T-WSJD 60-2024 制藥行業(yè)活性藥物成分職業(yè)危害評估與控制指南

ICS13.100CCSC60/WSJDGuidelinesforoccupationalhazardassessmentandcontrolofAPI中國衛(wèi)生監(jiān)督協(xié)會發(fā)布IT/WSJD60—2024 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語和定義 4總體原則 5工作程序 6評估方法 7控制策略 附錄A（資料性）活性藥物成分參考職業(yè)接觸限值的推導(dǎo) 7附錄B（資料性）職業(yè)接觸等級對應(yīng)的限值范圍及危害特征描述 附錄C（資料性）活性藥物成分職業(yè)接觸等級的控制策略要點 參考文獻 IIT/WSJD60—2024本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導(dǎo)則第一部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔(dān)識別專利的責(zé)任。本文件由中國衛(wèi)生監(jiān)督協(xié)會提出并歸口。本文件起草單位：上海市疾病預(yù)防控制中心、中國疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所、上海市衛(wèi)生健康委員會監(jiān)督所、上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測中心、上海市化工職業(yè)病防治院、深圳市寶安區(qū)疾病預(yù)防控制中心、桑迪亞醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限責(zé)任公司、上海艾楷爾安全科技有限公司、帝斯曼（中國）有限公司、南京藥石科技股份有限公司、重慶博騰制藥科技股份有限公司、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會。本文件主要起草人：張霞、陳健、唐穎、李濤、閆慧芳、陳永青、呂興、陳飚、胡駿、沈朝燁、張昀、汪國權(quán)、鮑萍萍、吳世達、謝靜、李召波、胡從達、郭永剛、徐毅、寧勇、于曼、陶晨懌、黃滬濤、朱志良、王麗華。1T/WSJD60—2024制藥行業(yè)活性藥物成分職業(yè)危害評估與控制指南本文件提供了制藥行業(yè)活性藥物成分的職業(yè)危害評估與控制的總體原則、工作程序、評估方法和控制策略等方面的指南和建議。本文件適用于制藥行業(yè)活性藥物成分的職業(yè)危害評估與控制。藥品研發(fā)機構(gòu)可參照執(zhí)行。本文件不適用于放射性藥品的管理。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GBZ1工業(yè)企業(yè)設(shè)計衛(wèi)生標準GBZ2.1工作場所有害因素職業(yè)接觸限值第1部分：化學(xué)有害因素GBZ159工作場所空氣中有害物質(zhì)監(jiān)測的采樣規(guī)范GBZ188職業(yè)健康監(jiān)護技術(shù)規(guī)范GBZ/T210.4職業(yè)衛(wèi)生標準制定指南第4部分：工作場所空氣中化學(xué)物質(zhì)的測定方法GBZ/T210.5職業(yè)衛(wèi)生標準制定指南第5部分：生物材料中化學(xué)物質(zhì)的測定方法GB39800.1個體防護裝備配備規(guī)范第1部分：總則GB50457醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計標準GB/T6165高效空氣過濾器性能試驗方法效率和阻力WS/T757局部排風(fēng)設(shè)施控制風(fēng)速檢測與評估技術(shù)規(guī)范3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1活性藥物成分activepharmaceuticalingredient；API在醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)中作為活性成分并在預(yù)防、診斷、處置、緩解或治療疾病中發(fā)揮藥理作用或其它直接效用的物質(zhì)或混合物。