干燥綜合征的診治

干燥綜合征匯報(bào)人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)干燥綜合征概述概念：干燥綜合征（Sj?grensyndrome，SS）是一種慢性自身免疫病，主要累及唾液腺和淚腺等外分泌腺，腺體組織見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與炎癥，血清中自身抗體陽(yáng)性，患者出現(xiàn)口干、眼干等癥狀。SS還可累及腺體外器官組織，引起系統(tǒng)性表現(xiàn)。分類(lèi)：SS分為原發(fā)性（病因不明）和繼發(fā)性（繼發(fā)于其他結(jié)締組織?。﹥深?lèi)流行病學(xué)：我國(guó)原發(fā)性SS（primarySS，pSS）患病率約為0.33%～0.77%，好發(fā)年齡30～60歲，男女比約1∶10。干燥綜合征發(fā)病機(jī)制確切病因和發(fā)病機(jī)制不明。研究顯示HLA基因、固有/適應(yīng)性免疫和表觀遺傳因素均有參與。T和B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腺體組織，常形成三級(jí)淋巴器官（異位的淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)），促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生自身抗體，損害外分泌腺。腺外病變包括上皮組織炎（間質(zhì)性腎炎、膽管炎）、免疫復(fù)合物沉積所致的血管炎（IgA血管炎、冷球蛋白血癥）、細(xì)胞或組織特異性自身免疫損害（血小板減少癥、共濟(jì)失調(diào)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)病、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。┘敖Y(jié)外淋巴組織增生（淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎）等。B細(xì)胞異常增殖和分化可致高球蛋白血癥、促進(jìn)淋巴瘤形成。干燥綜合征病理解剖和病理生理主要病理特征是外分泌腺（以唇腺活檢組織為代表）中出現(xiàn)密集淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶，淋巴細(xì)胞＞50個(gè)稱(chēng)為1個(gè)淋巴細(xì)胞聚集灶，形成灶性淋巴細(xì)胞性唾液腺炎。pSS淋巴細(xì)胞聚集灶常位于導(dǎo)管周?chē)?，與正常黏液腺泡相鄰。老年人唾液腺常有腺泡萎縮、纖維化并有散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，多為非特異性唾液腺炎癥所致，并非pSS的特征性病變。灶性評(píng)分（指數(shù)）是4mm2的腺體切面中淋巴細(xì)胞聚集灶數(shù)目，≥1個(gè)為陽(yáng)性，是pSS組織病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。其他外分泌腺，如皮膚（汗腺）、呼吸道、胃腸道和陰道黏膜，以及腎小管、膽小管、胰腺導(dǎo)管等具外分泌腺體功能的器官組織也可出現(xiàn)類(lèi)似的病理改變干燥綜合征臨床表現(xiàn)（一）?干燥的表現(xiàn)1.口腔干燥癥

唾液腺病變可引起下述癥狀：

①口干：唾液減少，常頻繁喝水，難以進(jìn)食餅干等干燥食物，須用水送服。②猖獗齲：牙齒逐漸變黑，繼而小片脫落，最終只留殘根，是本病的特征之一。③舌痛，舌面干、裂，舌乳頭萎縮，呈“鏡面舌”樣改變，口腔可出現(xiàn)潰瘍或繼發(fā)感染。④唾液腺炎：以腮腺受累最常見(jiàn)，累及單側(cè)或雙側(cè)，可自行消退。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（一）?干燥的表現(xiàn)2.干燥性角膜結(jié)膜炎淚液分泌減少導(dǎo)致眼睛干澀感、灼燒感、沙礫感或異物感，內(nèi)眥分泌物黏稠，眼易疲勞，可出現(xiàn)視物模糊。淚液減少導(dǎo)致角膜上皮缺損或干燥性角膜結(jié)膜炎。