伐珠單抗）單藥或聯合順鉑胸腔化療（2C）。（四）胸腔內抗腫瘤藥物治療生物制劑和免疫治療常用生物制劑：IL-2、腫瘤壞死因子、干擾素等。重組人IL-2聯合順鉑比順鉑單藥，ORR、DCR和生活質量更高；重組改構人腫瘤壞死因子單藥或聯合順鉑也有效；紅色諾卡菌細胞壁骨架能提免疫、增生存率，但高熱或過敏患者慎用；金黃葡萄球菌素、香菇多糖等有一定療效，待大樣本研究確認。免疫治療：包括ICI、免疫細胞治療、免疫基因治療。ICI中抗PD-1單克隆抗體臨床前研究顯示可控MPE，胸腔內使用樹突狀細胞疫苗等或也有效

。推薦意見：胸腔置管引流后建議酌情采用重組人IL-2單藥或聯合順鉑胸腔注入；胸腔注入其他生物制劑、免疫檢查點抑制劑或免疫細胞用于MPE可能有效，但缺乏高質量的證據支持，建議謹慎采用，或開展嚴格的臨床研究（2B）。（四）胸腔內抗腫瘤藥物治療中藥薏苡仁油、鴉膽子油：對比單純胸腔內化療，薏苡仁油聯合化療能提積液控制率、減不良反應、升生活質量；鴉膽子油聯合化療也有類似效果，但結論需大樣本試驗證實。推薦意見：胸腔置管引流后采用薏苡仁油、鴉膽子油等中藥聯合化療藥物胸腔注入對控制MPE有一定療效，可酌情應用，但缺乏高質量的證據，建議開展嚴格的臨床研究以搜集可靠證據（2B）。（五）內科胸腔鏡下介入治療光動力治療（PDT）應用范圍與原理：PDT用于治療多種腔內腫瘤，如食管、支氣管、膀胱的腫瘤，有一定療效。針對胸膜腫瘤，包括原發(fā)性惡性胸膜間皮瘤、胸膜轉移瘤，也可采用內科胸腔鏡下的光動力治療，原理是借助激光照射來減少MPE形成，不過激光照射劑量需依據腫瘤類型、大小、部位等憑經驗設定。操作依據與局限：操作步驟和注意事項可參照2022年《內科胸腔鏡下光動力治療胸膜腫瘤的專家共識》，只是光動力效應的諸多要素還在摸索階段，要更多證據來支撐它在MPE患者中的應用與推廣。（五）內科胸腔鏡下介入治療其他胸腔內介入治療治療手段及效果：電刀、氬氣刀、冷凍、激光、射頻消融（RFA）

這類胸腔內介入治療，能直接消滅腫瘤細胞，削減腫瘤負荷，還促進胸膜粘連，在MPE治療領域頗具前景。和胸腔置管引流（IPC）相比，內科胸腔鏡下熱消融手段氬等離子體凝固術（APC），可大幅提升MPE的客觀緩解率（ORR），延緩病情進展，縮短導管留置時長；射頻消融能顯著改善患者的疼痛狀況與生活質量評分國內研究顯示，對非小細胞肺癌（NSCLC）伴MPE患者，胸腔鏡胸膜固定術聯合經皮射頻消融，比僅用胸膜固定術，更有助于延長無進展生存期（PFS）與總生存期（OS）。證據短板：當前，這些治療手段都缺少充足的循證醫(yī)學證據，來支撐更廣泛的臨床應用與推廣。（五）內科胸腔鏡下介入治療推薦意見胸腔介入治療（電刀、氬氣刀、冷凍、激光、射頻消融等）能使部分MPE患者獲益，但缺乏高質量的證據，建議有條件的單位，根據患者的具體情況酌情開展，或開展嚴格的臨床研究（2C）。（六）外科治療外科治療手段開胸胸膜切除術：該手術創(chuàng)傷較大，術后容易出現多種并發(fā)癥，所以在臨床治療MPE時，很少會采用這種方式。外科胸腔鏡下胸膜部分切除術（VAT-PP）：暫未詳細闡述其優(yōu)劣勢，但屬于外科治療MPE的可選術式之一。電視輔助胸腔鏡手術（VATS）胸膜固定術：一方面，它能夠一次性將胸腔積液排空，患者無需反復接受治療性胸腔穿刺另一方面，手術過程中，VATS能讓醫(yī)生直接觀察胸膜腔，便于獲取較大體積的組織樣本進行活檢。VATS機械性胸膜固定術：通過直接、反復摩擦壁層胸膜，直至胸膜面廣泛充血甚至出現滲血點，以此引發(fā)彌漫性炎癥反應以及纖維增生，最終達成胸膜固定的效果。在胸腔積液pH值>7.3的頑固性MPE治療場景下，它和滑石粉胸膜固定術的療效相當。（六）外科治療研究現狀AMPLE-3研究正在推進，這是一項多中心隨機對照研究，旨在對比胸腔置管