3.2參考職業(yè)接觸限值referenceoccupationalexposurelimits；Rf-OEL基于活性藥物成分的藥理和毒理學(xué)資料，為尚未制定職業(yè)接觸限值的活性藥物成分推導(dǎo)出的可供制藥行業(yè)用人單位內(nèi)部參考使用的職業(yè)接觸限值，旨在提供職業(yè)健康風(fēng)險管理與交流的信息，控制勞動者的接觸水平，防止對勞動者造成不良健康影響。[來源：GBZ2.1-2019，3.5，有修改]2T/WSJD60—20243.3職業(yè)接觸等級occupationalexposureband；OEB對尚未制定職業(yè)接觸限值的活性藥物成分，根據(jù)其參考職業(yè)接觸限值或相對危害程度進行分級，旨在實施基于不同等級的保護勞動者健康的控制策略。3.4高效空氣過濾器highefficiencyparticulateairfilter；HEPA用于空氣過濾且使用GB/T6165規(guī)定的計數(shù)法進行試驗，額定風(fēng)量下未經(jīng)消靜電處理時的過濾效率及經(jīng)消靜電處理后的過濾效率在99.95%～99.9995%之間的過濾器。[來源：GB/T13554-2020，3.1.1，有修改]3.5在位清洗cleaninginplace；CIP也稱原位清洗，指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不拆卸、不移動進行的清洗。[來源：GB/T15692-2008，2.9，有修改]3.6氣鎖間airlock制藥生產(chǎn)中控制氣流的隔離空間，通常設(shè)置于兩個或數(shù)個房間之間（如不同潔凈度級別的房間之間以控制人員或物料出入時的氣流組織以及保持區(qū)域間的壓差。氣鎖間分為人員氣鎖間和物料氣鎖間。3.7無可見有害作用水平noobservedadverseeffectlevel；NOAEL在規(guī)定的試驗條件下，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測指標不能觀察到任何與受試樣品有關(guān)的有害效應(yīng)的最大染毒劑量或濃度。[來源：GBZ/T224-2010，11.4.13]3.8可見最小有害作用水平lowestobservedadverseeffectlevel；LOAEL在規(guī)定的試驗條件下，受試樣品引起實驗動物可觀察到的形態(tài)、功能、生長發(fā)育等有害效應(yīng)的最低染毒劑量或濃度。[來源：GBZ/T224-2010，11.4.14，有修改]3.9生物利用度bioavailability；BA活性藥物成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的速度和程度。4總體原則4.1制藥行業(yè)用人單位宜將接觸活性藥物成分的勞動者的健康保護納入本單位的職業(yè)健康管理體系。4.2用人單位宜制定活性藥物成分職業(yè)危害評估方案和管控計劃，全面識別工作中可能接觸活性藥物成分的場所和崗位，開展職業(yè)危害評估和管理，并對采取的控制措施的有效性進行評估。3T/WSJD60—20244.3活性藥物成分職業(yè)危害評估宜基于循證、科學(xué)的原則，引用的參考資料宜為全文形式公開發(fā)表的技術(shù)報告、通告、專業(yè)書籍或?qū)W術(shù)論文，以及國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)發(fā)布的數(shù)據(jù)或評估資料等；應(yīng)用未公開發(fā)表的研究結(jié)果時，應(yīng)考慮分析結(jié)果的科學(xué)性、準確性和可靠性等。4.4對職業(yè)活動中接觸活性藥物成分及其風(fēng)險的評估，宜基于保守的、趨向更嚴保護的假設(shè)，以最大限度地保護勞動者健康。