脂肪性肝病治療進展

非酒精性脂肪性肝病

和酒精性肝病診療(zhěnliáo)指南上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院上海市消化(xiāohuà)疾病研究所陸倫根共八十三頁背景2001年8月中華肝病學會脂肪肝和酒精性肝病學組成立2001年制定《非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病診斷標準(biāozhǔn)》（草案）－中華肝臟病雜志2001;9(6):3252003年制定《非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病診斷標準》－中華肝臟病雜志2003;11(2):712006年制定《非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病診療指南》－中華肝臟病雜志2006;14(3):1612002年5月和2005年6月分別召開了2次《全國脂肪肝和酒精性肝病學術(shù)研討會》共八十三頁診療(zhěnliáo)指南本《指南》旨在幫助醫(yī)師對NAFLD和ALD診治作出正確決策，并非強制性標準也不可能包括或解決該病診治中的所有問題臨床醫(yī)師在針對某一具體患者時，應充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗，制定合理的診療方案由于(yóuyú)NAFLD和ALD研究進展迅速，本《指南》仍將根據(jù)需要不斷更新和完善共八十三頁證據(jù)等級定義I隨機對照試驗II-1非隨機對照試驗II-2分組或病例對照分析研究II-3多時間系列，明顯非對照實驗III專家、權(quán)威的意見和經(jīng)驗，流行病學描述推薦(tuījiàn)意見的證據(jù)分級

共八十三頁2006年“指南”的若干重要(zhòngyào)修訂脂肪性肝病（FLD）是遺傳-環(huán)境-代謝應激相關(guān)性疾病非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的飲酒量由每日<20g改為男每周<140g，女<70g把代謝綜合征（MS）列入FLD臨床診斷范疇超聲判別脂肪肝輕、中、重的量級化診斷酒精性肝病(ALD)肝纖維化的血清生化學檢測病理學提出兒童NASH、靜態(tài)性NASH、NASH相關(guān)性肝硬化無論NAFLD或ALD，強調(diào)排除診斷（病毒、藥物、代謝性肝病）的意義(yìyì)治療強調(diào)遵循循證醫(yī)學原則，治前評估、針對性治療及治療監(jiān)測共八十三頁非酒精性脂肪性肝病

