03-1擬膽堿藥課件

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥Peripheralnervoussystemdrugs1外周神經(jīng)2外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)共同組成外周神經(jīng)系統(tǒng)。3藥物分類依其藥理作用擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥

4抗腎上腺素藥目前在臨床上，抗腎上腺素藥多用于治療心血管系統(tǒng)疾病，將在本書的“循環(huán)系統(tǒng)用藥”中學(xué)習(xí)5組胺藥物組胺作為一種重要的“神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)”，廣泛存在于哺乳動物的幾乎所有組織中，發(fā)揮一系列復(fù)雜的生理作用。

H1受體拮抗劑抗變態(tài)反應(yīng)藥

H2受體拮抗劑抗?jié)兯?/p>

(將在本書的“消化系統(tǒng)用藥”中學(xué)習(xí)）6局部麻醉藥能夠在用藥局部可逆性的阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導(dǎo)，在意識清醒的條件下引起感覺消失或麻醉。7

本章內(nèi)容擬膽堿藥CholinergicDrugs抗膽堿藥AnticholinergicDrugs

擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs組胺H1受體拮抗劑HistamineH1ReceptorAntagonists

局部麻醉藥LocalAnesthetics8第一節(jié)擬膽堿藥CholinergicDrugs9乙酰膽堿的作用軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)10乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)生物合成1112藥物作用機理乙酰膽堿的生物合成、貯存、釋放、與受體相互作用和代謝等幾個環(huán)節(jié)。每一個環(huán)節(jié)都有可能經(jīng)藥物的影響達到增強或減弱乙酰膽堿作用的結(jié)果13擬膽堿藥分類1，膽堿受體激動劑2，乙酰膽堿酯酶抑制劑14一、膽堿受體激動劑與乙酰膽堿結(jié)合的受體，稱為膽堿受體。

M-膽堿受體

N-膽堿受體15M-膽堿受體位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上的膽堿受體，對毒蕈堿（Muscarine）較為敏感，稱為毒蕈堿型受體（M-膽堿受體）。16N-膽堿受體位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，對煙堿（Nicotine）比較敏感，稱為煙堿型膽堿受體（N-膽堿受體）。17常見的膽堿受體激動劑卡巴膽堿氯貝膽堿18常見的膽堿受體激動劑毛果蕓香堿毒蕈堿19氯貝膽堿BethanecholChloride20結(jié)構(gòu)和命名（±）-氯化-N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨21英文名（±）-2-[（aminocarbonyl）oxy]-N，N，N-trimethyl-1-propanaminiumchloride22發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造的結(jié)果。23合成24合成路線25理化性質(zhì)弱酸性0.5%水溶液的pH值為5.5-6.5。穩(wěn)定性好其溶液于120℃消毒20min不會發(fā)生變色或失效。26作用M膽堿受體激動劑，主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。27作用特點對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。

由于不易被膽堿酯酶水解，它的作用時間較乙酰膽堿長。28擬膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系甲氨基亞乙基乙?；?9乙酰膽堿無臨床價值在胃部極易被酸水解，在血液也極易化學(xué)水解或膽堿酯酶水解。作用選擇性不高，30乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)改造31亞乙基橋?qū)喴一鶚虿糠?，?dāng)改變主鏈長度時，活性隨鏈長度增加而迅速下降?！拔逶右?guī)則”，（H-C-C-O-C-C-N），才能獲得最大擬膽堿活性。

32乙酰氧基部分乙酰基為丙?；投□；雀呒壨滴锶〈鷷r，活性下降。乙酰基上氫原子被芳環(huán)或較大分子量的基團取代后，則轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓憠A作用。33乙酰氧基部分乙酰膽堿作用短暫和不穩(wěn)定是由于其分子中酯基的快速水解。以相對不易水解的基團取代乙酰氧基就成為一條合理途徑34氯貝膽堿的成功三個部分的最佳結(jié)構(gòu)組合，選擇性作用于M受體，口服有效，S構(gòu)型〉R構(gòu)型。35例外的毛果蕓香堿具有M膽堿受體激動作用，結(jié)構(gòu)與“構(gòu)效關(guān)系”的要求不符。36研究方向開發(fā)治療阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease，AD）和其它認(rèn)知障礙疾病的藥物。AD患者的認(rèn)知減退歸因于大腦皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元的變性。變性使中樞乙酰膽堿的釋放明顯降低，結(jié)果使M1受體處于刺激不足的狀態(tài)。37二、乙酰膽堿酯酶抑制劑進入神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿，會被乙酰膽堿酯酶（AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用。38間接擬膽堿藥乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEinhibitors），又稱為抗膽堿酯酶藥（Anticholinesterases），間接擬膽堿藥。39臨床作用主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。40加蘭他敏（Galantamine）從石蒜科植物石蒜中提取的一種生物堿，具有抗AChE作用。41加蘭他敏臨床用其氫溴酸鹽注射液治療小兒麻痹后遺癥，進行性肌營養(yǎng)不良癥及重癥肌無力等，已使用多年。由于Galantamine易透過血腦屏障，能明顯抑制大腦皮層AChE，在有些國家已注冊用于治療老年性癡呆癥。