4.5開展活性藥物成分職業(yè)危害控制與管理時，須遵循科學(xué)性和經(jīng)濟技術(shù)可行性的原則，充分考慮生產(chǎn)工藝和活性藥物成分的健康危害情況，科學(xué)合理地制定控制策略。4.6在藥品研發(fā)及生產(chǎn)過程中，隨著藥品藥理學(xué)和毒理學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)的完善和更新，或生產(chǎn)工藝/設(shè)施設(shè)備等發(fā)生變更，或出現(xiàn)可能與接觸相關(guān)的不良健康效應(yīng)，用人單位宜及時更新完善評估和控制策略。4.7本文件所提供的職業(yè)接觸等級控制方法是制藥行業(yè)風(fēng)險管理工具之一，用人單位在綜合各種評估結(jié)論以及數(shù)據(jù)質(zhì)量的基礎(chǔ)上，綜合考慮現(xiàn)場作業(yè)情況、設(shè)施設(shè)備性能及管理措施等，可對自身評估結(jié)果進行調(diào)整。5工作程序活性藥物成分職業(yè)危害評估工作程序如圖1所示。圖1活性藥物成分職業(yè)危害評估工作程序4T/WSJD60—20246評估方法6.1評估前準備6.1.1設(shè)定評估的對象和范圍，明確評估工作的實際意義并確定預(yù)期目標。6.1.2組建評估小組。評估小組宜由具有職業(yè)衛(wèi)生或職業(yè)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或化學(xué)、藥理學(xué)或毒理學(xué)、質(zhì)量管理以及設(shè)備工程等相關(guān)專業(yè)知識，并了解生產(chǎn)過程職業(yè)健康管理要求的相關(guān)人員組成。亦可聘請有能力的外部機構(gòu)或人員共同組成評估小組。6.1.3收集評估資料，包括但不限于被評估活性藥物成分的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)價態(tài)、藥理學(xué)和毒理學(xué)資料等，并對所收集的全部資料進行歸納總結(jié)。6.2危害識別6.2.1識別活性藥物成分的危害。通過資料分析和研究，識別在藥品研發(fā)及生產(chǎn)過程中存在或產(chǎn)生的可能對人體健康產(chǎn)生不良影響的活性藥物成分。6.2.2確定活性藥物成分的健康效應(yīng)。可基于藥品的治療領(lǐng)域、作用機制、毒理學(xué)試驗、臨床研究、不良反應(yīng)監(jiān)測和人群流行病學(xué)研究等結(jié)果，確定所識別的活性藥物成分是否對人體健康存在潛在危害以及產(chǎn)生危害的可能劑量。6.2.3確定可能存在或產(chǎn)生活性藥物成分的工藝過程和場所，包括并不限于涉及活性藥物成分的稱量配料、研磨、離心、干燥、精制、制粒、混合、擠出/滾圓、壓片/填充膠囊、片劑包衣、溶液制備、內(nèi)包裝、實驗室研發(fā)及質(zhì)檢等工藝過程和場所。6.2.4確定可能接觸活性藥物成分的勞動者的崗位分布，包括并不限于從事本文件6.2.3中所列相關(guān)工藝的勞動者，以及從事容器/設(shè)備/零部件清洗、進料/出料、物料轉(zhuǎn)移、取樣、不合格產(chǎn)品處理、清潔除塵（如污物收集處理等）、設(shè)備檢維修、通風(fēng)設(shè)施維護（如過濾器更換等）及其他開放式作業(yè)活動的勞動者。6.2.5確定可能接觸活性藥物成分的途徑，包括吸入接觸、眼睛或皮膚直接接觸空氣中的懸浮顆粒物，或者通過手污染的間接接觸、經(jīng)口攝入接觸，以及被污染的利器刺入皮膚等。6.3推導(dǎo)參考職業(yè)接觸限值（Rf-OEL）6.3.1基于活性藥物成分所有可用的相關(guān)動物和人類數(shù)據(jù)及其理化數(shù)據(jù)，推導(dǎo)參考職業(yè)接觸限值。6.3.2數(shù)據(jù)的可用性根據(jù)藥物開發(fā)階段的不同而有所不同，但宜以人類數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。