與酒精性肝病的關(guān)聯(lián)(guānlián)都屬FLD范疇臨床流行病學某些危險因素對兩者可能(kěnéng)都有作用存在多環(huán)節(jié)相似的病理生理改變遺傳易感性能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)/高代謝狀態(tài)胰島素抵抗氧應激促炎癥因子/細胞因子失調(diào)病理兩者難鑒別，尤為NASH和酒精性肝炎共八十三頁非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)共八十三頁臨床(línchuánɡ)診斷標準凡具備下列第1～5項和第6或第7項中任何一項者無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性(nǚxìng)每周<70g除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征可有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高為主肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準肝活體組織檢查組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準共八十三頁臨床(línchuánɡ)分型非酒精性單純性脂肪肝非酒精性脂肪(zhīfáng)性肝炎(NASH)NASH相關(guān)肝硬化共八十三頁非酒精性單純性脂肪肝凡具備下列第1、2項和第3項或第4項中任何一項者即可診斷具備臨床診斷標準1～3項肝生物化學檢查基本(jīběn)正常影像學表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標準肝臟組織學表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標準共八十三頁非酒精性脂肪(zhīfáng)性肝炎凡具備下列第1～3項或第1項和第4項者即可診斷具備臨床診斷標準1～3項存在代謝(dàixiè)綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標準肝臟組織學表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標準共八十三頁兒童(értóng)NASH的特點遺傳/肝對環(huán)境適應性反應的代謝程控（哺乳、發(fā)育、成人期）100例NAFD肝活檢（Schwimmer,2005）98%為超重肥胖，2%為T2DM16%為單純性FL，84%為NASH，8%為3-4期肝纖維化/肝硬化兩型NASHI型類似成人，占17%，F(xiàn)L伴氣球樣變和/或竇周纖維化II型為兒童型特點，占83%，F(xiàn)L較重伴門管區(qū)炎癥或纖維化，但小葉內(nèi)炎癥輕微，無明顯氣球樣變和竇周纖維化早期12歲就可發(fā)生NASH相關(guān)肝硬化僅約10%ALT升高，臨床(línchuánɡ)組織學改變與BMI、IRMS表現(xiàn)相關(guān)共八十三頁NASH相關(guān)(xiāngguān)肝硬化凡具備下列第1、2項和第3項或第4項中任何一項者即可診斷具備臨床診斷標準1～3項有多元代謝紊亂和（或）脂肪肝的病史影像學表現(xiàn)符合肝硬化診斷標準肝組織學表現(xiàn)符合肝硬化診斷標準，包括NASH合并(hébìng)肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化共八十三頁影像學診斷(zhěnduàn)B超CT共八十三頁B超診斷(zhěnduàn)肝區(qū)近場回聲彌漫性增強（強于腎臟和脾臟），遠場回聲逐漸衰減肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清肝臟(gānzàng)輕至中度腫大，邊緣角圓鈍彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整輕度:第1項及第2～4項中一項者中度:第1項及第2～4項中兩項者重度:第1項及第2～4項中兩項和第5項者共八十三頁CT診斷(zhěnduàn)彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟(pízàng)的CT值之比小于或等于1輕度:肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者中度:肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者重度:肝/脾CT比值≤0.5者共八十三頁組織病理(bìnglǐ)診斷依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(fǎnyìng)和纖維化，NAFLD可分為單純性脂肪肝NASHNASH相關(guān)性肝硬化共八十三頁單純性脂肪肝依據(jù)肝細胞脂肪變性占據(jù)所獲取肝組織標本量的范圍(fànwéi)，分為4度（F0～4）F0:<5%F1:5%～30%F2:31%～50%F3:51%～75%F4:>75%共八十三頁NASHNASH的脂肪肝程度與單純性脂肪肝一致，分為4度（F0～4）依據(jù)(yījù)炎癥程度把NASH分為３級（G0～3）G0:無炎癥G1:腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細胞，腺泡內(nèi)散在個別點灶狀壞死G2:腺泡3帶明顯氣球樣肝細胞，腺泡內(nèi)點灶狀壞死增多，門管區(qū)輕～中度炎癥G3:腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細胞，腺泡內(nèi)點灶狀壞死明顯，門管區(qū)輕至中度炎癥伴/或門管區(qū)周圍炎癥共八十三頁NASH依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，把NASH肝纖維化分為4期（S0～4）S0:無纖維化S1:腺泡3帶局灶性或廣泛的竇周/細胞周纖維化S2:纖維化擴展到門管區(qū)(ɡuǎnqū)，局灶性或廣泛的門管區(qū)(ɡuǎnqū)星芒狀纖維化S3:纖維化擴展到門管區(qū)周圍，局灶性或廣泛的橋接纖維化S4:肝硬化共八十三頁NASH組織(zǔzhī)病理學診斷報告NASH-F（0～4）G（0～3）S（0～4）F：脂肪肝分度G：炎癥分級(fēnjí)S：纖維化分期共八十三頁NASH相關(guān)(xiāngguān)肝硬化肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化，大體為小結(jié)節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維間隔有否界面性肝炎，分為(fēnwéi)活動性和靜止性。共八十三頁NAFLD治療(zhìliáo)對策防治原發(fā)病或相關(guān)(xiāngguān)危險因素Ⅲ）基礎(chǔ)治療藥物治療肝移植共八十三頁NAFLD治療(zhìliáo)對策防治原發(fā)病或相關(guān)危險因素（Ⅲ）基礎(chǔ)治療：制定合理的能量攝入以及飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、中等量有氧運動、糾正(jiūzhèng)不良生活方式和行為（Ⅲ）共八十三頁行為治療糾正心理和生活方式的偏差糾正不良行為基本要求：戒酒、戒煙、避免濫用藥物、糾正不良飲食行為、生活行為和調(diào)整心態(tài)簡要心理治療6項要素（FRAMES）反饋(fǎnkuì)信息、責任心、勸告、選擇矯正方法（menu）、同情、自我驗效生活方式特點（包括日常生活方式、飲食、運動、體重日記/自答問卷分析評估)共八十三頁飲食調(diào)整調(diào)整方案能量攝入要求、飲食模式、膳食結(jié)構(gòu)及食物選擇的建議能量攝入過剩或維持標準體重一般維持在２５Ｋｃａｌ/kg/d成人肥胖者每日熱量攝入減少500-1000Ｋｃａｌ(1Ｋｃａｌ=418KJ)或每日耗能基礎(chǔ)上減去400Ｋｃａｌ，減少7700Ｋｃａｌ攝入，可減少１Ｋg脂肪膳食結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)占15%-20%，碳水化合物５０－６０％，脂肪<30%單雙糖攝入<10克/天飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸均<10%膽固醇量低于300毫克提高膳食中可溶性纖維及天然(tiānrán)抗氧化劑食物晚餐攝入降為20－30％，有利防止內(nèi)臟脂肪儲積共八十三頁合理(hélǐ)運動療法中等強度有氧運動：氧供滿足運動消耗所需有氧運動代謝產(chǎn)物為H2O+CO2，無氧運動則為乳酸強度相當于最大吸氧量50-70%，或最大心率(xīnlǜ)70-80%20分鐘前能源利用來自糖，其后則為脂肪簡便3、5、7方案：3000米/30分鐘、5d/w、HR為170-年齡每天鍛煉熱量消耗300千卡，4個月可減重4.5公斤共八十三頁NAFLD藥物(yàowù)治療胰島素增敏劑調(diào)血脂藥減肥藥肝細胞保護劑和抗氧化劑其他(qítā)藥物共八十三頁胰島素增敏劑NAFLD合并下列之一2型糖尿病糖耐量損害空腹血糖增高(zēnggāo)內(nèi)臟性肥胖常用藥物二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物

