中國兒童IgA血管炎診斷與治療指南2023

中國兒童IgA血管炎診斷與治療指南（2023）解讀演講人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)概述01一、疾病概述基礎(chǔ)信息：IgA血管炎既往叫過敏性紫癜（HSP），是兒童常見血管炎。亞洲人群發(fā)病率高，黑種人最低4-6歲兒童年發(fā)病率在各年齡段里最高，達(dá)70.3/10萬，總體兒童年發(fā)病率處于（6.1-55.9）/10萬。發(fā)病集中在秋冬春季，夏季少見，男女發(fā)病率約（1.1-1.5）∶1。命名演變：2012年國際教堂山共識會議提議更名，突出IgA介導(dǎo)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵作用，將HSP改為IgAV。過去沿用舊稱，產(chǎn)生了臨床診治誤區(qū)。二、指南制訂前期基礎(chǔ)：2013年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會免疫學(xué)組制訂“兒童過敏性紫癜循證診治建議”，對規(guī)范診治有一定幫助。更新制訂：2022年，多單位聯(lián)合邀請循證醫(yī)學(xué)中心指導(dǎo)，采用新分類命名，按循證臨床實(shí)踐指南方法步驟，參考最新研究與國內(nèi)臨床實(shí)際，耗時(shí)近1年更新制訂“中國兒童IgA血管炎診斷與治療指南”，旨在提升IgAV診療的規(guī)范性與科學(xué)性，用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。兒童IgAV相關(guān)術(shù)語02兒童重癥IgAV定義目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般指至少一個(gè)器官嚴(yán)重受損的情況：皮膚方面：出現(xiàn)大面積出血、潰瘍或者壞死。胃腸道：有嚴(yán)重消化道出血、腸套疊、腸穿孔，又或是持續(xù)超24小時(shí)的腹痛，用常用鎮(zhèn)痛藥也沒效果

。腎臟：表現(xiàn)為腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎、急性腎炎綜合征（涵蓋血尿和/或蛋白尿、腎小球?yàn)V過率下降，伴或不伴高血壓）、急慢性腎功能不全等。其他：還涉及肺出血、睪丸炎，以及嚴(yán)重的心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。指南推薦意見與依據(jù)03臨床問題1：如何診斷IgAV？一、總體建議推薦意見1：推薦使用2008年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EuropeanLeagueagainstRheumatism，EULAR）、國際兒童風(fēng)濕病實(shí)驗(yàn)組織（PaediatricRheumatologyInternationalTrialsOrganisation，PRINTO）及歐洲兒童風(fēng)濕病學(xué)會（PaediatricRheumatologyEuropeanSociety，PReS）認(rèn)可的最終Ankara分類標(biāo)準(zhǔn)，并注意不典型病例的鑒別（GPS）。一、總體建議推薦意見1：推薦使用2008年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EuropeanLeagueagainstRheumatism，EULAR）、國際兒童風(fēng)濕病實(shí)驗(yàn)組織（PaediatricRheumatologyInternationalTrialsOrganisation，PRINTO）及歐洲兒童風(fēng)濕病學(xué)會（PaediatricRheumatologyEuropeanSociety，PReS）認(rèn)可的最終Ankara分類標(biāo)準(zhǔn)，并注意不典型病例的鑒別（GPS）。二、分類標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容以雙下肢為主的紫癜或瘀點(diǎn)（必要條件，紫癜需可觸、成簇，血小板不少），加以下至少一項(xiàng)：急性發(fā)作彌漫性腹部絞痛，可能有腸套疊、胃腸道出血。典型IgA沉積為主的白細(xì)胞碎裂性血管炎，或IgA沉積為主的增生性腎小球腎炎。急性發(fā)作關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎有關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)受限；關(guān)節(jié)痛僅關(guān)節(jié)疼無腫脹。腎臟受累，蛋白尿（24h尿蛋白>0.3g、晨尿白蛋白/尿肌酐>30mg/mmol）

