(新版)非小細(xì)胞肺癌圍術(shù)期免疫治療的共識(shí)與爭(zhēng)議（2024版）

最新：非小細(xì)胞肺癌圍術(shù)期免疫治療的共識(shí)與爭(zhēng)議(2024版)亡率長期位居首位的惡性腫瘤。中國國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2022年中國肺癌的發(fā)病率和死亡率仍居首位，全國有106萬例新發(fā)病例和73萬死亡病例。非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)是肺癌的主要病理類型，約占所有肺癌的80%～85%。根治性手術(shù)切除是早期NSCLC治療的主要手段，但是術(shù)后復(fù)發(fā)仍是臨床治療不可避免的難題，為了改善可切除NSCLC的復(fù)發(fā)及預(yù)后問題，圍手術(shù)期化療加入到了臨床實(shí)踐中，不過研究表明，新輔助或輔助化療只能將5年生存率提高約5%,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICIs)的出現(xiàn)是腫NSCLC,2021—2022年新輔助免疫治療及輔助免疫治療率先突破，2023年圍術(shù)期(新輔助+輔助)免疫治療模式的多項(xiàng)Ⅲ期研究陸續(xù)披露陽性結(jié)果，成為可切除NSCLC患者降復(fù)發(fā)、延生存的新治療標(biāo)準(zhǔn)。2024年1月2日，特瑞普利單抗基于Neotorch研究成為中國首個(gè)獲批NSCLC圍術(shù)期適應(yīng)證的免疫治療藥物，正式開啟中國可切除NSCLC患者圍術(shù)期為幫助臨床醫(yī)師更好地進(jìn)行診療決策，推動(dòng)免疫治療在可切除NSCLC應(yīng)協(xié)作組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌專家委員會(huì)組織全國多個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)的外科、內(nèi)科、病理科及放療科等多個(gè)學(xué)科專家成立了共識(shí)專家了本共識(shí)。共識(shí)主要圍繞8項(xiàng)圍手術(shù)期免疫治療Ⅲ期臨床研究結(jié)果以及其他具有臨床意義的研究和轉(zhuǎn)化成果開展臨床問證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)(GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation)并據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦分級(jí)的定義見表1、2。爭(zhēng)議部分的內(nèi)容主要基于目前問題一：早期NSCLC如何精準(zhǔn)分期分型?共識(shí)意見1推薦應(yīng)用第9版NSCLCTNM分期精準(zhǔn)分期，可手術(shù)人群的判定需結(jié)合TNM分期及患者具體情況而定(證據(jù)等級(jí)：高，推薦程度：強(qiáng))。移等解剖學(xué)因素對(duì)疾病進(jìn)行評(píng)估的通用語言于早期肺癌，腫瘤TNM分期是決定治療方案、確定臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)(表3)。TNM分期也是判斷患者預(yù)后的基礎(chǔ)，同時(shí)預(yù)后也受到國際抗癌聯(lián)盟第9版TNM分期中，侵犯橫膈、縱隔、心臟、大血管、氣出現(xiàn)同側(cè)不同肺葉內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的肺癌被定義為T4期腫瘤，通常難以通過移的臨床I期肺癌患者優(yōu)先考慮手術(shù)治療，手術(shù)后發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，需要接受術(shù)后輔助治療以改善預(yù)后。臨床Ⅱ~Ⅲ期共識(shí)意見2對(duì)于N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅢC期NSCLC或多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或融合N2淋巴結(jié)等需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論評(píng)估為Ⅲ期不可切除NSCLC(證據(jù)等級(jí)：高，推薦程度：強(qiáng))。鑒于第9版分期對(duì)N2定義的改變，建議縱隔分期臨床分期(證據(jù)等級(jí)：高，推薦程度：強(qiáng))。