共八十三頁二甲(èrjiǎ)雙胍

降低高胰島素血癥，改善肝胰島素抵抗刺激丙酮酸激酶、脂肪酸β氧化、無氧呼吸（乳酸產(chǎn)生），抑制脂肪合成酶表達(biǎodá)胰島素抵抗伴有脂肪肝的ob/ob小鼠，可改善肝脂肪變、肝腫大和轉(zhuǎn)氨酶異常共八十三頁二甲(èrjiǎ)雙胍

作者/年份例數(shù)療程每日劑量改善(gǎishàn)結(jié)果Marchesini146月1500mgALT肝容積、胰島素敏感性2001Uygun346月1500mgALT,AST2004Nair151年20mg/KgALT,AST,胰島素敏感性,組織學？2004Rugianesi551年2000mgALT,AST,IRI,組織學2005共八十三頁二甲(èrjiǎ)雙胍（II-1)隨機對照研究：36例NASH，治療6月(850mg,bid），各指標(zhǐbiāo)下降值二甲雙胍＋飲食治療飲食治療P值A(chǔ)LT（U/L)37170.003AST(U/L)2270.0001胰島素（IU/ml）520.002C肽（ng/ml）10.10.002組織學壞死炎癥纖維化改善改善＞0.05UygunA,etal.AlimentPharmacolTher2004;19:537共八十三頁噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物

增加外周脂肪細胞的胰島素敏感性激活PPARγ降低血漿脂肪酸濃度細胞內(nèi)脂質(zhì)再分布動物實驗(shíyàn)發(fā)現(xiàn)口服可降低ECM沉積和HSC激活ComarKM,etal.AlimentPharmacolTher2006;23:207共八十三頁噻唑(sāizuò)烷二酮類作者/年份(niánfèn)例數(shù)療程每日劑量改善結(jié)果吡格列酮1848周30mgALT,組織學Promrat2004Sanyal2004206月30mg胰島素敏感性,組織學Shadid200354月30mgALT,AST羅格列酮Tetri20033048周8mgALT,AST,GGT,組織學,胰島素敏感性Tikkainen20042016周8mg肝脂肪、PPARγ、脂蛋白脂酶、脂聯(lián)素