6.3.3應(yīng)用臨床前期和臨床研究的可獲取的毒理學(xué)、藥效學(xué)和藥代動力學(xué)等信息，確定活性藥物成分關(guān)鍵效應(yīng)的無可見有害作用水平或可見最小有害作用水平，以此作為外推的起始點并根據(jù)體重進行校正，再除以8h工作期間勞動者呼吸的空氣體積，以及適當?shù)膹?fù)合不確定性系數(shù)、專家判斷的修正系數(shù)?；谖虢佑|途徑的活性藥物成分Rf-OEL的推導(dǎo)方法參見附錄A。6.4確定職業(yè)接觸等級（OEB）6.4.1依據(jù)推導(dǎo)的Rf-OEL，從＜1μg/m3到≥1000μg/m3，將活性藥物成分劃分為五個等級。6.4.2當不具備推導(dǎo)Rf-OEL的條件時，可按管理需要臨時參考可獲取的危害特征信息進行判定。6.4.3不同OEB對應(yīng)的限值范圍及危害特征描述參見附錄B。7控制策略7.1綜合控制策略5T/WSJD60—20247.1.1廠房與設(shè)施的設(shè)計、布局、使用和清潔維護，須兼顧GBZ1、GBZ2.1、藥品質(zhì)量標準的相關(guān)要求采取綜合控制措施，將勞動者的接觸水平降至最低或可接受水平。7.1.2在滿足生產(chǎn)的條件下，對人流和物流的規(guī)劃宜起到保護產(chǎn)品、人員和環(huán)境的作用?？赏ㄟ^設(shè)置必要的氣鎖間，對人員或物料出入時的氣流進行控制。物料轉(zhuǎn)移所采用的技術(shù)類型、轉(zhuǎn)移的頻率和物料量宜有利于將接觸活性藥物成分的風(fēng)險控制至可接受水平。7.1.3優(yōu)先采用自動化程度高的處理活性藥物成分的工藝和設(shè)備，避免直接人工操作。連續(xù)性生產(chǎn)模式和自動輸送技術(shù)有助于改善車間勞動環(huán)境。根據(jù)工藝流程、設(shè)備特點和場地條件，宜采取有效的密閉措施，并根據(jù)使用目的定期驗證其密閉性。在新設(shè)備的選型階段，宜對設(shè)備的密閉效果及勞動者在設(shè)備設(shè)置場所對應(yīng)的接觸水平進行充分評估，通過適當?shù)穆殬I(yè)防護設(shè)計滿足不同職業(yè)接觸等級的防護要求。7.1.4空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)的設(shè)計須滿足GB50457以及藥品質(zhì)量標準的相關(guān)要求，根據(jù)藥品的特性采取合理的壓差控制、氣流組織、回排風(fēng)模式、過濾性能等技術(shù)措施，以防止環(huán)境污染物對產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響、防止產(chǎn)品間的相互污染、降低勞動者接觸有害因素的水平、防止污染物擴散影響鄰近區(qū)域或室外環(huán)境。7.1.5個體防護用品通常在其他控制措施不能有效控制接觸風(fēng)險或接觸風(fēng)險水平不明時使用。配備原則是提供補充性保護，或在緊急情況或不可預(yù)見情況下使用，也可作為臨時性防范使用，屬于非常態(tài)化保護措施。個體防護須滿足GB39800.1和藥品質(zhì)量管理的要求。7.1.6應(yīng)急救援宜結(jié)合活性藥物成分的生產(chǎn)或研發(fā)規(guī)模、可能發(fā)生的意外泄漏以及可能引起的健康損害等特點，制定應(yīng)急處置預(yù)案（如：隔離和滅活消毒、個體防護、應(yīng)急設(shè)施、現(xiàn)場隔離和控制、撤離路線、人員救治以及風(fēng)險溝通等），并納入用人單位整體應(yīng)急救援體系。7.1.7通過制定并實施管理性的控制措施，控制勞動者接觸活性藥物成分的程度。可采取以下措施：a)限制進入生產(chǎn)廠房的人員，僅限于經(jīng)批準的人員出入。b)在作業(yè)區(qū)域禁止飲食、吸煙、化妝以及戴、取隱形眼鏡。c)改善作業(yè)方法、控制作業(yè)時間、為設(shè)施設(shè)備的安全使用建立操作規(guī)程、對勞動者進行指導(dǎo)培訓(xùn)以及改善作業(yè)條件或工作場所環(huán)境等。