肺癌N分期長期以來一直以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的解剖學(xué)遠(yuǎn)近范圍(NO~3期)作為劃分標(biāo)準(zhǔn)，其中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移始終被歸為Ⅲ期，第9版TNM分期N2期進(jìn)一步細(xì)分為N2a期和N2b期(表4),進(jìn)一步說明同側(cè)縱隔淋巴療方式選擇和臨床研究設(shè)計(jì)至關(guān)重要。因此，對(duì)于增強(qiáng)CT檢查懷疑有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，強(qiáng)烈推薦采用支氣管超聲內(nèi)鏡檢查、超聲內(nèi)鏡檢查、縱隔鏡等進(jìn)行侵入性縱隔活檢或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positronemissiontomography/computed檢查進(jìn)行確認(rèn)；若有條件，則推薦侵入性縱隔活檢結(jié)合PET-CT影像學(xué)2共識(shí)意見3TNM分期系統(tǒng)以外，組織病理學(xué)特征為臨床提供解剖分期以外與腫瘤生物學(xué)行為有關(guān)的信息，有助于更精確地對(duì)患者進(jìn)行分層(證據(jù)等級(jí)：中，氣道播散、脈管侵犯和完整切除狀態(tài)等，匯基于組織病理學(xué)的高危因素判斷，I~Ⅱ期未完整切除(R1/R2)的患者進(jìn)行再次手術(shù)或放療，Ⅲ期未完整切除患者行輔助放化療；I期以上存在高危因素(表5)的患者，可以考慮術(shù)后輔助治療，建議多學(xué)科討論。共識(shí)意見4對(duì)于可手術(shù)的Ⅱ~ⅢB期NSCLC,誘導(dǎo)治療前細(xì)胞學(xué)或活檢標(biāo)本需要根據(jù)2021WHO分類給出精確病理診斷和分型，針對(duì)不同病理類型(比如肺腺癌或肺鱗癌)給予不同治療方案，并為后續(xù)治療提供指導(dǎo)和參考(證據(jù)等級(jí)：中，推薦程度：強(qiáng))。對(duì)于術(shù)后病理診斷為浸潤性非黏液腺癌患者，推薦描述國際肺癌研究協(xié)會(huì)(InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASLC)Grading分級(jí)，尤其是Grade3級(jí)(高危亞型超過20%,高危亞型包括實(shí)體/微乳頭/復(fù)雜腺體亞型),并描述其對(duì)于可手術(shù)切除的Ⅱ~ⅢB期局部進(jìn)展期肺癌，以多學(xué)科綜合治療為主。共識(shí)意見1推薦可切除的IB~Ⅲ期NSCLC患者術(shù)前進(jìn)行表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)和間變性淋巴瘤激酶期免疫治療(證據(jù)等級(jí)：高，推薦程度：強(qiáng));也可進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，以著提高病理完全緩解(pathologiccompleteresponse,pCR)率 解(majorpathologicalresponse,MPR)率(組間差異40.2%,P<在KEYNOTE-671及AEGEAN圍術(shù)期Ⅲ期研究中分別入組了33例及51例EGFR突變患者，EFSHR分別為0.09(95%CI:0.01~0.74)及0.86(95%CI:0.35~2.19)。以上兩個(gè)研究EGFR突變患者數(shù)均確切。KEYNOTE-671研究還入組了21例ALK重排患者，但無療效數(shù)據(jù)報(bào)道。表達(dá)<1%、1%～49%及≥50%的pCR率分別為12.9%、26.5%、51.1%,AEGEAN研究免疫聯(lián)合化療組則分別為9.0%、16.3%、27.5%,均顯示免疫聯(lián)合治療組短期療效與PD-L1表達(dá)水平存在正相關(guān)性。而針對(duì)PD-治療組PD-L1陽性人群(PD-L1表達(dá)≥1%)所降低的疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險(xiǎn)幅度均高于陰性人群(PD-L1表達(dá)<1%),提示其可作為預(yù)測(cè)共識(shí)意見2共識(shí)意見3瘤細(xì)胞(tumorcell,TC)≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者DFS(HR=0.66,用于經(jīng)手術(shù)切除、以鉑類為基礎(chǔ)化療之后PD-L1≥1%Ⅱ~ⅢA期P=0.0014)。