共八十三頁曲格列酮：已停用噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物共八十三頁噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物羅格列酮(II-3):開放實驗30位肝活檢證實的NASH患者4mg每天兩次，持續(xù)48周,25例患者完成試驗結(jié)果:胰島素敏感性增強(zēngqiáng)，ALT降低（104至42U/L)，組織學氣球樣變和竇周纖維化明顯改善，72周隨訪肝功能各項指標反跳回治療前水平副作用：血紅蛋白降低，體重增加和多夢結(jié)論：治療NASH有效，但療效僅限于用藥期間Neuschwander-TetriBA,etal.Hepatology2003;38:1008共八十三頁噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物吡格列酮(II-3)18例NASH口服48周（30mg/天）所有患者ALT降低（平均下降50U），13例患者（72％）患者ALT正常，MRI顯示肝脂肪量和肝體積減少，糖和FFA對胰島素敏感性增加脂肪變、細胞損傷、實質(zhì)(shízhì)炎癥、Mallory小體和纖維化明顯減輕（所有P＜0.05)副作用：體重平均增加4％和體脂增加PromratK,etal.Hepatology2004;39:188共八十三頁胰島素增敏劑不良反應潛在肝毒性(dúxìnɡ)，包括ALT停藥后肝功能指標可反跳到治療前水平二甲雙胍可能出現(xiàn)血清乳酸增加TIDZ可能出現(xiàn)血紅蛋白下降、體重和體脂增加、多夢共八十三頁調(diào)脂藥在治療原發(fā)疾病，控制飲食(yǐnshí)、增加運動3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L參照(cānzhào)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標共八十三頁調(diào)脂藥氯貝丁酯：無效(wúxiào)貝特類（II-2）他汀類（II-2)普羅布考（II-1）共八十三頁16例NASH2g/d，治療1年肝臟實驗室指標(zhǐbiāo)和組織學均無改善氯貝丁酯LaurinJ，etal。Hepatology1996；23：1464共八十三頁貝特類（II-2）吉非羅齊（600mg/d，4周）46例NASH安慰劑對照的隨機研究治療(zhìliáo)組轉(zhuǎn)氨酶顯著降低，對照組無改變BsaranogluM,etal.JHepatol1999;31:384共八十三頁他汀類（II-2)7例NASH伴高脂血癥阿托伐他汀（atorvastatin）（10-30mg/d）治療12月血清脂質(zhì)水平明顯改善組織學炎癥程度(chéngdù)、氣球樣變和Mallory小體程度(chéngdù)明顯降低HorlanderJC,etal.Gastroenterology2001;120(suppl):2767共八十三頁普羅布(luóbù)考（II-1)降血脂藥物同時有強的抗氧化特性隨機雙盲對照試驗(shìyàn)（500mg/日），治療6月納入30例，27例完成治療治療組（20例）安慰劑組（10例）Ｐ值A(chǔ)LT102.244.796.896.2<0.005AST81.936.257.649.6<0.005ALT/AST均正常例數(shù)90=0.01Merats,etal.JHepatology2003;38:414-8共八十三頁調(diào)脂藥的不良反應肝脂肪儲積及肝毒性肌病停藥后高脂血癥反跳普羅布(luóbù)考可引起心律不齊共八十三頁亞洲成人BMI標準(biāozhǔn)及相關(guān)疾病危險性

分類BMI(Kg/m2)相關(guān)疾病危險性

體重(tǐzhòng)過低<18.5低，但其他疾病危險性增加正常范圍18.5-22.9平均水平超重≥23增加輕度肥胖25-29.9中度增加重度肥胖≥30嚴重增加減重共八十三頁減肥藥