d)定期對接觸活性藥物成分的勞動者開展職業(yè)衛(wèi)生培訓(xùn)并形成培訓(xùn)檔案。通過傳遞風(fēng)險管理的信息，使勞動者充分認識和理解潛在的健康危害、接觸途徑以及接觸后可能發(fā)生的癥狀和體征等，掌握適當?shù)姆雷o技術(shù)。e）涉及活性藥物成分的廢物須按照國家對危險廢物管理的要求分類妥善管理。在將廢物交由有資質(zhì)的單位進行最終處置前，除了必要的滅活措施外，不得進行破碎、混合等預(yù)處理。直接接觸廢物的人員須做好個體防護。7.1.8活性藥物成分檢測可用于評估勞動者的個體接觸水平以及驗證設(shè)備的密閉性能，以判斷控制措施的合理性。工作場所空氣中活性藥物成分的空氣樣品采集可參照GBZ159的相關(guān)原則；工作場所空氣中活性藥物成分測定方法的建立可參照GBZ/T210.4的相關(guān)原則；生物材料中活性藥物成分及其代謝產(chǎn)物測定方法的建立可參照GBZ/T210.5的相關(guān)原則。7.2分類控制策略7.2.1表征不同OEB的限值范圍及危害特征。根據(jù)本文件6.3推導(dǎo)的Rf-OEL，結(jié)合危害特征信息，確定了工作場所活性藥物成分的職業(yè)接觸等級，這些等級代表了保護勞動者健康的預(yù)期接觸濃度范圍，所對應(yīng)的活性藥物成分的毒性/效力從弱到強。附錄B給出了不同OEB對應(yīng)的限值范圍及危害特征，可作為活性藥物成分分類控制的技術(shù)依據(jù)。7.2.2提出活性藥物成分分類控制策略。在采取7.1綜合控制策略的前提下，從建筑設(shè)計與通風(fēng)、作業(yè)場所與人員進出管理、工藝設(shè)備、局部排風(fēng)和個體防護五個方面提出活性藥物成分分類控制策略要點，具體參見附錄C。6T/WSJD60—20247.3職業(yè)健康監(jiān)護策略7.3.1目的和原則。早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防與活性藥物成分職業(yè)接觸相關(guān)的健康影響。宜對可能接觸活性藥物成分的勞動者開展職業(yè)健康監(jiān)護。鑒于活性藥物成分及制藥過程的復(fù)雜性，除關(guān)注已知成分和已知健康效應(yīng)外，還宜監(jiān)測和關(guān)注未知成分和未知健康效應(yīng)以及相關(guān)領(lǐng)域的最新研究結(jié)果，近期效應(yīng)重點關(guān)注肝臟、腎臟、肺臟、心臟、神經(jīng)毒性；遠期效應(yīng)重點關(guān)注其慢性健康效應(yīng)、致癌和生殖毒性。7.3.2人員要求?；钚运幬锍煞致殬I(yè)健康監(jiān)護工作由用人單位職業(yè)健康管理人員、生產(chǎn)管理人員、藥理毒理學(xué)專家以及職業(yè)健康檢查機構(gòu)的主檢醫(yī)師組成的專家小組共同完成。須遵循GBZ188相應(yīng)條款，對標準尚未規(guī)定監(jiān)護的職業(yè)危害因素開展職業(yè)健康監(jiān)護，須通過專家評估后確定。7.3.3界定原則。對職業(yè)性接觸活性藥物成分導(dǎo)致的相關(guān)健康影響，宜根據(jù)勞動者連續(xù)、動態(tài)健康監(jiān)護情況，包括接觸者癥狀監(jiān)測信息、職業(yè)健康檢查、生物監(jiān)測，結(jié)合工作場所職業(yè)衛(wèi)生監(jiān)測等結(jié)果，做出綜合分析。7.3.4檢查指標。確定勞動者健康監(jiān)護的目標疾病和檢查指標時，宜基于推導(dǎo)Rf-OEL時依據(jù)的臨界不良健康效應(yīng)，并綜合考慮活性藥物成分的藥理活性和毒理特性、可獲取的流行病學(xué)資料以及工作場所職業(yè)危害監(jiān)測數(shù)據(jù)，重點關(guān)注活性藥物成分的靶器官效應(yīng)和最敏感的毒性效應(yīng)，發(fā)生意外接觸時，宜結(jié)合藥理學(xué)作用機制或靶器官效應(yīng)進行應(yīng)急健康檢查。7.3.5醫(yī)學(xué)追蹤和健康報告。