±

滑石粉胸膜固定與VATS胸膜固定術（涵蓋滑石粉噴灑及其他多種手術操作技術），其結果有望為MPE治療提供更理想的策略。推薦意見外科手術治療MPE的價值尚不確切，建議慎重考慮在臨床實踐中的應用，或開展嚴格的臨床研究（2C）。（七）胸腔熱灌注化療（hyperthermicintrathoracicchemotherapy，HITHOC）總體情況HITHOC使用起來較為便捷，患者總體耐受性良好。與常溫胸腔灌注化療相比，它能顯著提升MPE控制率，縮短引流管安置時間，延長患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），不過對比滑石粉胸膜固定術，在延長OS上并無優(yōu)勢。它還能輔助一些手術改善患者預后，但相關證據質量欠佳，缺乏大樣本前瞻性隨機試驗。（七）胸腔熱灌注化療（hyperthermicintrathoracicchemotherapy，HITHOC）關鍵要點適用人群與禁忌證適用人群：適用于胸膜有彌漫性癌性結節(jié)的MPE患者。禁忌證：心肺功能重度受損、急性感染、體溫>38℃伴有發(fā)熱、出凝血功能障礙、精神病患者等不適用。灌注參數時間：灌注約1小時。溫度：通?？刂圃?2-45℃，一般設為43℃。溶液量：用循環(huán)機時，灌注循環(huán)溶液1000-1500ml；外輻射加熱時，胸腔內灌注液容量100-200ml。（七）胸腔熱灌注化療（hyperthermicintrathoracicchemotherapy，HITHOC）關鍵要點置管形式胸腔鏡輔助下置管：創(chuàng)傷小、恢復快，優(yōu)先考慮。B超引導下置管：創(chuàng)傷小、費用低，但穿刺置管風險較大。開胸：創(chuàng)傷大，多在肺切除術或胸膜全切/去皮術時使用。灌注液：常為生理鹽水，蒸餾水要慎用。化療藥物：順鉑最常用，推薦劑量150-175mg/m2，最大耐受劑量225mg/m2，可單藥或聯合，還可選洛鉑等，要依據腫瘤類型、藥敏選藥，留意不良反應。灌注流程：含置管、熱灌注沖洗和熱灌注循環(huán)化療3步，參照《腫瘤熱療中國專家共識》。并發(fā)癥：有惡心、嘔吐等常見反應，部分患者還會出現心力衰竭、肺水腫、氣胸等嚴重情況。（七）胸腔熱灌注化療（hyperthermicintrathoracicchemotherapy，HITHOC）推薦意見對于胸腔置管引流或胸膜固定術后，MPE仍未控制的患者，建議在有條件的單位，酌情考慮行胸腔熱灌注化療（2B）。（八）分隔性MPE的治療分隔性MPE概述因惡性腫瘤特性、纖維蛋白沉積、化療藥物引發(fā)化學性炎癥，會形成分隔性MPE，約33.3%的MPE存在多房分隔。這一情況致使胸腔積液難引流，藥物難與胸膜充分接觸，影響治療效果與預后，通過胸部超聲、CT可判斷，超聲識別效果更佳。（八）分隔性MPE的治療治療方法胸腔內注射纖維蛋白溶解劑：作用原理：降解胸腔纖維蛋白，降積液黏稠度，減胸膜粘連與分隔，促積液排出，常用尿激酶、鏈激酶

。臨床研究：小樣本觀察性研究表明，二者均可促分隔性胸腔積液排出；但隨機雙盲試驗顯示，尿激酶對比安慰劑，對包裹性胸腔積液在呼吸困難改善、胸膜固定成功率提升上無顯著差異，不過能延長OS；另有研究顯示，鏈激酶比安慰劑可顯著增加引流量、促肺復張。用法用量：尿激酶10-25萬U/次，1次/天，連注3天；鏈激酶25萬U/次，1-2次/天，連注3天。tPA和DNase也有一定療效，但缺高質量證據。（八）分隔性MPE的治療治療方法經胸腔鏡粘連帶分離：操作方法：癥狀明顯且引流困難的患者，用胸腔鏡下活檢鉗、電刀等工具切割、分離纖維隔離帶，切割后直視下注入尿激酶療效更好。風險考量：胸腔鏡操作有出血、氣胸、空氣栓塞等風險，術前需充分評估病情與風險。（八）分隔性MPE的治療推薦意見對于有癥狀的分隔性MPE，建議胸腔內注入纖維蛋白溶解劑（如鏈激酶、尿激酶）來促進積液排出（2C）。對于有癥狀的分隔性MPE，建議在充分評估風險后，酌情考慮通過胸腔鏡清除胸腔內黏連帶，注入纖溶劑來促進排液（2C）。針對MPE的全身抗腫瘤治療05一、化療治療原理與效果：部分腫瘤對化療敏感，靜脈化療使原發(fā)腫瘤縮小后，MP