膀胱癌診斷治療2014

膀胱癌診斷治療

——CUA指南解讀CUAGuidelinesonBladderCancer

Evidence-Based-Medicine的原理

多中心性的研究匯總

5-10年，臨床論文的結(jié)果分析制定原則

吳階平泌尿外科學(xué)（2nd）

Compbell’sUrology（8th）文獻(xiàn)

引用文獻(xiàn)約393條

其中國(guó)內(nèi)38條，占9.7%關(guān)于內(nèi)容1、前言2、流行病學(xué)和病因?qū)W3、組織病理學(xué)4、診斷5、非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療6、肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療7、尿流改道8、放療與化療9、生活質(zhì)量、預(yù)后與隨訪10、膀胱非尿路上皮癌關(guān)于概念

表淺性腫瘤（Superficial）

非肌層浸潤(rùn)腫瘤（Non-Muscle-Invasive）

移行細(xì)胞癌（TransitionalCell）

尿路上皮癌（Urothelium）流行病與病因?qū)W肺癌前列腺癌結(jié)腸及直腸癌膀胱癌胃癌皮膚黑色素瘤發(fā)病率/10萬(wàn)人口1008060402001945195019551960196519701975198019851990美國(guó)白種男性癌的發(fā)病率趨勢(shì)發(fā)病率全球：惡性腫瘤第11位，男:女=2-4:1

男性第7位，女性10余位

中國(guó)

最常見(jiàn)的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤男性惡性腫瘤第8位，女性12位男:3.8/100,000女:1.4/100,000

近年來(lái)有增高趨勢(shì)城鎮(zhèn)發(fā)病率高于農(nóng)村

發(fā)病率死亡率

全球

男性為4.6/10萬(wàn)，女性為1.0/10萬(wàn)

中國(guó)城鎮(zhèn)男性3.79/10萬(wàn)，女性為1.30/10萬(wàn)農(nóng)村男性2.42/10萬(wàn)，女性為0.81/10萬(wàn)

致病因素（1）吸煙：可使膀胱癌發(fā)病增加2-4倍戒煙最初2－4年可減少膀胱癌危險(xiǎn)30－60％工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品：職業(yè)性：染料、紡織、橡膠

化工原料：萘胺、聯(lián)苯胺

藥物：非那西汀、環(huán)磷酰胺等

埃及血吸蟲(chóng)病－膀胱鱗癌蟲(chóng)卵在粘膜內(nèi)長(zhǎng)期刺激—肉芽腫種族因素

膀胱白癍——癌？

長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿、清潔導(dǎo)尿個(gè)例反復(fù)尿路感染致病因素(2)—感染與慢性刺激

p53—野生型：抗癌基因突變型：癌基因

癌基因：ras、erbB-2、抑癌基因：Rb（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因）、

bcl-2,p16,nm23

生長(zhǎng)因子：EGF-R,VEGF等致病因素(3)—分子生物學(xué)尿路上皮腫瘤具有時(shí)間和空間的多中心性，上尿路尿路上皮腫瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危險(xiǎn)因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治療后出現(xiàn)膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)累計(jì)達(dá)15%-50%。致病因素(4)—上尿路腫瘤組織病理學(xué)

尿路上皮癌——90％

鱗癌—3-7％腺癌—<2%

未分化癌（小細(xì)胞癌）

乳頭狀瘤：3-5層，分化良好，排列整齊

內(nèi)翻性乳頭狀瘤病理—組織學(xué)分類(lèi)組織病理學(xué)—分級(jí)

WHO1973

WHO/ISUP1998,WHO2004乳頭狀瘤乳頭狀瘤尿路上皮癌1級(jí)，分化良好乳頭狀低度惡性傾向的尿路上皮腫瘤乳頭狀尿路上皮癌，低級(jí)尿路上皮癌2級(jí)，中度分化乳頭狀尿路上皮癌，高級(jí)尿路上皮癌3級(jí)，分化不良TNMstagingclassificationfromUICC非浸潤(rùn)性膀胱癌（表淺性）

Tis,Ta,T1——局限于固有層內(nèi)

浸潤(rùn)性膀胱癌

T2-T4——腫瘤侵犯至肌層以上

組織病理學(xué)—分期T(原發(fā)腫瘤)

Tx

原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估

T0

無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)

