Cell 前瞻性分析：AI智能體賦能生物學(xué)發(fā)現(xiàn)

來自哈佛醫(yī)學(xué)院MarinkaZitnik團(tuán)隊(duì)的一篇論文。作者設(shè)想“AI科學(xué)家”是能夠進(jìn)行批判性學(xué)習(xí)和推理的系統(tǒng)，它們通過協(xié)作型智能體整合AI模型、生物醫(yī)學(xué)工具和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，從而推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展。這些生物醫(yī)學(xué)AI智能體并不是要將人類排除在發(fā)現(xiàn)過程之外，而是將人類的創(chuàng)造力與專業(yè)知識(shí)，與AI在分析大型數(shù)據(jù)集、探索假設(shè)空間以及執(zhí)行重復(fù)性任務(wù)方面的能力結(jié)合在一起。AI智能體在各種任務(wù)中將表現(xiàn)出色，包括規(guī)劃發(fā)現(xiàn)工作流程、進(jìn)行自我評(píng)估以識(shí)別并彌補(bǔ)知識(shí)空白。這些智能體利用大語言模型和生成模型，具備結(jié)構(gòu)化記憶能力以實(shí)現(xiàn)持續(xù)學(xué)習(xí)，并使用機(jī)器學(xué)習(xí)工具整合科學(xué)知識(shí)、生物學(xué)原理和理論。AI智能體的應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，包括虛擬細(xì)胞模擬、表型的可編程控制、細(xì)胞電路設(shè)計(jì)以及新療法的開人工智能（AI）的長期目標(biāo)是開發(fā)能夠進(jìn)行重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)、自主學(xué)習(xí)和知識(shí)獲取的系統(tǒng)。盡管“AI科學(xué)家”這一概念具有前瞻性，但基于智能體的AI技術(shù)的進(jìn)步為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)鋪平了道路。AI智能體可以將復(fù)雜的生物學(xué)問題分解為可操作的子任務(wù)，通過協(xié)調(diào)大語言模型（LLM）、機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）工具和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)等，提升發(fā)現(xiàn)效率。AI智能體能夠自動(dòng)化重復(fù)任務(wù)，分析大數(shù)據(jù)集，探索假設(shè)空間，并提供比傳統(tǒng)方法更快、更精準(zhǔn)的研究流程。這些能力不僅能幫助人類科學(xué)家，還能在時(shí)間和空間尺度上提供實(shí)驗(yàn)數(shù)如圖1所示，LLM、跨模態(tài)學(xué)習(xí)和生成模型的進(jìn)步使這一愿景成為可能。例如，GPT-4等優(yōu)化對(duì)話的LLM可以通過反饋實(shí)現(xiàn)與人類和其他智能體的合作，識(shí)別知識(shí)缺口并改進(jìn)解決方案。然而，僅依賴傳統(tǒng)預(yù)訓(xùn)練模型不足以支持AI生成創(chuàng)新性假設(shè)，因?yàn)槟Ｐ偷膭?chuàng)造力和科學(xué)知識(shí)結(jié)合能力有限。作者提出，AI科學(xué)家可以通過人類、LLM、ML模型及實(shí)驗(yàn)平臺(tái)共同組成的復(fù)合系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。AI智能體需要具備提出假設(shè)、批判性評(píng)估、識(shí)別不確定性并不斷優(yōu)化知識(shí)庫的能力，同時(shí)適應(yīng)快速變化的生物學(xué)數(shù)在實(shí)際應(yīng)用中，生物醫(yī)學(xué)AI智能體可用于虛擬細(xì)胞模擬、表型可編程控制、細(xì)胞電路設(shè)計(jì)和新療法開發(fā)。例如，AI可模擬細(xì)胞過程，預(yù)測(cè)基因修改或藥物處理對(duì)細(xì)胞行為的影響；或使用CRISPR技術(shù)進(jìn)行基因編輯，精確研究基因功能。此外，AI還能設(shè)計(jì)并優(yōu)化基因電路，用于環(huán)境監(jiān)測(cè)或治療蛋白的生產(chǎn)。同時(shí)，生物醫(yī)學(xué)AI的使用帶來倫理挑戰(zhàn)，包括潛在的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)人類科學(xué)家的影響。此外，當(dāng)前缺乏足夠的大規(guī)模、多樣化實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，限制了AI在結(jié)構(gòu)生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等領(lǐng)域的全面應(yīng)用。因此，責(zé)任化實(shí)施和有效的安全保障對(duì)于AI智能體的開發(fā)至關(guān)重要。數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型在生物醫(yī)學(xué)研究中的發(fā)展應(yīng)用在過去幾十年中，數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型通過開發(fā)數(shù)據(jù)庫（DBs）、搜索引擎、機(jī)器學(xué)習(xí)以及交互式和基礎(chǔ)學(xué)習(xí)模型，重塑了生物醫(yī)學(xué)研究（圖2）。這些模型通過挖掘生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，在蛋白質(zhì)、基因、表型、臨床結(jié)果以及化學(xué)化合物的建模方面取得了顯著進(jìn)展。數(shù)據(jù)庫與搜索引擎在生物研究中，數(shù)據(jù)庫（DBs）通過整合實(shí)驗(yàn)和研究數(shù)據(jù)，提供標(biāo)準(zhǔn)化的生物數(shù)據(jù)詞匯和可檢索資源。例如，AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫包含超過2億個(gè)由AlphaFold預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。分子搜索引擎（如FoldSeek）通過將查詢結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為3D交互字母序列并使用預(yù)訓(xùn)練矩陣，從這些數(shù)據(jù)庫中檢索信息。然而，傳統(tǒng)搜索引擎僅能基于特定查詢獲取信息，缺乏通過推理優(yōu)化查詢或定制后續(xù)操作的能力。盡管數(shù)據(jù)庫通過數(shù)據(jù)整理減少了誤導(dǎo)信息的風(fēng)險(xiǎn)，但仍缺乏識(shí)別和去除無關(guān)信息的機(jī)制。與此不同，AI智能體具備推理能力，可生成搜索查詢并獲取相關(guān)信息。整理后的數(shù)據(jù)庫提供結(jié)構(gòu)化和準(zhǔn)確的信息，減少AI智能體潛在的幻覺風(fēng)險(xiǎn)。例如，檢索增強(qiáng)生成（RAG）可使AI智能體回答基于科學(xué)文獻(xiàn)的問題，并能根據(jù)需要檢索信息，迭代處理所得內(nèi)容。這種反思過程提高了智能體的可控性，允許根據(jù)任務(wù)需求定制操作，超越傳統(tǒng)搜索引擎的能力。機(jī)器學(xué)習(xí)模型ML模型擅長識(shí)別模式并整合潛在知識(shí)，用于預(yù)測(cè)新數(shù)據(jù)。然而，現(xiàn)有ML模型通常需要為每個(gè)任務(wù)開發(fā)專門模型，缺乏AI智能體具備的推理和交互能力。例如，AlphaFold通過深度學(xué)習(xí)和多序列比對(duì)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但僅限于蛋白質(zhì)折疊任務(wù)。AI智能體是在ML模型基礎(chǔ)上的進(jìn)化，結(jié)合Transformer架構(gòu)和生成式預(yù)訓(xùn)練等技術(shù)，具備推理和交互能力，能評(píng)估動(dòng)態(tài)環(huán)境，更適合建模復(fù)雜的生物系統(tǒng)。交互式學(xué)習(xí)模型交互式學(xué)習(xí)，包括主動(dòng)學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)，通過探索機(jī)制和人類反饋推動(dòng)ML模型的發(fā)展。主動(dòng)學(xué)習(xí)通過選擇重要數(shù)據(jù)點(diǎn)標(biāo)注，優(yōu)化小樣本數(shù)據(jù)集的學(xué)習(xí)過程。強(qiáng)化學(xué)習(xí)通過環(huán)境中的試錯(cuò)過程，使智能體通過觀察過去的行為結(jié)果學(xué)習(xí)行動(dòng)策略。在生物研究中，交互式學(xué)習(xí)已用于小分子設(shè)計(jì)、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)、藥物發(fā)現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和癌癥篩查。例如，GENTRL利用強(qiáng)化學(xué)習(xí)探索化學(xué)空間，識(shí)別針對(duì)生物靶點(diǎn)的化合物。然而，交互式模型多用于狹窄領(lǐng)域，難以適應(yīng)新目標(biāo)而無需重新訓(xùn)練。AI智能體借助交互式學(xué)習(xí)在信息檢索任務(wù)中更具自主性，如通過人類反饋強(qiáng)化學(xué)習(xí)（RLHF）使用獎(jiǎng)勵(lì)模型，使基于LLM的智能體AI智能體生物醫(yī)學(xué)AI智能體具備高級(jí)能力，包括通過感知模塊主動(dòng)獲取信息、使用工具交互、推理，以及從環(huán)境中學(xué)習(xí)。智能體可利用實(shí)驗(yàn)設(shè)備等外部工具，通過集成視覺ML工具接收環(huán)境信息，并結(jié)合搜索引擎和ML工具處理多種數(shù)據(jù)，生成并基于科學(xué)證據(jù)優(yōu)化假設(shè)。生物醫(yī)學(xué)AI智能體的類型當(dāng)前，生物醫(yī)學(xué)AI智能體主要依賴大語言模型，通過對(duì)單一模型的編程使其承擔(dān)多種角色。然而，未來多智能體系統(tǒng)（圖1）或許會(huì)成為新的趨勢(shì)。這種系統(tǒng)融合了多種機(jī)器學(xué)習(xí)工具、領(lǐng)域?qū)Ｓ霉ぞ咭约叭祟悓＜?，能處理更多非文本型的生物醫(yī)學(xué)任務(wù)，適用范圍比單一LLM更廣?；贚LM的AI智能體基于LLM的智能體通過編程實(shí)現(xiàn)多角色功能，例如對(duì)話接口（圖3A以模擬人類專家的知識(shí)和能力。這種方法依賴預(yù)訓(xùn)練LLM來獲取基礎(chǔ)知識(shí)，并通過領(lǐng)域微調(diào)獲取專業(yè)能力。指令微調(diào)讓LLM更善于理解生物學(xué)任務(wù)的指令，而人類反饋強(qiáng)化學(xué)習(xí)（RLHF）則能優(yōu)化模型輸出，使其更貼近人類的需求。例如，GPT-4在醫(yī)學(xué)多選題測(cè)試中表現(xiàn)優(yōu)于專用LLM（如BioGPT和Med-PaLM）。研究提出三種方法來為LLM分配角色：領(lǐng)域微調(diào)、上下文學(xué)習(xí)和自動(dòng)生成角色。實(shí)例如Coscientist，它通過GPT-4扮演科研助手角色，整合搜索工具、文檔查閱和代碼執(zhí)行完成化學(xué)實(shí)驗(yàn)任務(wù)。多智能體系統(tǒng)通過任務(wù)分解，使各智能體分別處理特定子任務(wù)，克服單一LLM的局限。這種系統(tǒng)類似于跨學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)，每個(gè)智能體具備專多智能體系統(tǒng)的五種協(xié)作設(shè)計(jì).頭腦風(fēng)暴型智能體（圖3B）：通過多個(gè)智能體和科學(xué)家共同探討研究方向，提出多樣化創(chuàng)意。例如，在阿爾茨海默病研究中，微膠質(zhì)細(xì)胞智能體可能提出探討突觸修剪的影響，而神經(jīng)退行性變智能體則建議研究神經(jīng)營養(yǎng)因子的保護(hù)作用。.專家咨詢型智能體（圖3C）：智能體提供專業(yè)分析和建議，如協(xié)助科學(xué)家診斷復(fù)雜疾病。研究辯論型智能體（圖3D）：分組辯論對(duì)立觀點(diǎn)，推動(dòng)批判性思維和科學(xué)創(chuàng)新。圓桌討論型智能體（圖3E）：智能體通過多輪對(duì)話達(dá)成共識(shí)，以改進(jìn)研究結(jié)果。.自驅(qū)實(shí)驗(yàn)室型智能體（圖3F）：在科學(xué)家指導(dǎo)下，獨(dú)立完成假設(shè)生成、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)分析全過AI智能體的自主性水平及應(yīng)用AI智能體可根據(jù)假設(shè)生成、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與執(zhí)行以及推理能力分為四個(gè)自主性水平（見表1）。每個(gè)水平的使用ML工具輔助科學(xué)家生成假設(shè)，無法獨(dú)立設(shè)計(jì)或驗(yàn)證假設(shè)。例如，AlphaFold-Multimer預(yù)測(cè)蛋白相互科學(xué)家設(shè)置假設(shè)，智能體完成特定任務(wù)并使用有限工具支持研究。例如，ChemCrow結(jié)合鏈?zhǔn)酵评砗蚆L工具優(yōu)化有機(jī)化學(xué)任務(wù)，AutoBa執(zhí)行多組學(xué)分析。此類智能體能力有限，無法突破科學(xué)家預(yù)設(shè)范智能體與科學(xué)家協(xié)作改進(jìn)假設(shè)，使用更廣泛的工具獨(dú)立執(zhí)行任務(wù)并優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。例如，分析遺傳數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物效果，或通過閉環(huán)整合數(shù)字和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)優(yōu)化細(xì)胞模型。4.Level3：科學(xué)家智能體可自主生成超出現(xiàn)有研究范圍的新假設(shè)并探索復(fù)雜科學(xué)問題，如開發(fā)新統(tǒng)計(jì)方法識(shí)別基因變異或設(shè)計(jì)分子探針探索未解決的化學(xué)生物學(xué)問題。對(duì)于具體領(lǐng)域的應(yīng)用而言，在遺傳學(xué)上可以從Level1任務(wù)（如GWAS分析基因型數(shù)據(jù)）到Level3應(yīng)用，智能體可自動(dòng)生成假設(shè)，協(xié)調(diào)研究小組，并開發(fā)低成本的非侵入性DNA采集方法。在細(xì)胞生物學(xué)中，Level1智能體整合多組學(xué)數(shù)據(jù)輔助實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，Level3智能體則結(jié)合高通量平臺(tái)與數(shù)字模型，自動(dòng)識(shí)別知識(shí)缺口并探索細(xì)胞間動(dòng)態(tài)交互的新方向。在化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域，Level0工具預(yù)測(cè)分子結(jié)構(gòu)，Level2智能體設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)并優(yōu)化分子探針，而Level3智能體則解決“不可藥靶點(diǎn)”等復(fù)雜問題，擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)?zāi)芰χ罙I智能體開發(fā)路線圖AI智能體作為由多個(gè)模塊組成的復(fù)合系統(tǒng)，包括感知、交互、記憶和推理模塊，這些模塊支持智能體與人類和實(shí)驗(yàn)環(huán)境互動(dòng)（圖4）。智能體通過感知周圍環(huán)境獲取信息，并通過記憶和推理完成任務(wù)。模塊化設(shè)計(jì)使智能體動(dòng)態(tài)適應(yīng)用戶需求，自動(dòng)整合新工具并優(yōu)化研究流程。支持智能體從多模態(tài)數(shù)據(jù)（如文本、圖像、視頻、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)等）中提取信息。通過自然語言或多模態(tài)對(duì)齊方法，感知模塊將不同形式的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為智能體可處理的統(tǒng)一格式。2.交互模塊支持智能體與人類、其他智能體及工具互動(dòng)。包括自然語言對(duì)話、工具調(diào)用及多智能體協(xié)作，增強(qiáng)智能體在復(fù)雜生物醫(yī)學(xué)任務(wù)中的靈活性。例如，ChemCrow結(jié)合工具解決化學(xué)問題，RoCo通過多機(jī)器人協(xié)3.記憶模塊-長期記憶：存儲(chǔ)基本知識(shí)和實(shí)驗(yàn)記錄，支持未來任務(wù)執(zhí)行?？赏ㄟ^模型微調(diào)或外部知識(shí)庫更新。-短期記憶：臨時(shí)存儲(chǔ)當(dāng)前任務(wù)相關(guān)信息，支持動(dòng)態(tài)調(diào)整策略。4.推理模塊-直接推理：基于當(dāng)前狀態(tài)規(guī)劃任務(wù)，例如鏈?zhǔn)酵评恚–oT）逐步分解任務(wù)。-基于反饋的推理：結(jié)合實(shí)驗(yàn)或人類反饋優(yōu)化計(jì)劃，通過自檢與反思機(jī)制提高推理質(zhì)量。在一項(xiàng)已發(fā)表的研究中（圖5E展示了一個(gè)假想的AI智能體如何通過感知、交互、記憶和推理模塊，設(shè)置實(shí)驗(yàn)來研究果蠅線粒體DNA的選擇性去除。研究過程中，智能體將任務(wù)劃分為更小的部分，由不同的模塊處理。這種方法借鑒了模塊化和順序生物信息學(xué)工作流程的成功經(jīng)驗(yàn)。與傳統(tǒng)的靜態(tài)生物信息學(xué)流程不同，AI智能體是動(dòng)態(tài)的，能夠根據(jù)科學(xué)家的具體指令和需求，學(xué)習(xí)新工具并調(diào)整工作流程。例如，AI智能體可以在整合多種組學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，嘗試并創(chuàng)建新的方法，突破現(xiàn)有的技術(shù)限制。在圖5A中，作者展示了智能體如何回顧類似蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，以指導(dǎo)針對(duì)特定蛋白質(zhì)的抑制劑設(shè)計(jì)。通過直接推理，智能體可以提出關(guān)于信號(hào)通路中蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的假設(shè)，并設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來測(cè)試候選蛋白質(zhì)的作用 挑戰(zhàn)這篇文章概述了在生物醫(yī)學(xué)研究中實(shí)施AI智能體的關(guān)鍵步驟，并指出了可能受益的領(lǐng)域。然而，隨著多智能體系統(tǒng)的引入（圖6），作者仍面臨許多挑戰(zhàn)。部署智能體系統(tǒng)，特別是表1中提到的第2和第3級(jí)智能體，存在生成不可靠預(yù)測(cè)的障礙，包括虛構(gòu)信息、推理錯(cuò)誤、系統(tǒng)性偏見，以及在連接工具和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)時(shí)的規(guī)劃失敗。這些問題可能因?yàn)橹悄荏w對(duì)自身知識(shí)盲點(diǎn)的缺乏認(rèn)識(shí)，以及對(duì)查詢表述的高度敏感而加劇，尤其是在基于LLM的智能體中。這些行為源于模型的訓(xùn)練方式，特別是自回歸損失函數(shù)，它將預(yù)測(cè)的詞序列與訓(xùn)練數(shù)據(jù)中的實(shí)際序列進(jìn)行比較。模型的性能受三個(gè)因素影響：輸入的概率分布、生成的輸出序列，以及訓(xùn)練過程中遇到的不同任務(wù)的頻率。因此，當(dāng)任務(wù)偏離訓(xùn)練時(shí)的假設(shè)，模型性能會(huì)下降。對(duì)輸入和任務(wù)概率的敏感性也解釋了各種提示技術(shù)的成功。這些技術(shù)通過提供豐富的上下文、推理步驟或示例，提高了任務(wù)和輸入的概率，從而提升模型性能。然而，編寫高質(zhì)量的提示需要大量經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)。即使是最先進(jìn)的模型，在需要物理行動(dòng)的真實(shí)世界任務(wù)中仍然表現(xiàn)不佳，這對(duì)具身智能體是一個(gè)障礙。雖然將連續(xù)的傳感器數(shù)據(jù)嵌入語言模型可以有所改進(jìn)，但對(duì)物理交互和長遠(yuǎn)規(guī)劃的理解仍有限。 展望生物醫(yī)學(xué)研究正處于由AI推動(dòng)的深刻變革中。目前，AI多用于低風(fēng)險(xiǎn)的輔助任務(wù)，未來目標(biāo)是開發(fā)基于智能體的系統(tǒng)，這些系統(tǒng)結(jié)合LLM、ML工具和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)等協(xié)作工作。通過構(gòu)