然而在PD-L1高表達(dá)即腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)≥50%控合格樣本，分子靶向檢測(cè)活檢樣本10~15張切片、手術(shù)樣本3~5張切片可滿足檢測(cè)需求；PD-L1檢測(cè)必須含有1PD-L1,對(duì)于肺浸潤性腺癌手術(shù)切除標(biāo)本應(yīng)注意選擇分化差的區(qū)域進(jìn)行應(yīng)選擇經(jīng)國家官方批準(zhǔn)的試劑和平臺(tái)設(shè)備。福爾馬林固定石蠟包埋(formalinfixedparaffinembedde進(jìn)行同步基于RNA與DNA的驅(qū)動(dòng)基因變異(融合/突變)檢測(cè)。組織學(xué)殘存活腫瘤細(xì)胞(residualvisibletumor,RVT)含量和評(píng)估pCR、在新輔助治療后，腫瘤療效的病理評(píng)估主要圍繞是否達(dá)到MPR和pCR,其對(duì)于預(yù)測(cè)NSCLC的長期生存并制定治療策略具有重要的指導(dǎo)意義。國內(nèi)外涌現(xiàn)出多篇指南以期規(guī)范NSCLC新輔助治療后病理學(xué)評(píng)估。在臨床實(shí)踐中，廣泛應(yīng)用的有IASLC的多學(xué)科病理評(píng)估建議和免疫相關(guān)病理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-relatedpathologicresponsecriteria,irPRC)。pCRMPR是指瘤床內(nèi)殘留活性腫瘤細(xì)胞的百分比不超過10%,而不考慮淋巴結(jié)內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞的數(shù)量。然而，irPRC則要求MPR必須滿足淋巴結(jié)和原發(fā)灶內(nèi)殘留活性腫瘤細(xì)胞均不超過10%。盡管CheckMate816試驗(yàn)使用irPRC標(biāo)準(zhǔn)來定義MPR,但根據(jù)其最近公布的研究結(jié)果，原發(fā)灶內(nèi)殘留活性腫瘤細(xì)胞的百分比對(duì)于預(yù)測(cè)患者的EFS具有相當(dāng)高的價(jià)值。國優(yōu)先推薦IASLC的指南標(biāo)準(zhǔn)定義MPR。評(píng)估、病理報(bào)告(具體流程參見圖1)。上述步驟環(huán)環(huán)相扣，任何步驟出現(xiàn)確認(rèn)瘤床后，應(yīng)使用4%的中性緩沖甲醛固定液對(duì)手術(shù)切除標(biāo)本充分固定。固定時(shí)間至少12h,但不應(yīng)超過72h。為了達(dá)到良好的固定效果，需提前將標(biāo)本切開。瘤床最大徑≤3cm時(shí)以0.5cm間隔切開，>3cm時(shí)以1cm間隔切開；涉及支氣管壁的病灶需垂直于支氣管長軸切開(圖1)。置、與鄰近結(jié)構(gòu)(如：支氣管、胸膜等)比鄰關(guān)系，瘤床各層面的順序和樣貌。對(duì)于最大徑≤3cm的瘤床，應(yīng)全部取材。對(duì)于最大徑>3cm的瘤床，結(jié)合Weissferdt等近期發(fā)表的成果，應(yīng)盡量將瘤床全部取材，如未全部取材，則保證至少取材20個(gè)蠟塊，且需包含瘤床的最大面。瘤床周是，如果評(píng)價(jià)為pCR,無論腫塊大小，均需要全部取材評(píng)估。顯微鏡下評(píng)估是至關(guān)重要的一步。按照IASLC的標(biāo)準(zhǔn)，瘤床可能由炎性計(jì)算每張帶瘤床的切片中上述3種成分所占百分比。每1種成分以10%增量法記錄，任何<10%的成分記錄具體百分比數(shù)值。然后取所有切片的RVT%平均值作為最終數(shù)值。除了上述IASLC推薦的直接平均法，也有證，目前本共識(shí)暫不做推薦。最終報(bào)告內(nèi)容應(yīng)體現(xiàn)R淋巴結(jié)進(jìn)行分期，TNM分期前應(yīng)用“y”前綴，如NSCLC圍術(shù)期治療核心目標(biāo)是為患者尋找耐受性好并能進(jìn)一步提升生存對(duì)于無EGFR/ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變、Ⅲ期可切除等人群。CheckMate77T和RATIONALE-315研究均排除了EGFR突變及ALK重排的NSCLC患者入組，僅KEYNOTE-6少部分EGFR突變及ALK重排患者。在不同疾病分期的亞組分析中，中所降低的疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)可分別達(dá)到56%及70%,Ⅲ期患Rationale-315研究EFS的HR值為0.47(95%CI:0.26~0.87),顯示Ⅱ期患者人群具有EFS獲益。