膽堿能系統(tǒng)激動藥和阻斷藥

第五章膽堿能系統(tǒng)激動藥和阻斷藥膽堿受體激動藥（cholinoceptoragonists）又稱直接作用的擬膽堿藥（cholinomimeticdrugs），可直接興奮膽堿受體，其效應(yīng)與Ach類似。膽堿受體阻斷藥（cholinoceptorantagonists），也稱膽堿受體拮抗藥或抗膽堿藥，能與膽堿受體結(jié)合，但不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能阻礙乙酰膽堿(Ach)或擬膽堿藥與膽堿受體的結(jié)合，從而拮抗乙酰膽堿和擬膽堿藥作用的藥物，因此表現(xiàn)為膽堿能神經(jīng)被阻斷或抑制的效應(yīng)。第一頁，共110頁。一、激動藥（1）膽堿酯類：如卡巴膽堿、貝膽堿此類藥物多數(shù)對M、N膽堿受體均有興奮作用，但以M膽堿受體為主；（2）天然形成的擬膽堿生物堿類：如毛果蕓香堿、檳榔堿和毒蕈堿此類藥物主要興奮M膽堿受體。第一節(jié)M膽堿受體激動藥和拮抗藥第二頁，共110頁。

Ach既是外周也是中樞膽堿能神經(jīng)的遞質(zhì)，特異的作用于各類膽堿受體。在組織內(nèi)迅速被膽堿酯酶破壞，水溶液不穩(wěn)定。不易透過血-腦屏障，選擇性低，作用范圍廣，副作用多，因此無臨床應(yīng)用價(jià)值。學(xué)習(xí)Ach的藥理作用，目的在于幫助我們掌握一系列膽堿受體激動藥和膽堿受體阻斷藥的藥理作用。工具藥：乙酰膽堿acetylcholine（Ach）第三頁，共110頁。Ach藥理作用1.M樣作用心血管：心率減慢，心肌收縮力減弱，血管擴(kuò)張，血壓下降。平滑?。何改c道、泌尿道、支氣管平滑肌興奮。腺體：腺體分泌增加。括約肌：瞳孔括約肌和睫狀肌收縮。舒張血管的機(jī)制：Ach激動血管內(nèi)皮細(xì)胞的M受體→釋放NO→鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP↑→血管平滑肌松弛→血管擴(kuò)張。第四頁，共110頁。第五頁，共110頁。2.N樣作用（1）激動N1膽堿受體：胃腸道、膀胱等器官的平滑肌收縮加強(qiáng)，腺體分泌增加，心肌收縮力加強(qiáng)和小血管收縮，使血壓上升。（2）激動N2膽堿受體：激動運(yùn)動神經(jīng)終板上的N2受體，使骨骼肌收縮。在大劑量時(shí)，可出現(xiàn)肌肉彌漫性收縮、肌肉痙攣等現(xiàn)象。第六頁，共110頁。3.中樞作用大腦M受體較豐富，脊髓以N受體為主。擬膽堿藥可增進(jìn)學(xué)習(xí)記憶行為，而M膽堿受體阻斷藥可引起鎮(zhèn)靜、健忘，甚至全身麻醉。外源的Ach不易通過血-腦屏障，因?yàn)锳ch為季銨化合物，脂溶性低，故外源的Ach無明顯的中樞作用。第七頁，共110頁。（一）膽堿酯類卡巴膽堿（氨甲酰膽堿）藥理作用：卡巴膽堿對M、N膽堿受體激動作用同Ach相似，選擇性低，但化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易被膽堿酯酶水解，作用時(shí)間長。本品對膀胱和腸道作用明顯，故可用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。臨床應(yīng)用：目前主要用于局部滴眼，以治療青光眼。毒性反應(yīng)：該藥副作用多，且阿托品對它的解毒效果差，本品僅供皮下注射，禁止經(jīng)靜注給藥。給藥途徑：皮下注射，滴眼。第八頁，共110頁。貝膽堿

化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易被膽堿酯酶水解?？诜蚱は伦⑸洹１酒房膳d奮胃腸道和泌尿道平滑肌，作用強(qiáng)，對心血管作用弱。臨床可廣泛用于治療手術(shù)后腹氣脹、尿潴留、胃張力缺乏癥及胃滯留等。由于該藥對M膽堿受體具有相對選擇性，故其療效較卡巴膽堿好。第九頁，共110頁。毛果蕓香堿pilocarpine（匹魯卡品）：是從毛果蕓香屬植物葉中提取的生物堿。［藥理作用]選擇性激動M膽堿受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼和腺體的作用最明顯。