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)可出現(xiàn)全身癥狀，如乏力、低熱等，約2/3的患者出現(xiàn)其他外分泌腺體或系統(tǒng)性損害。1.肌肉骨骼關(guān)節(jié)痛常見(jiàn)，少數(shù)發(fā)生關(guān)節(jié)炎，對(duì)稱(chēng)性、多個(gè)關(guān)節(jié)受累，但無(wú)關(guān)節(jié)破壞。2.腎臟主要是間質(zhì)性腎炎和腎小管酸中毒（RTA），表現(xiàn)為酸中毒、低鉀血癥、腎性尿崩癥、腎性骨病、泌尿系結(jié)石或腎鈣化。pSS是RTA主要病因。腎小球損害相對(duì)較少，多為膜性腎病或冷球蛋白血癥相關(guān)的系膜毛細(xì)血管性腎炎。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)3.呼吸系統(tǒng)氣道黏膜分泌減少和氣道干燥。肺病變主要是間質(zhì)性肺炎，以非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）多見(jiàn)。pSS是LIP主要病因，CT見(jiàn)肺實(shí)質(zhì)有薄壁囊泡。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)4.消化系統(tǒng)咽部、食管干燥或食管運(yùn)動(dòng)異?？梢鹜萄世щy、惡心、燒心及上腹部不適。慢性萎縮性胃炎，胃酸分泌減少，消化不良癥狀亦常見(jiàn)?？珊喜⒏螕p害，表現(xiàn)為原發(fā)性膽汁性膽管炎和自身免疫性肝炎。胰腺可受累，多為亞臨床病變。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)5.神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變，多表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性多發(fā)性神經(jīng)病變，感覺(jué)性神經(jīng)病變更突出，表現(xiàn)為四肢對(duì)稱(chēng)性手套、襪套樣感覺(jué)減退，伴有麻木針刺感。腦神經(jīng)中以三叉神經(jīng)受累多見(jiàn)并具有特征性，可出現(xiàn)三叉神經(jīng)痛及面部麻痹感。中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可受累，出現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎等病變。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)6.血液系統(tǒng)三系血細(xì)胞均可受累?；颊吡馨土霭l(fā)生率高于普通人群，以非霍奇金淋巴瘤為主，最常見(jiàn)類(lèi)型為結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT）。易發(fā)淋巴瘤的危險(xiǎn)因素有：持續(xù)腺體腫大、脾大和/或淋巴結(jié)腫大、紫癜、干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）＞5、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）陽(yáng)性、冷球蛋白血癥、低C4血癥、唇腺病理有異位生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)、灶性指數(shù)＞3等。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)7.甲狀腺疾病可有甲狀腺功能異常或自身免疫性甲狀腺炎的表現(xiàn)。8.血管炎皮膚紫癜與IgA血管炎和冷球蛋白血癥有關(guān)。累及較大血管可出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑或肢體潰瘍。9.妊娠相關(guān)抗SSA（Ro）和抗SSB（La）抗體陽(yáng)性的孕婦，新生兒出現(xiàn)新生兒狼瘡和胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)增加。干燥綜合征輔助檢查（一）?血和尿液檢查1.