Ta

非浸潤(rùn)性乳頭狀癌

Tis

原位癌(‘扁平癌’)T1

腫瘤侵及上皮下結(jié)締組織

T2

腫瘤侵及肌層

T2a

腫瘤侵及淺肌層(內(nèi)側(cè)半)T2b

腫瘤侵及深肌層(外側(cè)半)T3

腫瘤侵及膀胱周?chē)M織

T3a

顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤侵及膀胱周?chē)M織

T3b

肉眼可見(jiàn)腫瘤侵及膀胱周?chē)M織(膀胱外腫塊)T4

腫瘤侵及以下任一器官或組織，如前列腺、子宮、陰道、盆壁和腹壁

T4a

腫瘤侵及前列腺、子宮或陰道

T4b

腫瘤侵及盆壁或腹壁N(區(qū)域淋巴結(jié))Nx

區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估

N0

無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N1

真骨盆區(qū)（髂內(nèi)、閉孔、髂外，或骶前）單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N2

真骨盆區(qū)（髂內(nèi)、閉孔、髂外，或骶前）多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N3

髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M(遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)

Mx

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)估

M0

無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

M1

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

存在于尿路上皮內(nèi)，70%表現(xiàn)為扁平斑片或顆粒狀隆起，接近30%近似乳頭狀癌表現(xiàn)

常與其它膀胱癌并發(fā)（10%），也有原發(fā)

是高級(jí)別、高侵襲性的表淺性膀胱癌，有50-80%的可能性發(fā)展為浸潤(rùn)性膀胱癌

病變?yōu)槎嘣钚?，廣泛，易復(fù)發(fā)病理——關(guān)于原位癌

推薦意見(jiàn)：1.膀胱癌分期系統(tǒng)推薦采用膀胱癌2009TNM分期系統(tǒng)(UICC)。2.膀胱癌分級(jí)系統(tǒng)在證明新的WHO分級(jí)法比WHO1973分級(jí)法更合理之前，應(yīng)該同時(shí)使用WHO1973和WHO2004分級(jí)法。診斷臨床表現(xiàn)

血尿：間歇性無(wú)痛性全程肉眼血尿

膀胱刺激癥：廣泛原位癌、浸潤(rùn)性腫瘤

晚期癥狀：體檢

雙合診：經(jīng)直腸或經(jīng)陰道

麻醉下非浸潤(rùn)腫瘤作用有限

B超：發(fā)現(xiàn)腫瘤、大致分期經(jīng)腹、經(jīng)直腸、經(jīng)尿道靜脈腎盂造影：了解上尿路腫瘤、梗阻必需？793patients

72%superficialtumors28%infiltrativetumors.

上尿路腫瘤1.1%(9patients)，

IVUonlydiagnosed6cases(0.7%).

7%inupperurinarytractinT1G3影像學(xué)檢查

CT：優(yōu)于B超，可發(fā)現(xiàn)1-5mm腫瘤有助于分期、CT仿真膀胱鏡

MRI：了解膀胱與外周組織的相關(guān)性優(yōu)于CTMRI仿真膀胱鏡骨轉(zhuǎn)移的診斷

胸片：肺部篩查骨掃描：可疑骨轉(zhuǎn)移時(shí)

PET-CT：浸潤(rùn)性腫瘤的術(shù)前分期影像學(xué)檢查

Ⅰ-Ⅴ級(jí)

敏感性為36%（13%～75%）特異性為94%（85%～100%）級(jí)別高的腫瘤或原位癌，敏感性和特異性均較高尿細(xì)胞學(xué)膀胱腫瘤抗原（BTA）尿核基質(zhì)蛋白22（NMP22）纖維素和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）免疫細(xì)胞熒光技術(shù)（ImmunoCyt）熒光原位雜交（FISH）相對(duì)敏感性較高、特異性較低聯(lián)合監(jiān)測(cè)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)腫瘤標(biāo)記物

明確膀胱腫瘤的數(shù)目、大小、形態(tài)、部位以及周?chē)螂渍衬さ漠惓Ｇ闆r軟性膀胱鏡檢查對(duì)腫瘤和可疑病變進(jìn)行活檢以明確病理診斷不建議常規(guī)行隨機(jī)活檢當(dāng)膀胱粘膜表現(xiàn)異常時(shí)，建議行選擇性活檢可疑原位癌存在，膀胱粘膜正常時(shí)，建議隨機(jī)活檢腫瘤位于膀胱三角區(qū)、頸部時(shí)，建議行前列腺部尿道活檢

膀胱鏡與活檢診斷性電切?影像學(xué)有腫瘤占位，并且沒(méi)有明顯肌層浸潤(rùn)征象，可以酌情省略膀胱鏡檢查，直接行診斷性TUR?目的，一是切除腫瘤，二是對(duì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查以明確病理診斷、腫瘤的分級(jí)和分期?基底肌層活檢熒光膀胱鏡