42溴新斯的明43結(jié)構(gòu)和命名溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯銨44英文名（3-[[（dimethylamino）carbonyl]oxy]-N，N，N-trimethyl-benzenaminiumbromide）45結(jié)構(gòu)特點46發(fā)現(xiàn)Neostigmine來自于對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化。47毒扁豆堿西非洲的毒扁豆中提取的一種生物堿，臨床上第一個抗膽堿酯酶藥，曾在眼科使用多年，治療青光眼。作用選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用48毒扁豆堿的作用Physostigmine分子中不具有季銨離子，脂溶性較大，易于穿過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用。近來急診時用其作為中樞抗膽堿藥，49毒扁豆堿的改造用芳香胺代替三環(huán)，引入季銨離子可增強與膽堿酯酶的結(jié)合，且降低中樞作用經(jīng)改變成N，N-二甲基氨基甲酸脂后則不易水解50合成的分析51合成經(jīng)甲基化、成鹽、成酯，再經(jīng)季銨化即可制得52雜質(zhì)未反應(yīng)完全的中間體溴化3-羥基苯基三甲銨等，用紫外分光光度法來檢查，在1%碳酸鈉溶液中，294nm波長處的吸收不得大于0.25。53理化性質(zhì)性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。mp.171-6℃，熔融時同時分解。（不要求記憶）極易溶于水（1：1），水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿（1：10）；幾乎不溶于乙醚。（根據(jù)結(jié)構(gòu)理解）54鑒別反應(yīng)堿水解生成間二甲氨基酚鈉鹽，加重氮苯磺酸偶合顯紅色55制劑Neostigmine屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床常用NeostigmineBromide供口服，甲硫酸新斯的明（Neostigmine

Methylsulfate）供注射用，56作用用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。57藥代動力學(xué)

NeostigmineBromide

口服后在腸內(nèi)有一部分被破壞，故口服劑量遠大于注射劑量?？诜竽蛞簝?nèi)無原型藥物排出，能檢出兩個代謝物，58代謝物其中一個為酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨59作用機制導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用。60乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶結(jié)合示意圖61結(jié)合的鍵酶活性部位谷氨酸殘基的游離羧基提供了離子結(jié)合位點的負(fù)電荷，乙酰膽堿的季胺離子結(jié)合。而酯結(jié)合位點的結(jié)合是由鄰近的絲氨酸和組氨酸殘基協(xié)同完成的。組氨酸殘基的咪唑環(huán)使乙酰膽堿的酯羰基氧發(fā)生部分質(zhì)子化，62膽堿酯酶水解乙酰膽堿復(fù)能結(jié)合63結(jié)合與復(fù)能結(jié)合后使AChE不能再與其它乙酰膽堿分子結(jié)合，非活性結(jié)合物可迅速水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸。酶的復(fù)能64溴新斯的明與膽堿酯酶的作用復(fù)能結(jié)合65復(fù)能減緩由于氮上孤電子對的參與，使C水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩搿?dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，AChE可逆抑制劑。66可逆與非可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑AChE將較長時間地處于非活化的酰化狀態(tài)。使酶復(fù)能慢，則為可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。67可逆與非可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑如果使酶復(fù)能過程非常緩慢，在相當(dāng)長一段時間內(nèi)造成AChE的全部抑制，如有機磷毒劑，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡。68經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥Neostigmine即藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物。69非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥屬于可逆性AChE抑制劑這些藥物比乙酰膽堿對AChE具有更高的親和力，但藥物分子本身卻不是AChE催化反應(yīng)的底物，他們只是在一段時間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解。