(新版)肥胖與多發(fā)性硬化的研究進(jìn)展

最新：肥胖與多發(fā)性硬化的研究進(jìn)展多發(fā)性硬化(multiplesclerosis,MS)是一種由免疫介導(dǎo)的疾病，以慢征[1],常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有視力損傷、肢體無(wú)力、感覺(jué)異常、共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙等。目前關(guān)于MS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，該病與較難改變，環(huán)境因素對(duì)于MS患者的影響應(yīng)當(dāng)受到重視。肥胖是一種代謝性疾病，在全球范圍內(nèi)發(fā)展，可且容易獲得的指標(biāo)。目前，肥胖和MS的患病率呈上升趨勢(shì)，MS發(fā)展的較高風(fēng)險(xiǎn)似乎與肥胖密切相關(guān)，且獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素[2]。為了進(jìn)一步研究二者之間的相關(guān)性，我們就肥胖與MS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。近年來(lái)，肥胖的發(fā)病率不斷上升，成為一個(gè)主包含1920萬(wàn)人的研究中男性的年齡標(biāo)準(zhǔn)化肥胖患病率從1975年的3.2%增加到2014年的10.8%,女性從1975年的6.4%增加到2014年的14.9%[3]。肥胖對(duì)人類的健康會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，然而，許多超重和肥胖患者還不能正確認(rèn)識(shí)其對(duì)個(gè)人身體的危害。2010年，美國(guó)成人MS的患病顧性研究發(fā)現(xiàn)，在納入的453例小兒MS患者中，共有27.8%的兒童超果顯示，中學(xué)階段(13~15歲)的超重和肥胖與MS的風(fēng)險(xiǎn)增加存在相關(guān)性，尤其是在女性中[6]。荷蘭的一項(xiàng)橫斷面隊(duì)列研究結(jié)果也顯示，兒童期或青春期的超重或肥胖與MS患者的發(fā)病年齡提前有關(guān)[7]。(一)遺傳因素型半胱氨酸水平的升高存在關(guān)聯(lián)[9]。研究結(jié)果表明，體重指數(shù)和基因的表達(dá)較對(duì)照組升高[10],提示肥胖和MS之間存在遺傳相關(guān)基因多態(tài)性與埃及MS患者的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[11]。一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)[12]。肥胖還會(huì)導(dǎo)致端粒縮短，端粒是一種位于染色體末端、負(fù)責(zé)保護(hù)和保存遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，青少年肥胖與端?？s短和MS高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[14]。這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步探索肥胖和MS之(二)脂肪因子與MS脂肪組織(adiposetissue)除了作為能量?jī)?chǔ)存場(chǎng)所外，還具有分泌特性，脂肪因子可分為促炎和抗炎兩類，其中研究最多在機(jī)體免疫中扮演著重要角色，但在MS的發(fā)病機(jī)制中的作用還不十分明確[16]。于瘦素的研究比較多，瘦素是一種由肥胖基因子。瘦素存在時(shí)，可通過(guò)增加信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)磷酸化以及下調(diào)細(xì)胞周期抑制劑p27,促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞增殖，促進(jìn)分泌炎性細(xì)胞因子；相反，瘦素通過(guò)下調(diào)ERK1/2的磷酸化和增加p27,抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌[17]。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)是MS的經(jīng)典動(dòng)物模型。在EAE小鼠的大腦中發(fā)現(xiàn)瘦素受體表達(dá)增多，瘦素通過(guò)影響T細(xì)胞，作用于EAE小鼠的免疫患者下次復(fù)發(fā)的時(shí)間較長(zhǎng)相關(guān)聯(lián)[15],復(fù)發(fā)的效應(yīng)存在性別差異。女性的瘦素循環(huán)水平高于男性[19]。Marrodan等[17]還發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與體重指數(shù)呈正相關(guān)，可通素的信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致瘦素不能正常發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致瘦素抵抗[19]。Bistr?m等[20]進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，瘦素是年輕個(gè)體患MS的危險(xiǎn)因素。瘦素在MS的病理生理學(xué)中也發(fā)揮著重要作用[16]。