向膀胱內(nèi)灌注光敏劑

5-氨基酮戊酸(5-ALA)、Hexaminolaevulinate(HAL)

檢出率可以提高14%～25%NMI

將普通白色光過(guò)濾成窄帶的藍(lán)光（波長(zhǎng)415nm）和綠光（波長(zhǎng)540nm），由于這種波長(zhǎng)的光很容易被血紅蛋白吸收，使粘膜表層的毛細(xì)血管表現(xiàn)為深棕色和綠色操作簡(jiǎn)單熒光膀胱鏡/NBI膀胱鏡推薦意見(jiàn)：1．膀胱腫瘤患者需詢問(wèn)病史，做體格檢查、尿常規(guī)、B超、尿脫落細(xì)胞學(xué)、IVU檢查及胸部X線片。2．對(duì)所有考慮膀胱癌的患者應(yīng)行膀胱鏡檢查及病理活檢或診斷性TUR。3.診斷性TUR應(yīng)包括腫瘤基底的膀胱肌層。4．對(duì)懷疑原位癌、尿脫落細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性而無(wú)明確粘膜異常者應(yīng)考慮隨機(jī)活檢。5．對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者根據(jù)需要可選擇盆腔CT/MRI、骨掃描。非肌層浸潤(rùn)性腫瘤的治療非浸潤(rùn)腫瘤?初發(fā)膀胱腫瘤的70%

其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%?Ta和T1雖然都屬于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，但兩者的生物學(xué)特性有顯著不同危險(xiǎn)因素（復(fù)發(fā)/進(jìn)展）根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的不同，非肌層浸潤(rùn)膀胱癌分為以下3組：低危非肌層浸潤(rùn)膀胱癌：?jiǎn)伟l(fā)、Ta、G1（低級(jí)別尿路上皮癌）、直徑<3cm（注：必須同時(shí)具備以上條件才是低危非肌層浸潤(rùn)膀胱癌）高危非肌層浸潤(rùn)膀胱癌：多發(fā)或高復(fù)發(fā)、T1、G3（高級(jí)別尿路上皮癌）、Tis中危非肌層浸潤(rùn)膀胱癌：除以上兩類(lèi)的其它情況，包括腫瘤多發(fā)、Ta-T1、G1-G2（低級(jí)別尿路上皮癌）、直徑>3cm等

TUR：腫瘤較小(小于1cm),整塊切除;腫瘤較大,分步驟切除，應(yīng)深達(dá)膀胱壁肌層閉孔神經(jīng)反射：穿孔預(yù)防：有意識(shí)、少水、點(diǎn)切基底肌層活檢二次電切:診斷/治療切除不完全、標(biāo)本內(nèi)無(wú)肌層、高級(jí)別腫瘤和T1期腫瘤，術(shù)后2~6周再次行TUR-BT電切與二次電切激光切除?鈥激光、2微米激光……?注意病理活檢?一般適用于低級(jí)別、低分期腫瘤

明顯降低非浸潤(rùn)性腫瘤TUR術(shù)后的復(fù)發(fā)率降低腫瘤向浸潤(rùn)性進(jìn)展的機(jī)率或延長(zhǎng)生存不明確灌注藥物、劑量、方案不一致灌注治療灌注治療

化療

即刻灌注（強(qiáng)調(diào)）——單次（低危）早期常規(guī)灌注——

維持灌注免疫

BCG——?jiǎng)┝?、療程、副反?yīng)、適應(yīng)癥？其它免疫調(diào)節(jié)劑高危腫瘤的灌注復(fù)發(fā)、Tis、T1G3、…所有腫瘤患者術(shù)后均建議灌注治療

表柔比星50-80mg

絲裂霉素C20-60mg

吡柔比星30mg

羥基喜樹(shù)堿10-20mgBCG60-120mg常用的灌注藥物Oneimmediatepost-operativeinstillation——可使復(fù)發(fā)幾率減少40%——單發(fā)與多發(fā)腫瘤均可受益——低危腫瘤單次劑量即可——24hrs內(nèi)——穿孔、出血明顯時(shí)不宜采用SylvesterRJ,etal.JUrol.2004;171:2186-90.KaasinenE,etal.EurUrol.2002;42:167-74.即刻灌注化療Oneimmediatepost-operativeinstillation

Metaanalysis

7randomizedtrials,1476patients.oneimmediatinst.vsTURalone

medianfollowupof3.4yrsamaximumof14.5yrs267of728pts(36.7%)vs362of748pts(48.4%)decreaseof39%(p<0.0001).