宜在個案分析的基礎(chǔ)上對目標群體開展持續(xù)的醫(yī)學(xué)追蹤觀察，關(guān)注同工種勞動者的急、慢性健康狀況的發(fā)展趨勢，以便早期發(fā)現(xiàn)疾病模式。宜建立自我癥狀檢測及報告系統(tǒng)，包括但不限于：活性藥物成分相關(guān)的急性警示癥狀的發(fā)作，致敏作用以及對呼吸道、皮膚、眼或黏膜等的刺激作用。7.3.6職業(yè)禁忌證。對有職業(yè)禁忌證的勞動者的管理宜結(jié)合藥品質(zhì)量管理要求、致敏性以及嚴重藥物不良反應(yīng)等因素綜合考慮，對于存在活性藥物成分過敏風(fēng)險的勞動者，須保護其避免接觸致敏物及其結(jié)構(gòu)類似物。上崗前職業(yè)健康檢查應(yīng)重點篩查“過敏者”和“易感者”。對處于活性藥物成分健康風(fēng)險中的勞動者宜妥善安置，并采取相應(yīng)治理措施改善勞動條件。7.3.7職業(yè)健康檔案。用人單位須為可能接觸活性藥物成分的勞動者建立個人職業(yè)健康檔案，檔案須包含勞動者的職業(yè)史、既往史、過敏史（含藥物過敏史）、生育史以及活性藥物成分的職業(yè)接觸史，如：活性藥物成分的接觸信息（包括處理活性藥物成分的種類和數(shù)量、接觸時間和頻率、預(yù)期接觸水平以及個體防護裝備的使用情況、意外暴露史等）、癥狀體征監(jiān)測信息、作業(yè)環(huán)境或生物監(jiān)測信息等。個人職業(yè)健康檔案須定期更新以保持完整性和連續(xù)性。7T/WSJD60—2024附錄A（資料性）活性藥物成分參考職業(yè)接觸限值的推導(dǎo)A.1Rf-OEL推導(dǎo)通式如公式（1）所示：式中：Rf-OEL——參考職業(yè)接觸限值，單位μg/m3；NOAEL——無可見有害作用水平，單位μg/kg/day；當無法獲取NOAEL時可使用LOAEL替代；BW——體重，單位kg；體重一般以50kg～70kg計；MF——修正因子，基于專業(yè)判斷和專家共識考慮的剩余不確定因素，取值范圍1～10；V——勞動者在8h內(nèi)吸入的空氣體積，通常按10m3/day計；UF(n)——用于修正推導(dǎo)過程中所涉及的不確定性。常用的UF(n)包括UF1～UF6：UF1因種間差異引起的不確定性，主要考慮物種之間的外推關(guān)系，取值范圍為：2～12。從大鼠外推到人，UF1=5；從小鼠外推到人，UF1=12；從犬外推到人，UF1=2；從家兔外推到人，UF1=2.5；從猴外推到人，UF1=3；從其他動物外推到人，UF1=10。UF2因種內(nèi)個體間差異引起的不確定性，主要考慮人群中不同個體的差異。數(shù)據(jù)直接來自人體試驗，從保護弱勢群體的角度考慮，一般設(shè)定為10。UF3因接觸持續(xù)時間差異引起的不確定性，取值范圍為：1～10。研究時間至少為動物壽命的一半（嚙齒動物或兔為1年，貓、狗和猴為7年或涵蓋整個器官形成期的生殖研究，UF3=1；為期6個月的嚙齒動物研究，或為期3.5年的非嚙齒動物研究，UF3=2；為期3個月的嚙齒動物研究，或為期2年的非嚙齒動物研究，UF3=5；持續(xù)時間更短的研究，UF3=10。UF4在非遺傳毒性致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性等嚴重毒性的情況下可應(yīng)用的因子。在生殖毒性研究中，取值范圍為：1～10。與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性，UF4=1；無母體毒性的胎兒毒性，UF4=5；有母體毒性的致畸反應(yīng)，UF4=5；無母體毒性的致畸反應(yīng)，UF4=10。UF5不能確定無可見有害作用水平時可應(yīng)用的可變因子，如應(yīng)用LOAEL時，根據(jù)毒性的嚴重程度，可以使用高達10的因子。UF6生物利用度（包括吸收和代謝）的修正系數(shù)，解釋吸收代謝途徑間的差異。