免疫學(xué)檢查85%患者ANA陽(yáng)性，免疫熒光核型多為均質(zhì)型或斑點(diǎn)型?？筍SA（Ro）抗體陽(yáng)性率為60%～80%，抗SSB（La）抗體陽(yáng)性率約為50%，它們是pSS標(biāo)記性自身抗體?？筍SA（Ro）抗體是主要的診斷指標(biāo)，而抗SSB（La）抗體不能進(jìn)一步增加診斷靈敏度，故未納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。部分患者RF陽(yáng)性。CRP多正常。常有高球蛋白血癥，是血沉增快的主因。少數(shù)有冷球蛋白血癥或意義未明單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）。干燥綜合征輔助檢查（一）?血和尿液檢查2.常規(guī)檢查可有貧血、白細(xì)胞減少或血小板減少。合并RTA者呈高血氯性代謝性酸中毒和反常性低鉀血癥（通常酸中毒多合并高鉀血癥）和堿性尿（通常酸中毒時(shí)尿液呈酸性）。干燥綜合征輔助檢查（二）?口腔科檢查1.唾液流率是診斷口干燥癥的敏感指標(biāo)，包括未刺激基礎(chǔ)唾液流率和動(dòng)態(tài)唾液流率測(cè)定兩種。前者指非刺激情況下，在一定時(shí)間內(nèi)受檢者舌下口底唾液積聚的總量，≤0.1ml/min為陽(yáng)性。2.唇腺活檢唇腺活檢是診斷pSS的“金標(biāo)準(zhǔn)”，特征性病理改變是灶性淋巴細(xì)胞性唾液腺炎。在詳盡的臨床及實(shí)驗(yàn)室評(píng)估后還不能確診者，應(yīng)考慮唇腺活檢干燥綜合征輔助檢查（三）?眼科檢查1.淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer試驗(yàn)）主要反映淚液分泌功能，具體做法是將折疊的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌濾紙條（Schirmer試紙，5mm×35mm），頭端內(nèi)折放置在下眼瞼外中1/3交界處的結(jié)膜囊。囑患者輕輕閉眼，測(cè)量5分鐘后濾紙條潤(rùn)濕長(zhǎng)度。在沒(méi)有局部麻醉的情況下潤(rùn)濕長(zhǎng)度≤10mm表明淚液分泌減少，而≤5mm作為pSS診斷標(biāo)準(zhǔn)。干燥綜合征輔助檢查（三）?眼科檢查2.淚膜破裂時(shí)間反映的是淚膜穩(wěn)定性。做法是向患者結(jié)膜囊內(nèi)滴入1%熒光素鈉溶液（2μl），囑患者瞬目3～4次使熒光素涂布于眼表，然后向前平視，用裂隙燈（鈷藍(lán)濾光片，寬光線）掃視角膜，記錄從末次瞬目至淚膜出現(xiàn)第一個(gè)黑斑（即淚膜出現(xiàn)破裂）的時(shí)間，測(cè)量3次取平均值。淚膜破裂時(shí)間≤10秒為陽(yáng)性，提示淚膜穩(wěn)定性下降。干燥綜合征輔助檢查（三）?眼科檢查3.角膜結(jié)膜染色是指由于淚液存在質(zhì)或量方面的異常，角膜和結(jié)膜容易損傷，用染色劑可檢測(cè)到這些損傷。SS國(guó)際臨床合作聯(lián)盟（SICCA）提出角膜結(jié)膜染色評(píng)分（OSS），采用熒光素鈉和麗絲胺綠對(duì)角膜和結(jié)膜分別染色。根據(jù)染色點(diǎn)數(shù)量、形態(tài)和分布進(jìn)行評(píng)分。角膜結(jié)膜染色達(dá)到一定嚴(yán)重程度時(shí)可提示SS的診斷。干燥綜合征診斷與鑒別診斷1.診斷標(biāo)準(zhǔn)目前多采用2016年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）pSS分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)。須有至少1項(xiàng)干燥癥狀：①每日感到不能忍受的眼干，持續(xù)3個(gè)月以上；②有反復(fù)砂子進(jìn)眼或磨砂感覺(jué)；③每日須用人工淚液≥3次；④每日感覺(jué)口干，持續(xù)3個(gè)月以上；⑤吞咽干性食物時(shí)須用水送，或至少1條ESSDAI條目陽(yáng)性；然后根據(jù)5條標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，合計(jì)≥4分可診斷。