SylvesterRJ,etal.JUrol.2004.即刻灌注化療

灌注頻率

每周1次,

每?jī)芍?次……

持續(xù)4–8–12周

維持治療

每月1次,每三月1次……

至術(shù)后1年,2年……

應(yīng)用于中高危患者維持灌注化療對(duì)腫瘤進(jìn)展有預(yù)防，至少是延緩作用更適合于高危腫瘤患者，優(yōu)于化療藥化療后復(fù)發(fā)者常規(guī)劑量治療：120~150mg；預(yù)防：60~75mg

強(qiáng)調(diào)維持治療：至少1年副反應(yīng)明顯SylvesterRJ,etal.JUrol,2002；BohleA，etal.JUrol,2003BCG灌注徹底的TUR/Re-TURBCG灌注密切的隨訪更積極的根治切除原位癌與高危腫瘤推薦意見(jiàn)：1.TUR-BT術(shù)是非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌的主要治療手段。2.對(duì)低危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌，術(shù)后可只進(jìn)行單劑即刻膀胱灌注化療。3.對(duì)中、高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌，術(shù)后單劑即刻膀胱灌注化療后，應(yīng)進(jìn)行后續(xù)化療藥物或BCG維持灌注治療。4.對(duì)高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌，首選BCG膀胱灌注治療（至少維持1年）。5．膀胱灌注治療無(wú)效的非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌（如腫瘤進(jìn)展、腫瘤多次復(fù)發(fā)、Tis和T1G3腫瘤經(jīng)TUR-BT及膀胱灌注治療無(wú)效等），則建議行根治性膀胱切除術(shù)。肌層浸潤(rùn)性腫瘤的治療

適應(yīng)癥：Standardsurgery:

浸潤(rùn)性腫瘤（T2a-T4a,N0-X,M0）高危非浸潤(rùn)腫瘤（G3、Tis、高復(fù)發(fā)）

手術(shù)范圍：男性：膀胱、前列腺；女性：子宮、附件；改良？尿道切除：手術(shù)尿道切緣陽(yáng)性腫瘤侵犯尿道腫瘤侵犯女性膀胱頸部或男性前列腺部根治性膀胱切除術(shù)淋巴結(jié)清掃局部清掃:閉孔內(nèi)常規(guī)清掃:髂總分叉以下擴(kuò)大清掃:主動(dòng)脈分叉；腸系膜下動(dòng)脈？關(guān)注：淋巴結(jié)數(shù)量、密度……

方式：腹腔鏡手術(shù)保留神經(jīng)……

生存：5年54.5%～68%，10年生存率為66%

根治性膀胱切除術(shù)保留膀胱的治療

保留膀胱手術(shù)

——TUR：T2a？

——部分切除無(wú)手術(shù)條件（全身狀態(tài)、尿道狹窄、憩室等）

強(qiáng)調(diào)綜合治療

5年總生存率45%-73%10年總生存率29%-49%

推薦意見(jiàn)：1．對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌首選根治性膀胱切除術(shù)，并同時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。2．如腫瘤侵犯尿道、女性膀胱頸部或男性前列腺部，或手術(shù)尿道切緣陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)行全尿道切除術(shù)。3．特殊情況下行保留膀胱的手術(shù)須經(jīng)過(guò)仔細(xì)選擇，應(yīng)輔以放、化療，并密切隨訪。尿流改道術(shù)尿流改道方式

不可控尿流改道可控尿流改道

可控貯尿囊、利用肛門(mén)術(shù)式正位（原位）膀胱原則根據(jù)患者的具體情況，如年齡、伴發(fā)病、預(yù)期壽命、盆腔手術(shù)及放療史等，并結(jié)合患者的要求及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)認(rèn)真選擇醫(yī)生術(shù)前需與患者充分溝通，告知患者尿流改道的各種手術(shù)方式及其優(yōu)缺點(diǎn)，取得一致意見(jiàn)后再?zèng)Q定尿流改道方式。保護(hù)腎功能、提高患者生活質(zhì)量是治療的最終目標(biāo)不可控尿流改道

回腸膀胱術(shù)（乙狀結(jié)腸膀胱）

——經(jīng)典，合并癥相對(duì)少

——需腹壁造口、終身佩戴集尿袋

——遠(yuǎn)期主要是吻合口并發(fā)癥和上尿路的功能和形態(tài)學(xué)上的改變

輸尿管皮膚造口

——簡(jiǎn)單、安全

——皮膚吻合口狹窄

——適用于預(yù)期壽命短、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、姑息性膀胱全切、腸道疾患無(wú)法利用腸管進(jìn)行尿流改道或全身狀態(tài)不能耐受手術(shù)者可控尿流改道