病炎癥的嚴(yán)重程度與脂聯(lián)素呈正相關(guān)[21],而肥胖與MS較高的嚴(yán)負(fù)相關(guān)。Kraszula等[24]的研究也發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing-remittingmultiplesclerosis,RRMS)患者水平，進(jìn)而部分影響罹患MS的風(fēng)險(xiǎn)，而脂聯(lián)素對(duì)此風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)影響[25]。然而，合并其他因素后，脂聯(lián)素可能通過(guò)介導(dǎo)MS炎癥進(jìn)而影響疾病結(jié)局。脂聯(lián)素對(duì)炎癥、心血管疾病和胰島素抵抗發(fā)揮有益作用[22]。腫瘤炎特性[26]。脂聯(lián)素可能通過(guò)減少氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，進(jìn)而改善了MS患者因暴露于腦脊液而受損的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活力一項(xiàng)納入25例RRMS患者和25名健康對(duì)照者的研究結(jié)果表明，RRMS患者的抵抗素水平明顯增加[24]。抵抗素和肥胖之間的關(guān)系目前還數(shù)呈正相關(guān)[28];另有研究結(jié)果提示，人類的脂肪細(xì)胞不表達(dá)或者低表達(dá)抵抗素[29]。此外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，抵抗素水平與特定部位的脂肪組織呈正相關(guān)[30]。但是目前研究結(jié)果尚不充分，未來(lái)仍需要進(jìn)Vandebergh等[31]進(jìn)行的一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究發(fā)現(xiàn)，IL-6信號(hào)進(jìn)而發(fā)揮促炎作用。MS患者的血清內(nèi)脂素水平明顯升高。趨化素(chemerin)是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子。趨化素水平患者的超重和肥胖具有相關(guān)性[33]。而Koskderelioglu等[34](三)炎性理論肥胖與一些免疫介導(dǎo)疾病(包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病)的較高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或較差預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)[35]。肥胖的特征是免疫細(xì)胞對(duì)脂肪的M1型巨噬細(xì)胞可增加促炎因子的產(chǎn)生,減少抗炎因子的合成[36]。 (Th1)較多[2],進(jìn)一步加重了脂肪組織炎癥。Ji等[37]進(jìn)(四)腸道微生物的作用(包括MS)發(fā)病率的增加[40]。腸道微生物影響機(jī)體的微環(huán)境。肥胖個(gè)體與瘦人相比，腸道有益細(xì)菌擬桿菌門的比例相對(duì)較低[41]。進(jìn)一步導(dǎo)致腸道通透性增高[42]。腸道微生物菌群的擾亂會(huì)引起免勢(shì)，而緩解期與健康對(duì)照組相似[43]。這些研究結(jié)果表明，腸道微(五)營(yíng)養(yǎng)的作用患者中普遍存在[44],這些患者需要營(yíng)養(yǎng)護(hù)理服務(wù)。西方國(guó)家飲食(腸道屏障受損的潛在標(biāo)志物)的增加[45]。相關(guān)研究結(jié)果表明，的嚴(yán)重程度[46]。加工食品的含鹽量非常豐富，高鹽條件可導(dǎo)致致(一)運(yùn)動(dòng)患者的體重，目前還缺乏全面的運(yùn)動(dòng)指南[48]。眾所周知，體重是患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)[48]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，有氧運(yùn)動(dòng)(aerobic有氧運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增加而增加[49]。雖然該研究并沒(méi)有涉及有氧運(yùn)動(dòng)MRI活動(dòng)病灶的數(shù)目[50]。Mokhtarzade等[51]研究發(fā)現(xiàn)，可改善患者的疲勞、焦慮和抑郁[52]。一項(xiàng)評(píng)估MS患者行為減肥計(jì)劃可行性的研究結(jié)果顯示，6個(gè)月的遠(yuǎn)程保健方案是可以接受的[53]。體育活動(dòng)不僅可以預(yù)防肥胖，還可以降低MS的嚴(yán)重程度[14]。有氧運(yùn)動(dòng)成本低且沒(méi)有不良反應(yīng)，未來(lái)需要更大規(guī)模的隨機(jī)(二)飲食飲食習(xí)慣[54],進(jìn)而改善疾病預(yù)后。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)MS患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)咨詢可改善其體重、腰圍和體重指數(shù)[55]。因(三)減重手術(shù)胖的MS患者安全有效，可導(dǎo)致健康相關(guān)生活質(zhì)量的改善[57]。減(四)藥物的影響[25]。與非超重患者療效不佳[5