在缺乏吸入途徑的安全性評估數(shù)據(jù)和/或數(shù)據(jù)不充分的情況下，可根據(jù)口服生物利用度的校正因子推算吸入途徑的暴露限值：口服生物利用度＜1%，UF6=100；口服生物利用度≥1%且＜50%，UF6=10；口服生物利用度≥50%且＜90%，UF6=2；口服生物利用度≥90%，UF6=1；在無口服生物利用度數(shù)據(jù)的情況下，以校正因子100計算。A.2Rf-OEL推導(dǎo)示例某企業(yè)從事某藥物的研發(fā)，該藥物具有抗風(fēng)濕、抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱等特性。為了保護研發(fā)人員，該企業(yè)管理人員收集了相關(guān)的藥理、毒理實驗數(shù)據(jù)，以進一步確定該藥物的危害。在動物實驗研究中，重復(fù)劑量毒理學(xué)研究證明該藥物具有胃腸道潰瘍和潛在腎毒性。在一般性的臨床前動物研究中，沒有證據(jù)表明該藥物對小鼠、大鼠或兔子具有致畸潛力。在大鼠生殖研究中，該藥物的攝入可能會導(dǎo)致妊娠期延長、胎兒存活率降低和宮內(nèi)生長遲緩。由于這些變化發(fā)生在母體毒性劑量下，因此數(shù)據(jù)并未表明該藥物有任何特定的胚胎毒性或胎兒毒性作用。8T/WSJD60—2024設(shè)置了3種不同劑量進行動物實驗，其中在劑量為25mg/kg條件下對大鼠重復(fù)灌胃給藥持續(xù)半年，無動物死亡或者發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。在細菌和哺乳動物細胞中進行了相關(guān)實驗，均沒有發(fā)現(xiàn)該藥物具有導(dǎo)致細胞突變的效果。該藥物的口服生物利用度約80%。根據(jù)附錄A所示的計算公式，相關(guān)參數(shù)如下：UF1=5，基于大鼠的研究；UF2=10，基于個體差異；UF3=2，基于6個月的嚙齒動物研究持續(xù)時間；UF4=1，基于“與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性”的嚴重毒性反應(yīng)；UF5=1，基于NOAEL值計算；UF6=2，基于生物利用度，以口服途徑外推吸入途徑；MF=10，保守取10；V=10m3/day；BW=60kg,中國健康成年人平均體重；NOAEL=25,000μg/kg/day；經(jīng)過計算Rf-OEL=75μg/m3。9T/WSJD60—2024附錄B（資料性）職業(yè)接觸等級對應(yīng)的限值范圍及危害特征描述B.1不同OEB對應(yīng)的Rf-OEL范圍及危害特征描述見表B.1。表B.1不同OEB對應(yīng)的Rf-OEL范圍及危害特征單位：μg/m3危害特征OEB1OEB2OEB3OEB4OEB5Rf-OEL≥1000Rf-OEL＜1急性效應(yīng)輕微中等/嚴重嚴重非常嚴重慢性效應(yīng)輕微輕微嚴重非常嚴重致敏性無輕度致敏中度致敏高度致敏高度致敏致癌性無無無可能確認遺傳毒性無無無可能確認生殖毒性無無無可能確認可逆性可逆可逆可能不可逆可能不可逆不可逆說明：1.缺乏足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)并提示不具有致癌性、遺傳毒性、生殖毒性的活性藥物成分，可暫時設(shè)定默認Rf-OEL為10μg/m3；2.缺乏足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，但提示具有致癌性、遺傳毒性、生殖毒性或高致敏性的活性藥物成分，可暫時設(shè)定默認Rf-OEL為1μg/m3。T/WSJD60—2024（資料性）活性藥物成分職業(yè)接觸等級的控制策略要點C.1活性藥物成分職業(yè)接觸等級的控制策略要點見表C.1。