基礎(chǔ)治療半年不能減輕5%的體重每月減重＜0.45kg或減重后體重迅速(xùnsù)回升BMI≥30BMI≥27伴≥2個代謝綜合征組分

腰圍：男性>102cm，女性>85cmTG>1.69mmol/lHDL-C：男性<1.04mmol/l，女性<1.29mmol/l血壓>130/85mmHg空腹血糖>6.1mmol/l參照(cānzhào)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標參照國際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標參照國際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標參照國際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005代謝綜合征的治療目標共八十三頁減肥藥抑制食欲或增加(zēngjiā)飽感類食欲抑制藥（如西布曲明）擬交感神經(jīng)類和抑制消化吸收類（如奧利司他）共八十三頁西布曲明和奧利司他（II-2)西布曲明奧利司他例數(shù)1312體重10.2%8.4%IR47%40%AST41%39%ALT59%58%GGT27%25%B超脂肪變118ALP9%14%SabuncuT,etal.RomJGastroenterology2003;12:189共八十三頁奧利司他（II-3)治療前治療后P值BMI43.439.8.007HbA1c7.145.95.021ALT9354.009AST7948.008脂肪變改善數(shù)6纖維化改善數(shù)310例肥胖NASH患者(huànzhě)，男4例，女6例，治療6月HarrisonSA,etal.AlimentPharmacolTher2004;20:623共八十三頁療效考核體重：合理(hélǐ)減重速率為0.45-0.9kg/周，每周體重下降不宜超過1.2kg內(nèi)臟脂肪貯積改善轉(zhuǎn)氨酶復常共八十三頁減肥藥應用(yìngyòng)注意點過快（＞1.5kg/周）減重可加劇肝內(nèi)炎癥和纖維化，惡化肝功能，并增加膽石發(fā)生率合理的目標是6個月減重10％西布曲明慎用于高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中風史BMI＞40kg/m2或35＞kg/m2合并睡眠呼吸暫停綜合征等肥胖相關(guān)(xiāngguān)疾病者可考慮近端胃旁路手術(shù)減肥共八十三頁肝細胞保護劑和抗氧化劑多烯磷脂(línzhī)酰膽堿熊去氧膽酸維生素E甜菜堿N－乙酰半胱氨酸?；撬峁舶耸摳渭毎Ｗo劑和抗氧化劑肝細胞保護內(nèi)涵細胞保護分兩大類：直接保護和適應性保護肝細胞保護狹義：生物膜穩(wěn)定劑/細胞脫毒劑/抗氧化劑肝細胞保護劑廣義：外源性供給+內(nèi)源性相關(guān)基因(jīyīn)表達能量代謝、細胞保護、免疫調(diào)節(jié)、炎癥/纖維化、肝再生NAFLD臨床驗證過的保肝藥多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸、甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸、VitE、VitC共八十三頁NAFLD的Essentiale臨床試驗作者/年份例數(shù)研究類型療程劑量改善結(jié)果(jiēguǒ)CarusoC36隨機雙盲3周500mg/d/iv轉(zhuǎn)氨酶，血脂1983安慰劑對照臨床癥狀GonciarzZ30隨機雙盲6月600mg/tid/p.o.轉(zhuǎn)氨酶，組織學1988安慰劑對照臨床癥狀KogaS51開放6月600mg/tid/p.o轉(zhuǎn)氨酶,影像學1991臨床癥狀YinDuqin185隨機對照12周600mg/tidp.o.轉(zhuǎn)氨酶，組織學，2000血脂，影像學，臨床癥狀ZengMinde160多中心開放6周500mg/d/iv轉(zhuǎn)氨酶，血脂2001臨床癥狀共八十三頁Essentiale的作用(zuòyòng)機制多烯磷脂(línzhī)酰結(jié)合到受損的細胞膜上-恢復正常膜結(jié)構(gòu)KuntzE.KuntzH.-D