，或血尿（離心尿沉渣鏡檢尿紅細(xì)胞>5/高倍視野）、紅細(xì)胞管型

。需注意，分類標(biāo)準(zhǔn)不能直接當(dāng)診斷標(biāo)準(zhǔn)用。三、不典型病例處理典型IgAV臨床好診斷，不典型的要借助實(shí)驗(yàn)室檢查，還得和很多疾病鑒別，像原發(fā)性血小板減少性紫癜、外科急腹癥、各類感染及風(fēng)濕性疾病等。孤立性皮膚表現(xiàn)若皮疹典型，排除其他風(fēng)濕病后，也能考慮該診斷，必要時(shí)做皮膚活檢輔助。臨床問題2：IgAV的診斷中是否需要腹部超聲、腹部X線及CT檢查？一、總體建議推薦意見2：推薦腹部超聲、腹部X線用于IgAV嚴(yán)重消化道并發(fā)癥（腸套疊、腸穿孔）的診斷，建議X線或超聲檢查有疑問時(shí)選擇CT檢查（1C）。二、胃腸道累及表現(xiàn)及常規(guī)影像情況胃腸道累及情況：IgAV胃腸道累及率50%-75%，常見腹痛、消化道出血癥狀。影像表現(xiàn)：腹部超聲可見腸壁增厚、腸管擴(kuò)張等；腹部X線有黏膜折疊、指紋征等；CT是多發(fā)節(jié)段性腸管損傷、腸壁水腫。不過這些影像改變對IgAV疾病本身診斷助力不大，所以不常規(guī)做。三、嚴(yán)重消化道并發(fā)癥及對應(yīng)檢查腸套疊：IgAV并發(fā)腸套疊總體發(fā)生率0.4%-10.2%，多為回-回腸套疊，和特發(fā)性腸套疊不同。懷疑腸套疊時(shí)，首選腹部超聲，因X線鋇劑或空氣灌腸可能加重炎癥致腸穿孔。腸穿孔：發(fā)生率一般不超1%，我國單中心數(shù)據(jù)約0.1%。有案例超聲漏診，靠CT確診。所以患兒有持續(xù)或嚴(yán)重消化道癥狀時(shí)，先做腹部超聲或X線排查，有疑問再用CT。臨床問題3：IgAV消化道內(nèi)鏡檢查的適應(yīng)證有哪些？一、總體建議推薦意見3：不推薦IgAV患兒常規(guī)進(jìn)行消化道內(nèi)鏡檢查（GPS），嚴(yán)重腹痛或消化道出血（急性大出血或反復(fù)消化道出血）的IgAV或疑診IgAV的患兒需進(jìn)一步行鑒別診斷時(shí)可考慮應(yīng)用消化道內(nèi)鏡檢查（2C）。二、內(nèi)鏡下表現(xiàn)IgAV患兒內(nèi)鏡下胃腸黏膜呈紫癜樣改變、糜爛、潰瘍特征為紫癜樣斑點(diǎn)、孤立出血性紅斑、微隆起，病灶間有正常黏膜，病變呈節(jié)段性多累及胃、十二指腸、小腸、結(jié)腸，小腸為重，食管很少累及，十二指腸降段不規(guī)則潰瘍較典型。三、內(nèi)鏡檢查的局限性雖內(nèi)鏡檢查或利于IgAV早期識別、病情評估與治療指導(dǎo)，但相關(guān)研究多是回顧性觀察研究，樣本少、證據(jù)質(zhì)量低。僅有消化道癥狀無皮膚紫癜的患兒，內(nèi)鏡下活檢少見血管炎，僅靠內(nèi)鏡表現(xiàn)診斷IgAV需謹(jǐn)慎，所以不常規(guī)推薦。僅在特定嚴(yán)重癥狀、鑒別診斷需求場景下，才考慮使用。臨床問題4：IgAV皮膚活檢的適應(yīng)證有哪些？一、總體建議推薦意見4：建議對疑診或皮疹不典型的患兒進(jìn)行皮膚活檢以協(xié)助診斷或排除其他病變（GPS）。二、活檢適應(yīng)證依據(jù)典型與非典型病變：IgAV典型病變通常無需皮膚活檢。而疑診患兒、皮疹分布異常的孩子，則有必要進(jìn)行?；顧z要取24小時(shí)內(nèi)新發(fā)皮損，舊皮損因血管損傷，免疫球蛋白非特異性漏出，會干擾免疫熒光染色準(zhǔn)確性