（二）生物堿類第十頁，共110頁。瞳孔pupil瞳孔括約肌瞳孔開大肌1、對眼的作用：縮瞳、降低眼壓和調(diào)節(jié)痙攣。（1）縮瞳第十一頁，共110頁。輻射肌（去甲腎上腺素能神經(jīng)支配）環(huán)狀?。憠A能神經(jīng)支配）瞳孔括約肌M-R激動→括約肌收縮→瞳孔縮小。瞳孔擴(kuò)大肌α-R激動→擴(kuò)大肌收縮→瞳孔擴(kuò)大。縮瞳作用可持續(xù)數(shù)小時(shí)至1天第十二頁，共110頁。虹膜角膜角眼房：前房、后房虹膜角膜角（2）降低眼壓第十三頁，共110頁。

房水：由睫狀體上皮細(xì)胞分泌及血管滲出而產(chǎn)生的無色透明的液體，充填于眼房。功能是營養(yǎng)角膜、晶狀體及玻璃體；維持眼內(nèi)壓。睫狀體后房瞳孔前房虹膜角膜角鞏膜靜脈竇眼靜脈房水循環(huán)路徑：經(jīng)小梁網(wǎng)（濾簾）流入鞏膜靜脈竇第十四頁，共110頁。第十五頁，共110頁。第十六頁，共110頁。降低眼壓：

P→MR→縮瞳→虹膜向眼中心拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙擴(kuò)大→房水易于進(jìn)入血循環(huán)→眼內(nèi)壓降低。。第十七頁，共110頁。睫狀體Cilliarybody后部較為平坦，稱睫狀環(huán)前部有向內(nèi)突出呈輻射狀排列的皺襞，稱睫狀突，借睫狀小帶與晶狀體相連。

睫狀肌，由副交感神經(jīng)支配，可調(diào)節(jié)晶狀體曲度（3）調(diào)節(jié)痙攣第十八頁，共110頁。（3）調(diào)節(jié)痙攣：

P→MR→睫狀肌的環(huán)狀肌向瞳孔中心方向收縮→懸韌帶松弛→晶狀體變凸→屈光度增加→視近物清楚，遠(yuǎn)物模糊→調(diào)節(jié)痙攣。第十九頁，共110頁。2、對腺體的作用：

毛果蕓香堿吸收后激動腺體的M受體，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最為明顯，也能促進(jìn)淚腺、胃腺、小腸腺、胰腺和呼吸道粘膜分泌。第二十頁，共110頁。3、對平滑肌的作用：激動眼的虹膜括約肌，縮瞳；睫狀體的環(huán)狀肌，可看近物清楚。激動消化道M受體，增加消化道平滑肌的收縮力，大劑量可致痙攣。激動呼吸道平滑肌M受體，使氣管收縮，對哮喘病人有危險(xiǎn)，需要注意。對子宮、膀胱及膽囊平滑肌也有收縮作用。第二十一頁，共110頁。1、青光眼

閉角型青光眼（充血性青光眼）：前房角狹窄，房水回流受阻所致的眼壓升高。瞳孔括約肌收縮，使前房角間隙變大。開角型青光眼（單純性青光眼）：小梁內(nèi)皮細(xì)胞變性、脫落或增生，網(wǎng)眼變窄或閉塞，房水流出受阻所致的眼壓升高。睫狀肌收縮，牽拉小梁網(wǎng)，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，間隙開大，房水流出。[臨床應(yīng)用]2、治療虹膜睫狀體炎：與擴(kuò)瞳藥阿托品交替使用。第二十二頁，共110頁。1.M膽堿受體阻斷藥：主要用于內(nèi)臟絞痛，又稱平滑肌解痙藥，阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、普魯本辛。2.N1膽堿受體阻斷藥：主要阻斷神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜上的N1受體，又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，美加明，六甲雙銨。3.N2膽堿受體阻斷藥：主要阻斷骨骼肌運(yùn)動終板膜上的N2受體能引起骨骼肌松弛，故又稱骨骼肌松弛藥，如：琥珀膽堿、筒箭毒堿。二、膽堿受體阻斷藥根據(jù)抗膽堿藥對受體作用的選擇性可分為三類：第二十三頁，共110頁。1、托品類生物堿（1）天然來源的阿托品類生物堿：阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等?！緛碓础繌那芽浦参锏念嵡?、蔓陀羅、莨菪中提取。（2）人工合成的阿托品類代用品：后馬托品、普魯本辛。第二十四頁，共110頁。顛茄第二十五頁，共110頁。第二十六頁，共110頁。第二十七頁，共110頁。第二十八頁，共110頁。天仙子又名莨菪第二十九頁，共110頁。【體內(nèi)過程】

口服吸收快，達(dá)血藥峰濃度需1h，t1/2約為4h，作用維持為3～4h。吸收后約50%與血漿蛋白結(jié)合。吸收后迅速分布于全身組織，可透過胎盤屏障及血腦屏障，也可經(jīng)黏膜吸收。i.m12h內(nèi)有85%～88%以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄。阿托品（Atropine）掌握第三十頁，共110頁。競爭性阻斷Ach對M受體的興奮作用，選擇性低，作用廣泛。不同器官對阿托品敏感性有差異，隨劑量的遞增，依次作用：腺體眼平滑肌心臟血管中樞神經(jīng)系統(tǒng)?！舅幚碜饔谩?/p>