Hepatology2ndEdition2005;865-866改善肝臟的脂質(zhì)代謝

－脂蛋白合成增加穩(wěn)定膽汁改善血液流變學多烯磷脂酰結(jié)合到受損的細胞膜上－恢復正常膜結(jié)構(gòu)抗氧化劑，抗纖維化作用

－刺激膠原酶合成增加－抑制星狀細胞的增殖－減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生共八十三頁Essentiale的作用(zuòyòng)機制多烯磷脂(línzhī)酰結(jié)合到受損的細胞膜上-恢復正常膜結(jié)構(gòu)StabilityCellprotectionPhysiologyRegenerationImmunology-againstviruses,toxins,noxae-freeradicals-lipidperoxidation-fluidity-flexibility-elasticity-Rigidity-PermeabilityN-enzymeactivation-proteinactivation-Prostaglandins-stimulationofNA+/K+-ATPase-elementsrichinenergy-RNAsynthesis-livercellglycogen-Mitoticactivity-ADCC-MILT-primaryimmuneresponseKuntzE.KuntzH.-D

Hepatology2ndEdition2005;865-866共八十三頁易善復–多烯磷脂酰膽堿的治療(zhìliáo)意義生理性磷脂：補充外源性磷脂，富含多不飽和脂肪酸保護細胞膜：膜穩(wěn)定劑肝臟靶向性：促進肝細胞再生減少肝臟氧應激和脂質(zhì)過氧化減輕肝細胞損傷，脂肪變性和壞死降低炎癥反應，抑制HSC的活化，延緩肝纖維化改善(gǎishàn)脂質(zhì)代謝兼治酒精和非酒精性脂肪性肝病（II-I級）安全性良好經(jīng)典的多功能保肝藥，臨床應用已50余年共八十三頁維生素E（II-3)

一項NASH兒童患者（11例）非對照(duìzhào)試驗給予維生素E（400－1200IU/日）4-10月治療前治療后P值BMIkg/m(2)32.8+/-3.832.5+/-4.4>0.05ALTIU/L175+/-10640+/-26<.001ASTIU/L104+/-6133+/-11<.002ALPIU/L279+/-42202+/-66<.003LavineJE.JPediatr2000；136:734-8共八十三頁甜菜堿(II-1,3)甲硫氨酸代謝循環(huán)的正常組成部分(zǔchénɡbùfèn)，是S－腺苷甲硫氨酸的前體物質(zhì)10例NASH受試者納入研究(20g/d)。一年后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平變?yōu)檎；蛎黠@好轉(zhuǎn)，組織學顯示脂肪浸潤程度，壞死性炎癥和纖維化也有明顯改善191例NASH治療8周（雙盲安慰劑對照），肝脂肪變降低25％，肝酶學明顯降低AbdelmalekMF,etal.AmJGastroenterol2001;96:2711MiglioF,etal.Arzneimittelforschung2000;50:722共八十三頁UDCA治療(zhìliáo)非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗

作者/年份治療方法劑量和療程試驗類型樣本量生化組織學Abdelmalek1995UDCAN/A,12月N/A1有（1/1）有Laurin1996UDCA13-15mg/kg/d，12月小型開放試驗24有有（12/19）Guma1998UDCA+節(jié)食10mg/kg/d6月隨機對照試驗24有（10/13）N/ACeriani1998UDCA+節(jié)食10mg/kg/d，6月隨機對照試驗31有（14/16）N/A共八十三頁UDCA治療(zhìliáo)非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗

作者/年份治療方法劑量和療程試驗類型樣本量生化組織學Holoman2000UDCA250mg,tid，6月開放試驗24有N/AVajro2000UDCA和/或節(jié)食10mg/kg/d6月小型開放試驗31無N/ASantos2003UDCA10mg/kg/d3月隨機對照雙盲試驗30有（15/15）N/ALindor2003UDCA13-15mg/kg/d2年隨機對照雙盲試驗95無無共八十三頁熊去氧膽酸(II-1,II-3)已有大量臨床試驗證實UDCA對治療NASH有益最近UDCA用法為13－15mg/千克/日，持續(xù)兩年的隨機安慰劑對照實驗中，與安慰劑組相比(xiānɡbǐ)，除了安全性和耐受性良好之外，并無發(fā)現(xiàn)UDCA改善肝生化和組織學指標。(I)需要考慮的是，本研究中使用UDCA的劑量可能太小，所以未顯出療效。因此，值得進一步研究更高劑量的UDCA對NASH患者是否有效。LindorKD,etal.Hepatology2004;39:770共八十三頁其他藥物已酮可可堿（II-3):20例NASH治療6-12月（1,600mg/d），生化有改善，但未有組織學證據(jù)，且胃腸道副作用大而有很大的脫落率氯沙坦（II-3):7例高血壓伴NASH（50mg/d)治療48周，肝纖維化標志物和轉(zhuǎn)氨酶有改善二氯醋酸二異丙胺（II-2）：可改善血清(xuèqīng)生化和血脂以及影像學指標共八十三頁酒精性肝病(ALD)共八十三頁酒精性肝病臨床診斷(zhěnduàn)標準有長期飲酒史，一般超過5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合酒精量>80g/d。但應注意性別、遺傳易感性等因素的影響臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛，食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)(shénjīng)精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征AST、ALT、GGT、總膽紅素、PT和MCV等指標升高，禁酒后這些指標可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復正常，AST/ALT>2，有助于診斷肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷等符合第1、2、3項和5項或第1、2、4項和5項可診斷酒精性肝??；僅符合第1、2項和5項可疑診酒精性肝病酒精量換算公式為：g=飲酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8共八十三頁符合酒精性肝病臨床(línchuánɡ)診斷標準者，其臨床(línchuánɡ)分型診斷如下輕癥酒精性肝?。焊闻K生物化學、影像學和組織病理學檢查基本正?；蜉p微異常酒精性脂肪肝：影像學診斷符合脂肪肝標準，血清ALT、AST可輕微異常酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清TBil增高。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷(hūnmí)、肺炎、急性腎功能衰竭、上消化道出血，可伴有內(nèi)毒素血癥酒精性肝纖維化：癥狀及影像學無特殊。未做病理檢查時，應結(jié)合飲酒史、血清纖維化標志物（透明質(zhì)酸、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白）、GGT、AST/ALT、膽固醇、載脂蛋白-A1、TBil、α2巨球蛋白、鐵蛋白、穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗等改變，這些指標十分敏感，應聯(lián)合檢測酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學指標的改變共八十三頁影像和組織病理(bìnglǐ)診斷可參照(cānzhào)NAFLD共八十三頁評估方法Child-Pugh積分系統(tǒng):腹水(fùshuǐ)、膽紅素、凝血酶原時間、白蛋白和肝性腦病凝血酶原時間-膽紅素判別函數(shù)（Maddrey判別函數(shù)）:4.6×PT（s）差值＋TBil（mg/dl）終末期肝病模型（MELD）:肌酐、膽紅素和凝血酶原時間國際標準化比值共八十三頁肝功能儲備(chǔbèi)的評估Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級:腹水、膽紅素、凝血酶原時間、白蛋白和肝性腦病C級（>10分）３３％在１年內(nèi)死亡終末期肝病預后模型(móxíng)（MELD）肌酐、膽紅素和凝血酶原時間國際標準化比值評分在6－40分范圍對應于90％－７％的3個月生存率Maddrey判別函數(shù)（DF)DF＝4.6×PT（s）差值＋TBil（mg/dl）DF>32者3個月內(nèi)死亡率高共八十三頁酒精性肝病的治療(zhìliáo)原則戒酒(jièjiǔ)和營養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴重程度改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良對癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥共八十三頁戒酒(jièjiǔ)藥阿坎酸(Acamprosate)(I)：2004年FDA批準用于治療酒精依賴癥，使患者在停止飲酒后持續(xù)遠離酒精阿坎酸為?；撬岬难苌?，其戒酒作用與抑制谷氨酰胺的神經(jīng)轉(zhuǎn)運(zhuǎnyùn)有關(guān)阿坎酸日劑量為1～2g，其片劑的劑量規(guī)格為333mg本品無依賴性且耐受性良好。最常見的不良反應是頭痛、痢疾、胃氣脹和惡心共八十三頁戒酒(