。免疫熒光染色意義：即便活檢組織里IgA免疫熒光染色呈陰性，也不能就此徹底排除IgAV診斷。一項(xiàng)單中心回顧性對照研究，納入62例經(jīng)皮膚活檢證實(shí)的白細(xì)胞碎裂性血管炎患者，發(fā)現(xiàn)直接免疫熒光（DIF）檢查中，IgA陽性與IgAV顯著正相關(guān)。DIF陽性組超八成符合IgAV分類標(biāo)準(zhǔn)，DIF陰性組也有近兩成符合，其靈敏度、特異度分別達(dá)81%和83%。臨床問題5：IgAV腎活檢的適應(yīng)證有哪些？一、總體建議推薦意見5：IgAV腎活檢主要用于臨床證據(jù)表明腎臟嚴(yán)重受累患兒的腎臟損傷程度評價(jià)及指導(dǎo)治療（GPS）。二、腎臟嚴(yán)重受累證據(jù)腎病綜合征急性腎炎綜合征（血尿和/或蛋白尿、腎小球?yàn)V過率降低，伴或不伴高血壓）急性或進(jìn)行性腎功能損傷（腎小球?yàn)V過率下降）重度蛋白尿（晨尿蛋白/尿肌酐>250mg/mmol或24h尿蛋白定量≥50mg/kg）持續(xù)4周及以上中度蛋白尿（晨尿蛋白/尿肌酐100-250mg/mmol或24h尿蛋白定量25-50mg/kg）持續(xù)3個(gè)月及以上。三、腎臟受累情況及預(yù)后因素受累發(fā)生率與表現(xiàn)：IgAV腎臟受累發(fā)生率20%-80%，常見鏡下血尿、蛋白尿、肉眼血尿，也會有急性腎炎、腎病綜合征，嚴(yán)重的致急性腎衰竭，多為輕度自限性，約2%發(fā)展成終末期腎?。‥SRD）。預(yù)后關(guān)聯(lián)因素：以孤立性血尿或蛋白尿起病，長期腎損傷比例1.6%腎炎或腎病綜合征起病的，該比例升至19.5%兩者同時(shí)出現(xiàn)，比例高達(dá)45%-50%。而起病時(shí)表現(xiàn)為腎炎綜合征和/或腎病綜合征的，5%-20%發(fā)展為ESRD。腎小球?yàn)V過率下降、起病為腎病綜合征等是不良預(yù)后重要因素。我國多中心研究顯示，部分臨床表型患兒腎活檢多為ISKDC-Ⅲ級及以上。日本研究表明，部分腎病綜合征患兒能自發(fā)緩解。所以，腎臟嚴(yán)重受累時(shí)才推薦腎活檢。臨床問題6：糖皮質(zhì)激素治療IgAV的適應(yīng)證有哪些？一、總體建議推薦意見6：糖皮質(zhì)激素適用于IgAV胃腸道受累［嚴(yán)重腹痛和（或）消化道出血］（1B）、關(guān)節(jié)炎（2B）、IgAV腎炎（GPS）；嚴(yán)重皮疹（快速進(jìn)展、出血性大皰性皮疹、潰瘍性皮疹或壞死性皮疹等）、血管性水腫、睪丸炎、腦血管炎、肺出血及其他嚴(yán)重器官受累或危及生命的血管炎（1C）。二、對胃腸道及關(guān)節(jié)癥狀的效果相關(guān)研究：芬蘭多中心研究表明，潑尼松按特定療程使用，能減輕腹痛、關(guān)節(jié)疼痛，縮短腹痛病程。雖有研究顯示激素沒縮短病程，但發(fā)現(xiàn)可降腸套疊風(fēng)險(xiǎn)。系統(tǒng)性評價(jià)提示，早期用糖皮質(zhì)激素增加24小時(shí)內(nèi)腹痛緩解概率，減少腸套疊、腸出血風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)干預(yù)率，后續(xù)大型回顧性研究也證實(shí)能降腹部手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。用藥方案：有腹痛首選口服潑尼松，1-2mg/（kg?d）