第三十一頁，共110頁。1）心率：治療量（0.5mg）阿托品阻斷副交感神經(jīng)節(jié)后纖維M1受體，抑制負(fù)反饋，使Ach釋放增加，導(dǎo)致部分患者心率輕度短暫的減慢。中高劑量(1～2mg)阿托品阻斷竇房結(jié)M2受體，使迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用被減弱或阻斷，導(dǎo)致心率加速。心率加速的程度與迷走神經(jīng)控制心臟的張力有關(guān)，張力越高，心率加速越明顯。（1）心臟作用第三十二頁，共110頁。M1：自主神經(jīng)節(jié)：神經(jīng)節(jié)去極化

中樞皮質(zhì)、海馬：中樞興奮

突觸前膜：激動時(shí)抑制Ach釋放

胃粘膜壁細(xì)胞：胃酸分泌；胃腸活動。

瞳孔括約肌收縮、睫狀肌收縮。M2：心臟：激動時(shí)心臟抑制

竇房結(jié)：減慢自發(fā)性除極，竇性心率減慢

心房：縮短動作電位時(shí)程，降低收縮強(qiáng)度

房室結(jié)：減慢傳導(dǎo)速度

心室：降低收縮力第三十三頁，共110頁。2）房室傳導(dǎo)：阿托品可對抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)阻滯，促進(jìn)心房和房室傳導(dǎo)，并顯著縮短心電圖的P-R間期（房室傳導(dǎo)時(shí)間）。第三十四頁，共110頁。第三十五頁，共110頁。正常心電圖P波——兩心房去極化QRS波——兩心室去極化綜合波T波——心室復(fù)極化波第三十六頁，共110頁。

絕大多數(shù)阻力血管無膽堿能神經(jīng)支配，因此治療劑量阿托品基本不影響動脈血壓。中毒劑量以及少數(shù)患者在正常劑量時(shí)，阿托品產(chǎn)生皮膚血管擴(kuò)張，特別是面頸部血管擴(kuò)張出現(xiàn)顏面潮紅，機(jī)制不明。改善微循環(huán)：這與阻斷M受體作用無關(guān)。較大劑量阿托品用于感染性休克的治療，能解除小血管痙攣，增加組織的有效灌注，改善微循環(huán)，緩解休克癥狀。（2）血管作用第三十七頁，共110頁。（3）平滑肌作用

松弛內(nèi)臟平滑肌，對過度活動或痙攣的內(nèi)臟平滑肌松弛作用更明顯。作用強(qiáng)度比較：胃腸道＞輸尿管、膀胱＞膽管、支氣管＞子宮第三十八頁，共110頁。1)擴(kuò)瞳：（4）眼睛作用環(huán)狀?。憠A能神經(jīng)支配）輻射肌（去甲腎上腺素能神經(jīng)支配）阿托品阻斷虹膜環(huán)狀肌上的M受體，使環(huán)狀肌松弛退向四周邊緣所致。第三十九頁，共110頁。2)升高眼內(nèi)壓擴(kuò)瞳可使前房角間隙變窄，房水回流受阻。3)調(diào)節(jié)麻痹阻斷睫狀肌上的M受體，睫狀肌松弛而退向外緣，懸韌帶拉緊，晶狀體變扁平狀，屈光度降低，視近物模糊不清，只能視遠(yuǎn)物。第四十頁，共110頁。（5）腺體作用阻斷腺體細(xì)胞膜上的M膽堿受體，使腺體分泌減少。1)對唾液腺、汗腺抑制作用最強(qiáng)，引起口干及皮膚干燥。2)對淚腺、呼吸道次之，用于全麻進(jìn)入手術(shù)室前給藥。3)對胃酸分泌影響較小。第四十一頁，共110頁。治療量對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用不明顯，較大劑量（1-2mg)可興奮延髓和大腦；更大劑量（5mg)時(shí)中樞興奮作用明顯加強(qiáng)，患者出現(xiàn)煩躁不安、多言、譫妄、呼吸興奮；中毒劑量（10mg以上）產(chǎn)生幻覺、定向障礙、共濟(jì)失調(diào)、抽搐或驚厥；嚴(yán)重中毒由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及延髓麻痹而死亡。（6）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)作用第四十二頁，共110頁。（1）內(nèi)臟平滑肌上的應(yīng)用1）緩解內(nèi)臟絞痛:對胃腸絞痛療效最好；對腎、膽絞痛常與嗎啡或度冷丁聯(lián)合應(yīng)用。2）遺尿癥：阿托品能松弛膀胱逼尿肌和增加括約肌的張力，故可用于遺尿癥。對尿頻、尿急等膀胱刺激癥狀也有較好療效?！九R床應(yīng)用】

第四十三頁，共110頁。（2）眼科應(yīng)用1)虹膜睫狀體炎：阿托品滴眼液，可松弛瞳孔括約肌和睫狀肌，使其充分休息，減少組織刺激，有利于炎癥的消退。與縮瞳藥（毛果蕓香堿）交替使用，可防止虹膜與晶狀體粘連和發(fā)生瞳孔閉鎖;2)檢查眼底：擴(kuò)瞳，但因作用維持時(shí)間長(1-2w)，視力恢復(fù)慢，臨床較少用。3)驗(yàn)光配鏡：松弛睫狀肌，具有調(diào)節(jié)麻痹作用，晶狀體相對固定，有利于準(zhǔn)確測定晶狀體的屈光度。第四十四頁，共110頁。（3）在減少腺體分泌上的應(yīng)用：

1)全身麻醉前給藥：皮下注射阿托品，目的是減少呼吸道腺體和唾液腺的分泌，可防止分泌物吸入呼吸道而引起吸入性肺炎的發(fā)生。2)嚴(yán)重盜汗和流涎癥。第四十五頁，共110頁。（4）抗心律失常

因?yàn)榘⑼衅纺芙獬宰呱窠?jīng)對心臟的抑制作用，故可用于迷走神經(jīng)過度興奮所致竇性心動過緩、竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢型心律失常，以及治療繼發(fā)于竇房結(jié)功能低下而出現(xiàn)的異位節(jié)律。第四十六頁，共110頁。（5）抗休克大劑量阿托品能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)及組織缺氧狀態(tài)，并在一定程度上增加回心血量及有效循環(huán)量，使血壓升高，可用于治療嚴(yán)重感染（如暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎）所致的中毒性休克。第四十七頁，共110頁。Q＆A：對于休克伴有高熱或心率過速者能用阿托品嗎？為什么？第四十八頁，共110頁。（6）有機(jī)磷酸酯類中毒解救大劑量阿托品注射是有機(jī)磷中毒解救的重要措施?？梢匝杆傧卸緯r(shí)的M樣癥狀。用藥原則：及早、足量、反復(fù)給藥，以達(dá)“阿托品化”。阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加等。第四十九頁，共110頁。【不良反應(yīng)】（1）小劑量（0.5mg）：心率輕度減慢、略有口干、少汗；（2）較大劑量（1-2mg）：心率較快、口渴、瞳孔擴(kuò)大、調(diào)節(jié)麻痹、視近物略模糊；（3）中毒劑量（5-10mg）：除上述癥狀加重外，還產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括語言和吞咽困難、興奮不安、皮膚干燥而潮紅、排尿困難、腸蠕動減少、便秘，還可出現(xiàn)幻覺、譫妄、驚厥、運(yùn)動失調(diào)等。（4）嚴(yán)重中毒時(shí)，則由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷甚至延髓麻痹，因呼吸麻痹而致死。第五十頁，共110頁?！局卸窘饩取恐卸静痪茫赏ㄟ^洗胃、導(dǎo)瀉以排出消化道內(nèi)殘存藥物；呼吸抑制需給予吸氧及人工呼吸；對抗中樞興奮癥狀時(shí)，可用鎮(zhèn)靜藥或抗驚厥藥如地西泮。但劑量不宜過大，以免與阿托品導(dǎo)致的中樞抑制作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)；用物理療法如冰袋及酒精擦浴，以降低患者體溫。第五十一頁，共110頁。阿托品抑腺解痙治絞痛，興心擴(kuò)管抗休克。散瞳調(diào)麻眼壓升，農(nóng)藥中毒早足量?！窘砂Y】前列腺肥大、幽門梗阻、青光眼患者禁用。第五十二頁，共110頁?！咀饔锰攸c(diǎn)】東莨菪堿(Scopolamine)熟悉1.抗M-R作用似阿托品。2.對CNS抑制作用：(1)小劑量有明顯鎮(zhèn)靜；(2)大劑量時(shí)又產(chǎn)生興奮作用。3.防暈止吐作用：用于暈船暈車第五十三頁，共110頁。4.抗震顫麻痹作用：用于帕金森5.對平滑肌及心血管作用較阿托品弱

臨床用作麻醉前給藥，治療震顫麻痹癥，暈動癥、妊娠及放射病所致的嘔吐(預(yù)防給藥或合用苯海拉明效果好)第五十四頁，共110頁。1.松弛胃腸平滑肌及升壓作用與阿托品相似，但選擇性較高，毒副作用較小。2.解除血管平滑肌痙攣，改善微循環(huán)作用較阿托品強(qiáng)。3.抑制腺體分泌、擴(kuò)瞳作用弱，僅為阿托品的1/20～1/10。4.很少出現(xiàn)中樞作用，因不易透過血腦屏障。主要用于中毒性休克，也可用于內(nèi)臟平滑肌絞痛、眩暈癥、血管神經(jīng)性頭痛?！咀饔锰攸c(diǎn)】山莨菪堿(Anisodamine)熟悉第五十五頁，共110頁。1.散瞳和調(diào)節(jié)麻痹作用較阿托品弱、短暫、維持1-2天。2.臨床應(yīng)用：眼科檢查、驗(yàn)光；虹膜睫狀體炎。后馬托品(Homatropine)2、阿托品的合成代用品1.對胃腸道M受體選擇性高，解痙作用強(qiáng)而持久；2.主要用于胃及十二指腸潰瘍、胃炎、胰腺炎等。普魯本辛（Probanthine）了解第五十六頁，共110頁。三、選擇性M受體阻滯藥

哌侖西平（Pirenzepine）1.為選擇性M1受體阻斷藥；2.抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌。臨床用于消化性潰瘍。3.不易進(jìn)入中樞，故無阿托品樣中樞興奮作用。了解第五十七頁，共110頁。第二節(jié)：膽堿酯酶抑制劑一、膽堿酯酶（cholinesterase）：是一種水解膽堿酯類的酶。體內(nèi)的膽堿酯酶分兩種：（1）乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）又叫真性膽堿酯酶或特異性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)突觸間隙。（2）丁酰膽堿酯酶（butyrocholinesterase，Bu-ChE）又叫假性膽堿酯酶，或非特異性膽堿酯酶，主要存在于各型膠質(zhì)細(xì)胞、血漿及肝臟中。第五十八頁，共110頁?？鼓憠A酯酶藥根據(jù)其與AChE結(jié)合形成復(fù)合物后水解的難易可分為：①易逆性抗膽堿酯酶藥—新斯的明、毒扁豆堿②難逆性抗膽堿酯酶藥—有機(jī)磷酸酯類二、抗膽堿酯酶藥第五十九頁，共110頁。（一）易逆性抗膽堿酯酶藥1.易逆性抗AchE藥的一般特性【藥理作用】本類藥物主要作用于心血管和胃腸系統(tǒng)、眼和骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭，由于藥物的作用是通過增強(qiáng)Ach的內(nèi)源性效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，故總體藥理作用與直接作用的擬膽堿藥相似。第六十頁，共110頁。（1）眼：結(jié)膜用藥時(shí)所產(chǎn)生的作用為結(jié)膜充血，并可使位于虹膜邊緣的瞳孔括約肌和睫狀肌收縮，導(dǎo)致瞳孔縮小和睫狀肌調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)?？s瞳可在幾分鐘內(nèi)顯現(xiàn)，30分鐘達(dá)最大反應(yīng)，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天不等，瞳孔可縮小為針尖樣瞳孔，但對光反射一般不消失。晶狀體調(diào)節(jié)時(shí)間持續(xù)較縮瞳時(shí)間短。因上述作用可促使房水回流，從而使升高的眼內(nèi)壓下降。第六十一頁，共110頁。（2）胃腸道：不同藥物對胃腸道平滑肌作用不同，如新斯的明作用如下：可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃張力下降及增加嗎啡對胃的興奮作用。對食管下段具有興奮作用，在食管明顯弛緩和擴(kuò)張的患者，該藥能促進(jìn)食管的蠕動，并使其張力增加。還可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸）的活動，促進(jìn)腸內(nèi)容物排出。第六十二頁，共110頁。（3）骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭：本類藥物對骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭具有雙重作用，即治療作用和毒性作用。通過如下途徑興奮骨骼肌起治療作用：抑制AchE活性，增強(qiáng)Ach作用；直接興奮骨骼肌運(yùn)動終板上的N2-R；促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach。毒性作用：大劑量使用時(shí)，由于體內(nèi)Ach堆積，導(dǎo)致肌纖維震顫，繼而整個(gè)運(yùn)動單位的肌束震顫，隨著AchE抑制程度的加重，肌張力也逐漸下降，作用類似于琥珀膽堿。第六十三頁，共110頁。（4）心血管系統(tǒng)：AchE抑制劑能興奮支配心臟的交感和副交感神經(jīng)節(jié)及接受膽堿能神經(jīng)支配的神經(jīng)效應(yīng)器（心臟和血管平滑?。┥系腁ch受體：副交感神經(jīng)對心臟的支配是占優(yōu)勢的，使用AchE抑制劑對心臟的效應(yīng)與迷走神經(jīng)的激活作用相似，為抑制效應(yīng)。血管平滑肌受交感和副交感的雙重支配，而受膽堿能支配的血管床很少見，而交感神經(jīng)節(jié)激動可增加血管平滑肌的張力。中毒劑量的AchE抑制劑作用于延腦的血管運(yùn)動中樞可導(dǎo)致血壓下降。第六十四頁，共110頁。（5）腺體：由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺（胃竇G細(xì)胞和壁細(xì)胞）、小腸和胰腺泡腺體等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AchE藥即可增加腺體分泌作用，高劑量可增加基礎(chǔ)分泌率。第六十五頁，共110頁?！九R床應(yīng)用】（1）重癥肌無力：為神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙所致慢性疾病，表現(xiàn)為受累骨骼肌極易疲勞。其特點(diǎn)為休息時(shí)癥狀減輕，而運(yùn)動時(shí)癥狀加重，任何骨骼肌均可受累，但常見為頭、頸部和四肢肌肉，表現(xiàn)為眼瞼下垂、復(fù)視、說話和吞咽困難及肢體無力；嚴(yán)重患者可累及所有肌肉，包括呼吸肌，癥狀類似于d-筒箭毒堿和非除極化神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的神經(jīng)肌肉麻痹。是一種自身免疫性疾病。第六十六頁，共110頁。（2）腹氣脹及尿潴留：可用于手術(shù)后及其他原因引起的腹氣脹及尿潴留。（3）解毒治療：用于競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時(shí)解毒，主要用新斯的明、加蘭他敏治療。也可用于M膽堿受體阻斷藥如阿托品等藥物的中毒解救。第六十七頁，共110頁。新斯的明（Neostigmine）【體內(nèi)過程】2.常用易逆性抗AchE藥是人工合成品，具有季銨基團(tuán)，又稱間接作用擬膽堿藥。因含季銨基團(tuán)，極性大，口服吸收少而不規(guī)則，生物利用度僅為1%-2%。一般口服劑量15-30mg，為皮下注射量0.5-2mg的10倍以上。不易透過血腦屏障，無明顯的中樞作用。滴眼時(shí)不易透過角膜進(jìn)入前房，對眼的作用較弱。第六十八頁，共110頁。（–）Ach膽堿+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑抑制AchE活性，使Ach↑，間接發(fā)揮作用?！舅幚碜饔谩?/p>

第六十九頁，共110頁。機(jī)制：（1）抑制AchE活性，增強(qiáng)Ach作用；（2）直接興奮骨骼肌運(yùn)動終板上的N2-R；（3）促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach。1、興奮骨骼肌作用強(qiáng)大。作用：引起副交感興奮樣作用。第七十頁，共110頁。2、興奮胃腸道可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃張力下降及增加嗎啡對胃的興奮作用。對食管下段具有興奮作用，在食管明顯弛緩和擴(kuò)張的患者，該藥能促進(jìn)食管的蠕動，并使其張力增加。還可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸）的活動，促進(jìn)腸內(nèi)容物排出。第七十一頁，共110頁。3、本品對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用較弱。第七十二頁，共110頁。新斯的明的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：新斯的明的臨床應(yīng)用：（1）重癥肌無力：是一種自身免疫性疾病。（2）手術(shù)后腹氣脹及尿潴留。（3）陣發(fā)性室上性心動過速。（4）肌松藥的解毒。不良反應(yīng)：過量時(shí)可引起“膽堿能危象”，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、出汗、心動過緩、肌肉震顫或肌麻痹，其中M樣作用可用阿托品對抗。禁用于支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗死等患者。第七十三頁，共110頁。毒扁豆堿：毒扁豆堿physostigmine（依色林，eserine）：是從非洲毒扁豆子中提取的生物堿，易被粘膜吸收，吸收后作用的選擇性很低，毒性大。臨床主要為局部應(yīng)用1.治療青光眼，作用較毛果蕓香堿強(qiáng)而持久，但刺激性較大。

2.易透過血腦屏障，對CNS，小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時(shí)可引起呼吸麻痹而死亡。用于中樞麻醉的催醒劑。第七十四頁，共110頁。Q＆A：把毛果蕓香堿和毒扁豆堿分別滴入去除神經(jīng)支配的眼（去神經(jīng)眼）中，分別會出現(xiàn)什么結(jié)果？為什么？

第七十五頁，共110頁。（二）難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯類包括：(1)農(nóng)藥：甲拌磷（3911）、對硫磷（parathion，1605）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

第七十六頁，共110頁。中毒機(jī)制：有機(jī)磷酸酯類—P

+AchE→磷酰化膽堿酯酶（不易水解，使AchE失去活性）→體內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。有機(jī)磷中毒的程度除與接觸藥物的劑量有關(guān)外，還與其脂溶性、與AChE形成復(fù)合物的穩(wěn)定性及酶老化速度有很大關(guān)系。胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒途徑]吸收后可分布全身，以肝臟含量最高。第七十七頁，共110頁。1）M樣作用癥狀：瞳孔縮小，視物模糊；厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；流涎，出汗，嚴(yán)重者口吐白沫，大汗淋漓；支氣管分泌物增多和支氣管痙攣，引起呼吸困難，嚴(yán)重者出現(xiàn)肺水腫；小便失禁；心動過緩，血壓下降。【中毒癥狀】廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。

（1）急性毒性

第七十八頁，共110頁。2、N樣作用癥狀：

激動N1受體，引起交感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮，可出現(xiàn)血壓升高。激動N2受體，出現(xiàn)全身緊束感，胸有壓迫感、肌肉痙攣、抽搐、肌肉顫動，呼吸肌無力，呼吸衰竭。第七十九頁，共110頁。3、CNS癥狀：

Ach對CNS先興奮后抑制。中毒早期表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、發(fā)熱，躁動不安。后期轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)嗜睡、乏力、精神恍惚、反射消失、驚厥、昏迷等癥狀。嚴(yán)重中毒晚期，可發(fā)生腦水腫，癲癇樣抽搐，呼吸中樞麻痹所致的呼吸抑制，甚至是呼吸停止和血管運(yùn)動中樞抑制引起的血壓下降，循環(huán)衰竭，危機(jī)生命。第八十頁，共110頁。多發(fā)生在生產(chǎn)有機(jī)磷酸酯類的工人或長期接觸的人員中。其突出表現(xiàn)為血中AchE活性持續(xù)明顯下降，而臨床癥狀不明顯。主要癥狀有頭痛、頭暈、視力模糊、思想不集中、記憶力減退、多汗、失眠、易倦、乏力等，類似于神經(jīng)衰弱癥候群，偶爾可見肌束顫動和瞳孔縮小。（2）慢性中毒第八十一頁，共110頁。[中毒類型]

輕度中毒：只有M樣癥狀。中度中毒：M、N樣癥狀并存。重度中毒：M、N樣癥狀，并有中樞癥狀。死亡原因：由于呼吸中樞麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水腫等均能促進(jìn)死亡。第八十二頁，共110頁。有機(jī)磷酸酯類中毒表現(xiàn)：大汗淋漓肌震顫，瞳孔縮小呼吸難，膽堿酯酶七五三。解釋前者為有機(jī)磷酸酯類中毒的臨床表現(xiàn)，“膽堿酯酶七五三”---根據(jù)全血膽堿酯酶活性判斷中毒程度。70%以下為輕度中毒，50%以下為中度中毒，30%以下為重度中毒。總結(jié)第八十三頁，共110頁?！窘饩仍瓌t】

1.清除毒物:清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉。2.應(yīng)用特效解毒藥（1）必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔較前散大、心跳增加、肺部濕性羅音顯著減少或消失、意識障礙減輕或昏迷變蘇醒等。（2）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用（3）對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。第八十四頁，共110頁。第三節(jié)、膽堿酯酶復(fù)活劑膽堿酯酶復(fù)活劑（cholinesterasereactivators）是一類具有肟（=NOH）結(jié)構(gòu)的化合物，能使失活的膽堿酯酶恢復(fù)活性。其肟基結(jié)構(gòu)與磷?；憠A酯酶的磷原子親和力較強(qiáng)，與磷?；鶊F(tuán)進(jìn)行共價(jià)鍵結(jié)合，將磷從磷?；憠A酯酶復(fù)合物中游離出來，恢復(fù)酶活力。第八十五頁，共110頁。肟類化合物還能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒的磷?；铮瑥亩柚褂坞x的有機(jī)磷酸酯類與膽堿酯酶繼續(xù)結(jié)合，故對其解毒作用也有一定意義。大劑量的肟類化合物本身也可引起神經(jīng)肌肉接頭阻斷和AChE抑制。因此本類化合物主要用于中度和重度病例。第八十六頁，共110頁。膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定

（pralidoximeiodide）

氯解磷定（pralidoximechloride）肟類化合物第八十七頁，共110頁。碘解磷定（派姆碘化物，PAM-I）【臨床應(yīng)用】1.用于治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，對慢性中毒效果不佳。對不同的有機(jī)磷品種，療效不同：對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷中毒療效好；對敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差；對樂果中毒無效。2.迅速制止肌顫，對CNS中毒癥狀也有效，對M、N1樣癥狀療效較差。3.不能直接對抗已積聚的ACh。第八十八頁，共110頁?！咀⒁馐马?xiàng)】（1）在體內(nèi)迅速被分解而維持時(shí)間短（僅1.5～2小時(shí)），故根據(jù)病情必須反復(fù)給藥。（2）在堿性溶液中易水解為氰化物，故忌與堿性藥物配伍。（3）粉劑較難溶，溶時(shí)可加溫（40-50℃）或振搖。（4）應(yīng)避光貯存。（5）溶液不穩(wěn)定，久放可釋出碘，故必須臨用時(shí)配制。（6）因含碘，刺激性大，故必須靜脈注射。第八十九頁，共110頁。不良反應(yīng)：①靜注過速，可引起眩暈、視力模糊、惡心、嘔吐、心動過緩、嚴(yán)重者可發(fā)生陣攣性抽搐，甚至抑制呼吸中樞，引起呼吸衰竭。②劑量過大，也可直接與膽堿酯酶結(jié)合，抑制酶的活性，會加劇有機(jī)磷酸脂類的中毒程度。③由于含碘，有時(shí)會引起咽痛及腮腺腫大。第九十頁，共110頁。氯磷定的特點(diǎn)是溶解度大，溶液穩(wěn)定，無刺激性，故可制成注射劑供肌內(nèi)注射或靜脈注射，使用方便，肌注療效與靜注相似，適用于農(nóng)村基層緊急情況。不良反應(yīng)少，現(xiàn)已逐漸取代碘解磷定而成為首選藥。【不良反應(yīng)】副作用小，偶見輕度的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。靜注過速的不良反應(yīng)同碘解磷定。氯磷定pralidoximechloride(PAM-CL)第九十一頁，共110頁。第四節(jié)作用于神經(jīng)肌肉節(jié)點(diǎn)和自主神經(jīng)節(jié)的藥物一、N膽堿受體激動藥煙堿（nicotine，尼古丁）由煙草中提取，是一種液態(tài)的生物堿，脂溶性極強(qiáng)，可經(jīng)皮膚吸收?？膳d奮自主神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N膽堿受體。其對神經(jīng)節(jié)N1受體作用呈雙向性，即開始使用時(shí)可短暫興奮神經(jīng)節(jié)N1受體，隨后可持續(xù)抑制神經(jīng)節(jié)N1受體。該藥對神經(jīng)肌肉接頭N2受體的作用與其對神經(jīng)節(jié)N1受體作用類似，由于該藥作用廣泛、復(fù)雜，故無臨床應(yīng)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)意義。第九十二頁，共110頁。N1膽堿受體阻斷藥能選擇性地與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的N1膽堿受體結(jié)合，競爭性地阻斷乙酰膽堿（ACh）與受體結(jié)合，使ACh不能引起節(jié)細(xì)胞的除極化，從而阻斷了神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，故又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥。代表藥有美加明、咪噻酚、樟磺味芬等。二、N1膽堿受體阻斷藥

——神經(jīng)節(jié)阻斷藥第九十三頁，共110頁。神經(jīng)節(jié)阻斷藥同時(shí)對交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用。因此作用面廣，副作用多，作用強(qiáng)度不易控制，除其他藥物無效的重度高血壓或“高血壓危象”的迅速降壓及某些手術(shù)中的控制性降壓外，臨床幾乎不再使用。第九十四頁，共110頁。三、N2膽堿受體阻斷藥

——骨骼肌松弛藥N2膽堿受體阻斷藥選擇性阻斷神經(jīng)肌肉接頭處Ach對N2受體的作用，妨礙神經(jīng)沖動傳導(dǎo)到骨骼肌，使骨骼肌松弛，故又稱骨骼肌松弛藥也稱神經(jīng)肌肉阻斷藥。根據(jù)肌松藥的作用方式不同，分為去極化型（depolarizingdrugs）和非去極化型（nondepolarizingdrugs）兩類。第九十五頁，共110頁。（一）非去極化型肌松藥非去極化型肌松藥又稱競爭型肌松藥(competivemuscularrelaxants)，能競爭性與骨骼肌運(yùn)動終板膜上的N2受體結(jié)合，但其本身無內(nèi)在活性，因而不能激動受體產(chǎn)生除極化，卻能阻斷Ach與N2膽堿受體結(jié)合并產(chǎn)生除極化作用，使骨骼肌松弛。在產(chǎn)生肌松之前無肌震顫現(xiàn)象，且其肌松作用可被膽堿酯酶抑制劑(新斯的明)所拮抗。第九十六頁，共110頁?！緛碓础考臼悄厦烙〉匕踩擞脭?shù)種植物制成的浸膏，涂于箭頭，使中箭動物四肢麻痹不能動彈。用竹筒裝的稱筒箭毒，筒箭毒的最重要的成分為筒箭毒堿。臨床應(yīng)用的筒箭毒堿是植物浸膏箭毒提取的生物堿，其右旋體具有活性。筒箭毒堿d-tubocurarine第九十七頁，共110頁。口服難吸收，靜注后3-6min即顯效,作用維持20-40min。大部分以原形從腎排出，僅有一小部分在體內(nèi)代謝。作用的消失主要由于藥物在體內(nèi)重分布，故重復(fù)用藥要注意劑量，防止蓄積中毒。[藥動學(xué)]第九十八頁，共110頁。[藥理作用]給藥后，不同部位肌松速度不同。肌松順序：眼→頭部→頸→四肢→軀干→肋間肌→膈肌

藥物作用消失后，其恢復(fù)順序相反，膈肌首先恢復(fù)。若劑量過大，可引起肋間肌松弛，膈肌麻痹，病人呼吸停止而死亡。第九十九頁，共110頁。[臨床作用]外科