2016年ACR/EULAR原發(fā)性干燥綜合征分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)注：診斷需要排除頭頸部放療史、活動(dòng)性丙型肝炎病毒感染（PCR證實(shí)）、艾滋病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變、移植物抗宿主病、IgG4相關(guān)性疾病。*服用抗膽堿藥物的患者注意停藥足夠時(shí)間后再評(píng)估口干及眼干情況項(xiàng)目得分1.唇腺活檢病理提示灶性淋巴細(xì)胞性唾液腺炎且灶性指數(shù)≥1個(gè)灶/4mm232.抗SSA（Ro）抗體陽(yáng)性33.至少一只眼睛角膜結(jié)膜染色評(píng)分（OSS）≥5分或孟加拉紅染色（vanBijsterveld）評(píng)分≥4分*14.至少一只眼睛Schirmer試驗(yàn)≤5mm/5min*15.未刺激的唾液流率≤0.1ml/min1干燥綜合征診斷與鑒別診斷2.鑒別診斷本病表現(xiàn)多樣，以腺外癥狀為首發(fā)或突出表現(xiàn)時(shí)，如皮疹、關(guān)節(jié)痛、間質(zhì)性肺炎、低鉀性肌無(wú)力、RTA、膽汁性膽管炎、周?chē)窠?jīng)炎等，要考慮本病。注意與其他引起干燥癥狀和/或腺體腫大的情況鑒別，如藥物或年齡相關(guān)的干燥癥、IgG4相關(guān)性疾病、結(jié)節(jié)病、慢性移植物抗宿主病、唾液腺腫瘤、丙型肝炎及HIV感染、糖尿病和情緒焦慮等。干燥綜合征診斷與鑒別診斷3.病情評(píng)估ESSDAI和干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)（ESSPRI）用于評(píng)估病情。前者通過(guò)計(jì)算12項(xiàng)（全身癥狀、淋巴結(jié)、腺體、關(guān)節(jié)、皮膚、肺部、腎臟、肌肉、周?chē)窠?jīng)、中樞神經(jīng)、血液系統(tǒng)、血清學(xué)）評(píng)分來(lái)評(píng)估整體疾病活動(dòng)程度；后者是評(píng)估患者癥狀嚴(yán)重程度的自我報(bào)告，包括干燥、疼痛和乏力三方面癥狀的視覺(jué)模擬量表評(píng)分。這些評(píng)估較煩瑣，多用于研究。干燥綜合征治療尚無(wú)根治方法，僅有干燥表現(xiàn)者給予對(duì)癥和替代治療而合并內(nèi)臟損害或系統(tǒng)性血管炎者須用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療干燥綜合征治療（一）?口干、眼干的治療1.一般治療避免風(fēng)吹及干燥環(huán)境，少量、多次飲水，無(wú)糖口香糖可減輕口干癥狀。避免應(yīng)用加重口干的藥物，如抗膽堿藥物。保持口腔清潔，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染。干燥綜合征治療（一）?口干、眼干的治療2.人工淚液人工淚液可緩解干眼癥狀，預(yù)防角膜損傷，減少眼部并發(fā)癥。夜間還可使用眼膏，以保護(hù)角膜、結(jié)膜。人工唾液臨床少用。干燥綜合征治療（一）?口干、眼干的治療3.免疫抑制劑滴眼液

局部使用環(huán)孢素或他克莫司滴眼液，可抑制眼表炎癥，促進(jìn)淚液分泌、改善中重度眼干癥狀。干燥綜合征治療（一）?口干、眼干的治療4.刺激唾液和淚腺的功能毛果蕓香堿可刺激膽堿能受體，促進(jìn)外分泌腺分泌，劑量為5mg，每日3～4次。副作用為出汗、尿頻、腸激惹等。消化道潰瘍、哮喘和閉角型青光眼禁用。西維美林作用于外分泌腺的M3受體，特異性更好，劑量為30mg，每日3次。干燥綜合征治療（二）?腺外表現(xiàn)的治療1.糖皮質(zhì)激素合并顯著的高球蛋白血癥、臟器受累或疾病活動(dòng)度較高時(shí)考慮激素治療，根據(jù)病情決定用量，潑尼松10～60mg/d，病情危重時(shí)可能要短期使用較大劑量的甲潑尼龍。干燥綜合征治療（二）?腺外表現(xiàn)的治療2.免疫調(diào)節(jié)劑/免疫抑制劑羥氯喹對(duì)關(guān)節(jié)肌肉疼痛、乏力、皮疹、高球蛋白血癥及腺體炎癥有效，常用5mg/（kg·d）。免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司、艾拉莫德、來(lái)氟米特和環(huán)磷酰胺等。干燥綜合征治療（二）?腺外表現(xiàn)的治療3.生物制劑