，最大60mg/d，用1-2周后減量胃腸道癥狀重?zé)o法口服的，靜脈用藥，有氫化可的松琥珀酸鈉、甲潑尼龍、地塞米松等不同劑量選擇，病情嚴(yán)重沖擊治療，之后改口服并漸減量，總療程2-4周。三、對其他嚴(yán)重癥狀的治療嚴(yán)重皮疹、血管性水腫等嚴(yán)重器官受累或危及生命的血管炎，推薦常規(guī)或沖擊劑量糖皮質(zhì)激素治療。IgAV腎炎參考對應(yīng)循證指南。臨床問題7：糖皮質(zhì)激素預(yù)防IgAV皮疹反復(fù)是否有效？一、總體建議推薦意見7：糖皮質(zhì)激素不能預(yù)防IgAV皮疹反復(fù)，不推薦長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素來預(yù)防皮疹反復(fù)（1C）。二、相關(guān)研究依據(jù)2004年加拿大的隨機(jī)、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，潑尼松預(yù)防組與安慰劑組在皮疹復(fù)發(fā)患兒數(shù)量上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。芬蘭的多中心、前瞻、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究顯示，雖在納入研究7-10天，潑尼松預(yù)防組出現(xiàn)紫癜患兒比安慰劑組少，但1個(gè)月時(shí)皮膚癥狀以及1個(gè)月后的紫癜復(fù)發(fā)率，兩組并無顯著差異。臨床問題8：糖皮質(zhì)激素預(yù)防IgAV腎臟損傷是否有效？一、總體建議推薦意見8：糖皮質(zhì)激素不能預(yù)防IgAV腎臟損傷，不推薦使用糖皮質(zhì)激素來預(yù)防IgAV腎臟損傷（1B）。二、早期研究問題2004年之前，部分相關(guān)研究看似傾向于糖皮質(zhì)激素能預(yù)防IgAV腎損傷這些研究存在缺陷，比如沒有安慰劑對照、設(shè)盲環(huán)節(jié)缺失，或是隨機(jī)及分配隱藏不清楚，由此導(dǎo)致高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。三、后續(xù)RCT及系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果RCT研究：后續(xù)多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，潑尼松無法預(yù)防IgAV腎臟損傷

。國內(nèi)Meta分析：診斷IgAV后6個(gè)月以內(nèi)，糖皮質(zhì)激素預(yù)防組腎損傷發(fā)生率22.2%，對照組26.3%，RR=0.67，P=0.57；6個(gè)月以上，預(yù)防組10.9%，對照組12.6%，RR=0.85，P=0.65。國外Cochrane薈萃分析：與安慰劑或支持性治療比，新診斷患兒發(fā)生腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)無差異；在隨后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，腎臟損傷進(jìn)展或持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以不推薦用糖皮質(zhì)激素預(yù)防。臨床問題9：其他免疫抑制劑在IgAV中的適應(yīng)證有哪些？一、總體建議推薦意見9：建議嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）用于大劑量糖皮質(zhì)激素治療無效或激素依賴的IgAV嚴(yán)重胃腸道受累（2D）環(huán)磷酰胺用于重癥IgAV的肺出血、大劑量糖皮質(zhì)激素治療無效的嚴(yán)重消化道出血、腦血管炎及其他嚴(yán)重的器官血管炎（2D）。IgAV腎炎的免疫抑制劑使用推薦參考中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟學(xué)組制訂的“紫癜性腎炎診治循證指南（2016）”［49］（GPS）。二、MMF相關(guān)依據(jù)回顧性小樣本觀察研究顯示，18例嚴(yán)重胃腸道受累IgAV患兒，用大劑量糖皮質(zhì)激素3天沒緩解或有激素依賴情況，加用MMF（20-30mg/（kg?d）分2次服），3（1-14）天胃腸道癥狀緩解，后續(xù)按療程減量、停用。另有病例系列、案例報(bào)道MMF治療胃腸道受累成功。三、環(huán)磷酰胺相關(guān)依據(jù)肺出血：對17例IgAV合并肺出血案例綜述發(fā)現(xiàn)，8例呼吸衰竭插管患兒中，加環(huán)磷酰胺沖擊治療的3例存活，僅用激素的5例有2例死亡，后續(xù)新增案例也表明其可能獲益，合并肺出血尤其呼吸衰竭時(shí)，建議沖擊治療。其他情況：還有環(huán)磷酰胺治療IgAV腦血管炎、嚴(yán)重消化道出血等成功案例。雖有靜脈環(huán)孢素A治療肺泡出血案例，但證據(jù)少、質(zhì)量低，暫不推薦鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑用于非腎臟受累IgAV。臨床問題10：靜脈注射人免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）在IgAV中的適應(yīng)證有哪些？一、總體建議推薦意見10：建議IVIG用于糖皮質(zhì)激素治療無效或使用禁忌的IgAV嚴(yán)重胃腸道受累（2B）、出血性大皰性皮疹（2D）及腦血管炎（2D）。一、總體建議推薦意見10：建議IVIG用于糖皮質(zhì)激素治療無效或使用禁忌的IgAV嚴(yán)重胃腸道受累（2B）、出血性大皰性皮疹（2D）及腦血管炎（2D）。二、相關(guān)依據(jù)國內(nèi)Meta分析：對比單用糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合IVIG能緩解腹痛、便血癥狀，縮短住院與病程，且6個(gè)月復(fù)發(fā)率更低