可控儲(chǔ)尿囊原則：高容、低壓抗反流、控尿適用于：①預(yù)期壽命較長(zhǎng)、能耐受復(fù)雜手術(shù)；②雙側(cè)腎臟功能良好可保證電解質(zhì)平衡及廢物排泄；③無(wú)上尿路感染；④腸道未發(fā)現(xiàn)病變；⑤能自行導(dǎo)尿

肛門(mén)控制尿液術(shù)式

——尿糞合流、尿糞分流

——主要用于預(yù)期壽命短、手術(shù)耐受性差的晚期癌癥患者

原位(新)膀胱/膀胱重建(1)優(yōu)點(diǎn)：不需要腹壁造口，提高了生活質(zhì)量和改變了自身形象。缺點(diǎn)：夜間尿失禁和排尿失敗需要導(dǎo)尿或間歇性自我導(dǎo)尿括約肌功能與尿道功能良好術(shù)前常規(guī)行前列腺尿道(男)/膀胱頸(女)活檢，術(shù)中切緣冷凍切片，術(shù)后定期行尿道鏡檢和尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查

原位(新)膀胱/膀胱重建(2)

目前逐漸成為主要術(shù)式末段回腸應(yīng)用較多術(shù)前常規(guī)行前列腺尿道(男)/膀胱頸(女)活檢，術(shù)中切緣冷凍切片，術(shù)后定期行尿道鏡檢和尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查生活質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)？強(qiáng)調(diào)病人的選擇推薦意見(jiàn)：1.泌尿外科醫(yī)生術(shù)前需與患者充分溝通，告知患者尿流改道的各種手術(shù)方式及其優(yōu)缺點(diǎn)，取得一致意見(jiàn)后再?zèng)Q定尿流改道方式。應(yīng)重視保護(hù)腎功能、提高患者生活質(zhì)量。2.原位新膀胱術(shù)可選擇性地應(yīng)用于沒(méi)有任何禁忌證、腫瘤未侵犯尿道、術(shù)中尿道切緣陰性等選擇性患者。3.不可控尿流改道術(shù)可選擇回腸膀胱術(shù)?；熍c放療化療(1)轉(zhuǎn)移性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療單純化療（無(wú)手術(shù)）

4-6個(gè)周期，根據(jù)評(píng)估方案含鉑（順鉑）

一線：GC、MVAC

一線替代：卡鉑、紫杉烷二線：化療(2)

新輔助化療

5年生存率提高5%～7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低5%

化療敏感性/患者狀態(tài)

2-3個(gè)周期

術(shù)后輔助化療

切緣陽(yáng)性或淋巴結(jié)陽(yáng)性

T2-T3腫瘤缺乏大樣本循證研究結(jié)果放療

根治性放療

無(wú)手術(shù)條件或不接受手術(shù)者外放療/切開(kāi)內(nèi)放療根治性效果低于手術(shù)輔助性放療

術(shù)前4-6周，降期，生存優(yōu)勢(shì)？目前不推薦術(shù)后輔助：切緣或淋巴結(jié)陽(yáng)性姑息性放療推薦意見(jiàn)：1．化療和放療主要作為膀胱癌的輔助性治療。2．全身化療是轉(zhuǎn)移性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。3.肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌根治術(shù)前可選擇新輔助化療。4．化療應(yīng)選擇含鉑類(lèi)的聯(lián)合化療方案，GC方案和MVAC方案為一線化療方案。5．化療或放療可作為根治性手術(shù)的選擇性替代方式，但療效次于根治性手術(shù)。6．對(duì)需要保留膀胱的患者，可行經(jīng)尿道切除膀胱腫瘤聯(lián)合放化療，但應(yīng)密切隨訪。生活質(zhì)量、預(yù)后與隨訪越來(lái)越受關(guān)注評(píng)估量表

FACT(functionalassessmentofcancertherapy)-G，

EORTCQLQ-C30、SF(shortform)-36

非浸潤(rùn)腫瘤：主要灌注相關(guān)浸潤(rùn)性腫瘤：尿路改道相關(guān)、不同術(shù)式生活質(zhì)量推薦意見(jiàn)：1．泌尿外科醫(yī)師應(yīng)該充分重視膀胱癌患者治療后的健康相關(guān)生活質(zhì)量。2．治療前，泌尿外科醫(yī)師應(yīng)該與膀胱癌患者就治