表C.1活性藥物成分職業(yè)接觸等級的控制策略要點控制策略O(shè)EB1OEB2OEB3OEB4OEB5相關(guān)區(qū)域宜設(shè)計為獨立區(qū)域，根據(jù)風(fēng)險評估情況可采取建筑分隔、獨立通相關(guān)區(qū)域設(shè)計為獨立區(qū)域，采用建筑分隔、獨立通風(fēng)系統(tǒng)及安設(shè)施通風(fēng)系統(tǒng)宜考慮單獨設(shè)計、安裝，避免氣流進入其他//對于相鄰區(qū)域，活性藥物成分的生產(chǎn)、研發(fā)區(qū)域宜處///區(qū)域進、出口宜安裝供物料和人員出入的氣鎖間，防止交叉污作業(yè)場所與人員相關(guān)區(qū)域宜安裝必要的門禁控制系統(tǒng)，實施人員進出控制，只有經(jīng)過培訓(xùn)的人不宜直接對相關(guān)區(qū)域的表面積塵進行掃除，可通過濕式擦拭或者真空吸塵的方式進行表面污染的相關(guān)區(qū)域的環(huán)境及設(shè)施、設(shè)備表不宜直接對相關(guān)區(qū)域的表面積塵進行掃除，可通過濕式擦拭或者接觸風(fēng)險較高的作業(yè)結(jié)束后，宜按照用人單位制定的操作規(guī)程進行場地去///退出更衣時在霧淋的基礎(chǔ)上建議////在作業(yè)場所入口或顯著位置設(shè)置警示標識，在作業(yè)崗位的醒目位置T/WSJD60—2024控制策略O(shè)EB1OEB2OEB3OEB4OEB5//任何情況下，開放式操作都是被禁止的。所有相關(guān)操作都宜采取適當?shù)拿荛]隔離措施，如手套箱、全封閉物料操作及輸送系宜對相關(guān)區(qū)域使用的密閉設(shè)備進行密閉性能驗證，避免存在泄//////相關(guān)區(qū)域在執(zhí)行上述作業(yè)要求的基礎(chǔ)上，盡可能采取遠程操作的方式，減少勞動者對活性藥物成////設(shè)備排氣宜設(shè)置單獨管道，且先在處理活性藥物成分的相關(guān)區(qū)域宜安裝局部排風(fēng)系統(tǒng)，局部排風(fēng)設(shè)施的氣流方向宜避開勞動者的呼吸區(qū)域，活性藥物成分釋放點的控制風(fēng)速宜滿足非該局部排風(fēng)系統(tǒng)經(jīng)粉塵宜采取適當?shù)拿荛]隔離措施，不為相關(guān)區(qū)域勞動者配備適用的個體防護用品，包括工作服、安全防護眼鏡和防護手套，并結(jié)合定性定量評估結(jié)果以及工藝設(shè)備的密閉性///////物成分作業(yè)的的勞動者建議考慮T/WSJD60—2024參考文獻[1]NaumannBD,SargentEV,StarkmanBS,FraserWJ,BeckerGT,KirkGD.Performance-basedexposurecontrollimitsforpharmaceuticalactiveingredients[J].AmericanIndustrialHygieneAssociationJournal,1996,[2]NaumannBD,SargentEV.Settingoccupationalexposurelimitsforpharmaceuticals[J].Occupationalmedicine,1997,12(1):[3]ISPEGoodPracticeGuide:Heating,Ventilation,&AirConditioning(HVAC),2009.[4]國際制藥工程協(xié)會(ISPE)．制藥工程基準指南系列-固體口服制劑（第二版），2009-11.[5]國家藥品監(jiān)督管理局．藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），衛(wèi)生部令第79號.[6]WHOTechnicalReportSeries,No.957.Annex3WHOgoodmanufacturingpracticesforpharmaceuticalproductscontaininghazardoussubstances.2010.[7]ISPEGoodPracticeGuide:AssessingtheParticulateContainmentPerformanceofPharmaceuticalEquipment(SecondEdition),2012.[8]EMAguidelineonsettinghealthbasedexposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities.