卓樂定在臨床上成功治療精神分裂癥的策略課件

卓樂定在臨床上成功治療精神分裂癥的策略目錄

01卓樂定簡介02代謝及心臟安全性0304療效和耐受性劑量、滴定和給藥方法卓樂定藥物簡介屬于第二代抗精神病藥(SGA)實現(xiàn)了腦內(nèi)多巴胺和5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)活動的平衡在減輕精神分裂癥陽性和陰性癥狀的同時，引起運動副反應(yīng)（如EPS）的可能性小于一代抗精分藥FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.

●

卓樂定對M1-膽堿能受體幾乎沒有作用可能與更少出現(xiàn)抗膽堿能副作用有關(guān)

●對5-HT和NE再攝取有中等程度抑制作用可能與抗抑郁焦慮有關(guān)●

H1-中等程度拮抗作用較少出現(xiàn)體重增加和鎮(zhèn)靜作用●

1-中等度拮抗作用較少出現(xiàn)體位性低血壓●5-HT1D-強(qiáng)效拮抗作用可能和抗抑郁作用有關(guān)●5-HT2C-強(qiáng)效拮抗作用可能和抗精神病作用有關(guān)●5-HT1A-強(qiáng)效激動作用可能和抗抑郁焦慮作用及改善認(rèn)知有關(guān)●D2-強(qiáng)效拮抗作用可能和改善陽性癥狀作用有關(guān)●5-HT2A-強(qiáng)效拮抗作用可能和改善陰性癥狀作用有關(guān)5-HT2AD25-HT1A5-HT2C5-HT1DFagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.卓樂定受體作用機(jī)制獨特●高5-HT2A/D2親和力比值可能與抗精神病作用、減少EPS有關(guān)(與單純D2受體拮抗劑相比)卓樂定治療急性期精神分裂癥的療效

與其他SGAs相當(dāng)，耐受性更佳研究簡介研究結(jié)論療效耐受性vs.奧氮平(6周)Simpsonetal.,2004BPRS、CGI、PANSS和CDSS量表評分顯示，兩組療效相當(dāng)與奧氮平相比，卓樂定不增加體重、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C和空腹胰島素水平，兩組差異顯著vs.利培酮(8周)Addingtonetal.,2004PANSS總評分和CGI-S量表評分顯示，兩組療效相當(dāng)與利培酮相比，卓樂定更少引起運動障礙，此外，對泌乳素水平和體重的影響更小vs.阿立哌唑(4周)Zimbroffetal.,2007CGI-S評分、BPRSd評分及PANSS總評分和亞量表評分均顯示，兩組顯著改善急性期癥狀，療效相當(dāng)治療第4天，卓樂定組的BPRSd總評分改善優(yōu)于阿立哌唑，即卓樂定起效更快

兩組均有良好的耐受性vs.喹硫平KomossaKetal.,2010卓樂定與喹硫平無頭對頭研究通過Cochrane關(guān)于喹硫平對比其他抗精神病藥物的綜述顯示，兩者的療效相當(dāng)與喹硫平相比，卓樂定更少引起鎮(zhèn)靜、體重增加和總膽固醇增加FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.卓樂定長期治療精神分裂癥的療效與其他SGAs相當(dāng)，較氟哌啶醇更優(yōu)，耐受性更佳研究簡介研究結(jié)論療效耐受性vs.奧氮平(6個月)Simpsonetal.,2005BPRS總評分、CGI-S、PANSS總評分和亞量表評分及CDSS評分顯示，兩組長期療效相當(dāng)與奧氮平相比，卓樂定長期治療對體重和代謝的影響較小vs.利培酮(44周)Addingtonetal.,2009卓樂定和利培酮均能顯著改善PANSS和CGI-S評分，兩者療效相當(dāng)通過*MADRS評分，卓樂定較利培酮顯著改善抑郁癥狀與利培酮相比，卓樂定更少發(fā)生EPS、泌乳素水平和體重增加vs.氟哌啶醇A(3年)PotkinSGetal.,2009卓樂定組臨床痊愈率顯著高于氟哌啶醇組卓樂定組改善QLS評分優(yōu)于氟哌啶醇組，即

卓樂定改善患者生活質(zhì)量更為顯著與氟哌啶醇相比，卓樂定更少發(fā)生EPS、靜坐不能等運動障礙vs.氟哌啶醇B(3年)HarveyPDetal.,2009卓樂定組角色功能及人際交往量表得分均較基線顯著改善，氟哌啶醇組則無明顯變化卓樂定組5個條目評為功能健全的患者比例顯著高于氟哌啶醇組N.A1.FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.2.HarveyPD,etal.

SchizophrRes.2009;115(1):24-9.卓樂定氟哌啶醇n=72n=47達(dá)到臨床痊愈患者比例(%)P=0.041.PotkinSG,etal.InternationalJournalofNeuropsychopharmacology,2009,12,1233–1248.2.HarveyPD,etal.SchizophreniaResearch.2009;115:24-29.劑量范圍卓樂定80-160mg/d氟哌啶醇5-20mg/d卓樂定臨床痊愈比例更高時間(周)卓樂定氟哌啶醇經(jīng)過統(tǒng)計分析#的生活質(zhì)量評分均值＊

P＜0.05(卓樂定vs氟哌啶醇)P=0.004(卓樂定vs氟哌啶醇,斜率)#采用最小二乘法對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計分析卓樂定顯著改善患者生活質(zhì)量卓樂定可持久改善社會角色功能角色功能量表評分自基線的平均變化時間(周)改善卓樂定可顯著改善人際交往功能末次評價8項人際交往功能受損程度較輕患者比例(%)氟哌啶醇卓樂定P=0.038項人際交往功能包括：家庭、朋友、相識者、社會活動、社交網(wǎng)絡(luò)、主動社交、退出、社會性關(guān)系等3年與氟哌啶醇對比研究顯示，

卓樂定長程療效更優(yōu)自然狀態(tài)下的研究顯示卓樂定

治療精神分裂癥療效顯著研究簡介研究結(jié)論療效耐受性為期2年的前瞻性、多中心研究Arangoetal.,2007從第1周開始到出院，卓樂定快速且持續(xù)改善精神分裂癥癥狀，BPRS和CGI標(biāo)準(zhǔn)的有效率分別為74%和67%卓樂定耐受性良好為期6個月的前瞻性、多中心研究D?′az-Marsa′etal.,2009卓樂定顯著減少PANSS總評分、陽性、陰性和一般精神病理量表評分，改善精神分裂癥癥狀療效顯著卓樂定＞120mg/d具有更低的全因停藥風(fēng)險FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.從其他藥物換用卓樂定

癥狀改善，耐受性更佳研究簡介研究結(jié)論療效耐受性從傳統(tǒng)抗精神病藥、奧氮平或利培酮換藥WeidenPJetal.,2003無論由何種藥物換用卓樂定治療6周后，患者的PANSS總分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分均較換藥前顯著下降；且癥狀改善最早在換藥后第1周即可出現(xiàn)換藥后，傳統(tǒng)抗精神病藥組（基線2.5vs.換藥后1.2）和利培酮組（基線1.6vs.換藥后0.9，P<0.01）Simpson-Angus量表評分較基線降低，差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義，提示運動障礙的發(fā)生減少從傳統(tǒng)抗精神病藥、奧氮平或利培酮換藥WeidenPJetal.,2003同上與基線相比，奧氮平組患者換用卓樂定治療后體重下降，無論男、女或總體差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義；利培酮組患者換用卓樂定治療后體重下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義與基線相比，奧氮平組、利培酮組患者換用卓樂定治療后甘油三酯和膽固醇水平下降，差異均具有高度統(tǒng)計學(xué)意義。與基線相比，利培酮組和傳統(tǒng)抗精神病藥組患者換用卓樂定治療后催乳素水平下降，其中利培酮組差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義1.WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry.2003;64(5):580-8.2.WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23(6):595-600.安慰劑n=187-0.3卓樂定n=10670.6氟哌啶醇n=230-0.009利培酮n=1121.9奧氮平n=925.1**體重減少>7%體重增加>7%百分率(%)安慰劑n=301-4.3卓樂定n=322-1.9氟哌啶醇n=181.5利培酮n=853.4奧氮平n=154.3**體重減少>7%體重增加>7%百分率(%)短期研究長期研究卓樂定對體重影響小均值變化(kg)均值變化(kg)FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.*與安慰劑比較，P<0.001-2.15.3體重相較于基線的平均變化(kg)-0.730.360.504.27糖化血紅蛋白相較于基線的平均變化(%)總膽固醇相較于基線的平均變化(mg/dL)-9.2甘油三酯相較于基線的平均變化(mg/dL)卓樂定(40-160mg/d)利培酮(1.5-6mg/d)喹硫平(200-800mg/d)奧氮平(7.5-30mg/d)42.9n=185n=336n=337n=341

n=89n=139n=137n=151n=143n=262n=268n=286n=143n=286n=268n=2629.7CATIE研究中，卓樂定是唯一能改善四項代謝指標(biāo)的研究藥物體重糖化血紅蛋白總膽固醇甘油三酯-0.100.080.050.4119.2-2.6-18.1FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.口服卓樂定達(dá)到Cmax時的QTc間期

不與劑量成正比表中顯示為完成試驗的患者數(shù)據(jù)Cmax:最大濃度；HR：心率；CI：置信區(qū)間卓樂定組(n=26)氟哌啶醇組(n=24)劑量QTC(ms)血清Cmax(ng/ml)QT(ms)HR(beats/min)劑量QTC(ms)血漿Cmax(ng/ml)QT(ms)HR(beats/min)基線均值(95%CI)376(370-381)<0.500365(354-370)67(62-73)基線均值(95%CI)376(369-383)<0.100362(350-373)69(64-73)自基線的變化均值(95%置信區(qū)間)40mg/d4.5(1.9-7.1)54.4-1.3(-4.6-2)3.2(1.3-5.1)2.5mg/d-1.2(-4.1-1.7)1.58-2.9(-8-2.3)1.1(-1.5-3.6)160mg/d19.5(15.5-23.4)1868.3(2.6-14)5.8(3.2-8.5)15mg/d6.6(1.6-11.7)7.485.2(-3.8-14.1)0.6(-2.7-3.9)320mg/d22.5(15.7-29.4)3277.0(-3.6-17.7)8.0(4.4-11.7)30mg/d7.2(1.4-13.1)16.15.1(-3.5-13.8)1.2(-2.2-4.7)不與劑量成正比無一例患者出現(xiàn)QTc間期≥450ms維持期基線值及QTc間期、QT間期和心率自基線的變化FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.ZODIAC研究結(jié)果：

卓樂定QTc延長不會增加非自殺的致死風(fēng)險MortalityendpointZiprasidonea(n=9,077)n(%)Olanzapinea(n=9,077)n(%)RRb(95%CI)cTotala(N=18,154)n(%)Non-suicidemortality

83(0.91)

81(0.90)1.02(0.76,1.39)

164(0.9)Allcausemortality

103(1.1)

102(1.1)1.01(0.77,1.33)

205(1.1)Cardiovascularmortalitydefinite,possible,andinsufficientdataeventsd

24(0.3)

15(0.2)1.60(0.84,3.05)

39(0.2)Cardiovascularmortalitydefinite

andpossibleevents

3(<0.1)

8(0.1)0.37(0.10,1.41)

11(0.1)Mortalityduetosuicidedefinite,possible,andinsufficientdataevents

21(0.2)

21(0.2)1.00(0.55,1.83)

42(0.2)Mortalityduetosuicidedefiniteandpossibleevents

19(0.2)

16(0.2)1.19(0.61,2.31)

35(0.2)Mortalityduetosuddendeathe

2(<0.1)

3(<0.1)0.67(0.11,3.99)

5(<0.1)StromBL,etal.AmJPsychiatry.2010Nov1(doi:10.1176/appi.ajp.2010.08040484).

抗精神病藥物發(fā)揮臨床有效作用時，D2受體結(jié)合率約為60-80%D2受體結(jié)合率為60%時，卓樂定口服劑量是120mg/d抗精神病效用D2

受體結(jié)合率百分比%5-HT2受體D2受體卓樂定血漿濃度(ng/mL)60%D2受體結(jié)合率=120mg/d卓樂定目標(biāo)有效劑量>120mg/d給藥12小時后卓樂定血漿濃度與D2受體結(jié)合百分比FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.臨床實踐中，患者接受卓樂定120-160mg/d

治療的停藥率顯著低于接受低劑量治療的患者時間(天)停藥概率卓樂定20-80mg/d卓樂定81-119mg/d卓樂定120-160mg/dFagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.研究持續(xù)時間(天)持續(xù)治療的患者概率安慰劑(n=273)卓樂定40mg/d(n=186)卓樂定80mg/d(n=154)卓樂定120mg/d(n=125)卓樂定160mg/d(n=104)事后分析表明：卓樂定120-160mg/d治療全因停藥率更低FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.有效率(%)安慰劑卓樂定80mg/d卓樂定160mg/dPANSSCGI17.6%28.8%31.1%26.1%37.2%42.7%P<0.05P<0.05卓樂定快速滴定到160mg/d治療有效率顯著增加卓樂定160mg/d組滴定方法第1-2天第3天-第6周80mg/d160mg/dFagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.

SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry，2004，161:1837-1847.推薦劑量滴定法*40mg/d80mg/d120-160mg/d

第一步第二步第三步有研究顯示可在一周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)劑量卓樂定可在一周內(nèi)

快速滴定至目標(biāo)劑量120-160mg/d*可根據(jù)患者的實際情況（既往治療情況、癥狀特點、對不良反應(yīng)的耐受性）進(jìn)行調(diào)整與餐同服可使