而KEYNOTE-671、AEGEAN和CheckMate77T研究Ⅱ期患者EFS的HR值分別為0.65(95%CI:0.42~1.01)、0.76(95%CI:0.43~1.34)及0.81(95%CI:0.46~顯示，ⅢA期人群的EFS相對(duì)獲益程度要高于IB~Ⅱ期人群(ⅢA期，綜上所述，從目前研究數(shù)據(jù)來看，驅(qū)動(dòng)基因陰性可切除的Ⅱ~ⅢB期KEYNOTE-091以及IMpower010研究突變亞組數(shù)據(jù)獲益不明確，且2切除的驅(qū)動(dòng)基因陽性(EGFR/ALK陽性)可切除NSCLC患者，僅推薦手術(shù)+術(shù)后輔助靶向的治療策略。針對(duì)其他罕見驅(qū)動(dòng)突變，因目前仍缺少針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽性可切除NSCLC患者的新輔助治療，目前存在較大臨床CTONG1103是全球首個(gè)針對(duì)EGFR突變Ⅲ期NSCLC的圍術(shù)期靶向治或是歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)發(fā)布的EGFR突變NSCLC治療專家共識(shí)均不推薦靶向治療作性研究結(jié)果顯示，奧希替尼作為新輔助治療的整體深度病理緩解率為10%~15%,pCR率為0~3%,并未達(dá)到研究預(yù)期統(tǒng)計(jì)假設(shè)，且遠(yuǎn)低于既往在EGFR/ALK陰性NSCLC患者中新輔助免疫聯(lián)合化療的病理緩解然而這部分患者經(jīng)過2個(gè)周期的阿替利珠單抗新輔助治療后均未達(dá)到有限。另外2項(xiàng)新輔助免疫聯(lián)合化療的研究同樣納入了少量EGFR突變敏感突變患者在接受了2個(gè)周期新輔助免疫聯(lián)合化療后達(dá)到pCR;在KEYNOTE-671研究納入了小部分EGFR究在2023年世界肺癌大會(huì)(WorldConferenceofLungCancer,WCLC)公布了其EGFR突變亞組51例患者的療效數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，相較于安慰劑組，度伐利尤單抗組EFS獲益有限(中位EFS分別為30.8和19.6個(gè)月，HR=0.86,95%CI:0.35~2.19),且EGFR突變亞組整體的MPR率(7.7%和4.0%)及pCR率(3.8%和0)獲益均比改良有顯著EFS改善(HR=0.09,95%CI:0.01～0.74),但研究正在進(jìn)行，包括2項(xiàng)新輔助免疫聯(lián)合化療的研究(NCT05244213/NCT05962021)及1項(xiàng)新輔助免疫聯(lián)合抗血管及含2023年WCLC大會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)NAUTIKA1傘式研究，結(jié)果顯示患者接受2周期新輔助阿來替尼治療后，66.7%患者能達(dá)到深度病理緩解，33.3%患者獲得pCR。此外，在2023年AATS年會(huì)上報(bào)道的一項(xiàng)來自國內(nèi)的64.7%的患者能達(dá)到深度病理緩解，35.2%的患者能獲得pCR,中位隨訪3年后，無進(jìn)展生存時(shí)間仍未達(dá)到且未出現(xiàn)患者死亡事件。因此針對(duì)不可切除的局部晚期NSCLC患者轉(zhuǎn)化治療不可切除局部晚期NSCLC的定義異質(zhì)性較大，通常免疫前時(shí)代認(rèn)為，部分ⅢA、ⅢB期和全部ⅢC期，包括單站N2縱隔淋巴結(jié)短徑≥3cm或者的T4期和全部N3期；但更多的患者需要多學(xué)科討論判斷其手術(shù)的可能性。療后行度伐利尤單抗鞏固治療相較于安慰劑治療的總生存時(shí)間(overallsurvival,OS)有顯著提升(分別為47.5和29.1個(gè)月，HR=0.68)。GEMSTONE-301研究結(jié)果也顯示，對(duì)于不能進(jìn)行同步放化療而接受序同期放化療/序貫放化療后免疫鞏固治療已成為目前不可切除NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。但同時(shí)也需要注意約5%的患者在放化療階段就會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，以及在PACIFIC研究中獲得長期生存或長期無病生存的患者僅約1/3,因此仍然存在部分患者未能在標(biāo)準(zhǔn)治療模式下獲得長期生存獲益。CheckMate816和NADIM研究奠定了新輔者的MPR率顯著提高(分別為53.3%和6.7%),pCR率達(dá)到26.7%,且聯(lián)合治療沒有顯著增加治療相關(guān)不良反應(yīng)(3~4級(jí)不良事件發(fā)生率分別為20%和17%),只有1例(3%)聯(lián)合治療組的患者因不良反應(yīng)而推性放療不會(huì)延長手術(shù)時(shí)間，也未發(fā)現(xiàn)新的安全問題(3~4級(jí)不良事件生率為38%)。