。國外研究：有多中心非對照回顧性觀察研究、案例報(bào)道IVIG成功治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效或禁忌的嚴(yán)重胃腸道受累，也有治療出血性大皰性皮疹的成功案例，還有病例系列報(bào)道其聯(lián)合激素治療腦血管炎、顱內(nèi)出血有效。三、用藥劑量及整體考量IVIG推薦劑量有1g/（kg?d）連用2天，或2g/（kg?d）用1天，或400mg/（kg?d）連用4-5天。鑒于證據(jù)質(zhì)量低，IVIG有潛在腎損傷，且費(fèi)用高昂，暫不做強(qiáng)烈推薦。臨床問題11：血漿置換治療重癥IgAV是否有效？一、總體建議推薦意見11：血漿置換治療重癥IgAV療效不確切，不推薦重癥IgAV常規(guī)使用血漿置換治療（1C）。二、過往研究情況早期案例：1999年有研究對9例重癥IgAVN患兒行單一血漿置換，腎功能改善、蛋白尿減少，但部分患兒有蛋白尿反彈，甚至發(fā)展為終末期腎?。‥SRD）。另有單中心回顧性研究顯示7例嚴(yán)重IgAV患兒經(jīng)3-6次血漿置換后好轉(zhuǎn)，也有個(gè)案報(bào)道其對肺出血等重癥情況有效。國內(nèi)隨機(jī)對照研究：納入60例重癥IgAV患兒，分對照組（甲潑尼龍+環(huán)磷酰胺）與治療組（雙重血漿置換+甲潑尼龍+環(huán)磷酰胺

）。治療組達(dá)緩解時(shí)間早于對照組，但3個(gè)療程及6個(gè)月后的緩解率，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究存在分配隱藏不清、沒設(shè)盲、樣本量少等問題，偏倚風(fēng)險(xiǎn)高。三、綜合考量因素血漿置換是有創(chuàng)操作，會引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，抗凝劑使用有出血風(fēng)險(xiǎn)，還有輸血傳播疾病感染風(fēng)險(xiǎn)，且費(fèi)用高昂。鑒于有效性缺乏高質(zhì)量證據(jù)，還有諸多風(fēng)險(xiǎn)，故不常規(guī)推薦。臨床問題12：影響IgAV預(yù)后的危險(xiǎn)因素有哪些？一、總體建議推薦意見12：IgAV近期預(yù)后主要與消化道及重要臟器受累的嚴(yán)重程度有關(guān)（GPS）；遠(yuǎn)期預(yù)后主要與腎臟受累的嚴(yán)重程度有關(guān)（1B）。二、預(yù)后相關(guān)因素分析總體情況：IgAV多數(shù)預(yù)后不錯(cuò)，消化道與腎臟受累程度起決定性作用。近期因素：近期來看，消化道受累嚴(yán)重程度影響大，像腸套疊、腸穿孔、難治性消化道出血這類狀況，甚至?xí)＜吧?。二、預(yù)后相關(guān)因素分析遠(yuǎn)期因素：從遠(yuǎn)期角度，腎臟受累程度是關(guān)鍵。Meta分析表明，發(fā)病年齡大、腎小球?yàn)V過率低、初始表現(xiàn)為腎病綜合征、腎炎及腎病綜合征，還有腎活檢顯示新月體腎炎（ISKDC分級

Ⅲ-Ⅳ

級），均是預(yù)后不良的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。其他臟器：心、肺、腦、眼、睪丸等臟器雖然較少受累，但也跟IgAV預(yù)后聯(lián)系緊密。臨床問題13：IgAV與食物過敏是否相關(guān)？是否需要應(yīng)用抗組胺藥或抗過敏藥治療？一、總體建議推薦意見13：尚無證據(jù)表明食物過