因此，新輔助免疫聯(lián)合放療對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大且有N2轉(zhuǎn)移官、淋巴結(jié)融合而不能手術(shù)切除的患者，進(jìn)行2~3個(gè)周期化免聯(lián)合治療后，接受手術(shù)治療的患者占比60.7%~78.6%,術(shù)后MPR率在18.8%~65.5%之間，pCR率也達(dá)到40%以上。在SAKK系列研究中，接受放化期NSCLC患者5年和10年生存率分別為35%和27%,中位OS為26個(gè)月；ⅢC期(7例)NSCLC患者的5年、10年生存率分別為41%和29%。另外一項(xiàng)探索免疫轉(zhuǎn)化治療的臨床研究(NCTO4580498)顯示，在經(jīng)過3個(gè)周期的PD-L1/轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)雙特異性抗體±化療誘導(dǎo)治療后，107例不可切除的局部晚期NSCLC患者有27例(25.2%)成功轉(zhuǎn)為可切除狀態(tài)，其中ⅢA期患者的轉(zhuǎn)化率為37%,ⅢB期患者的轉(zhuǎn)化率為44.4%,ⅢC期患者的轉(zhuǎn)化率為18.5%;所有患者均實(shí)現(xiàn)了RO切除；經(jīng)轉(zhuǎn)化手術(shù)和未進(jìn)行手術(shù)患者的1年EFS率分別為74.4%和55.9%,兩組的中位EFS分別為未達(dá)到和14.9個(gè)月。上述研究數(shù)據(jù)顯示，免疫聯(lián)合其他治療的策略可使得部分不可切除的NSCLC患者轉(zhuǎn)化為可切除的狀態(tài)，初步提示免疫治療可作為潛在的轉(zhuǎn)化治療方案。但需要提出的是，具有潛在轉(zhuǎn)化價(jià)值的患者仍需進(jìn)一步定義，其中，單站N2縱隔淋巴結(jié)短徑≥3cm或者多站淋巴結(jié)融合成團(tuán)(CT上犯食管、心臟、主動(dòng)脈、肺靜脈的T4期患者，接受了免疫治療并術(shù)后達(dá)但是，對(duì)于哪些不可切除NSCLC患者可從免疫轉(zhuǎn)化治療中獲益、免疫轉(zhuǎn)推薦新輔助免疫聯(lián)合含鉑化療治療周期數(shù)為3~4個(gè)周期，并結(jié)合臨床實(shí)際情況及手術(shù)方案時(shí)間進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整(證據(jù)等級(jí)：高，推薦新輔助免疫治療旨在降低腫瘤分期、提高RO切除率，并消除亞臨床微轉(zhuǎn)移病灶，從而降低可切除NSCLC患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率，延長患者的生存時(shí)過長也可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，從而失去手術(shù)時(shí)機(jī)，既往neoSCORE研究結(jié)果顯示，3個(gè)周期的新輔助免疫聯(lián)合化療治療的MPR率較2個(gè)周期提升了14.5%,且耐受性良好，提示3個(gè)周期新輔助期臨床研究中，Neotorch和CheckMate816研究設(shè)計(jì)為3個(gè)周期新輔AEGEAN研究設(shè)計(jì)為最多4個(gè)周期新輔助治療，上述研究的結(jié)果顯示，3~4個(gè)周期的新輔助免疫聯(lián)合化療較新輔助化療均能獲得pCR/MPR以及EFS的顯著獲益。其中，CheckMate77T研究在2024年歐洲肺癌大會(huì)上進(jìn)一步披露了完成4個(gè)周期新輔助治療對(duì)比完成不足4個(gè)周期患者的完成4個(gè)周期新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療治療患者(n=158)和完成不足4個(gè)周期患者(n=20)的pCR率分別為32.3%和35.0%,MPR率分別為46.2%和40.0%,兩組的臨床結(jié)局接近。值得一提的是，同樣探索納武利尤單抗聯(lián)合化療用于NSCLC新輔助治療的CheckMate816研究，其研究設(shè)計(jì)為3周期新輔助治療，免疫聯(lián)合化療組的pCR率和MPR率分別為24.0%和36.9%,與CheckMate77T研究免疫聯(lián)合化療組的pCR率(25.3%)和MPR率(35.4%)相近。Ⅲ期研究數(shù)據(jù)，推薦進(jìn)行3~4個(gè)周期的新輔助治療，周期數(shù)根據(jù)不同藥推薦新輔助免疫與手術(shù)間隔期為4~6周(證據(jù)等級(jí)：高，推薦程度：強(qiáng))。部分為最后一次新輔助治療后4~6周內(nèi)完成手術(shù)，超出6周即視為手術(shù)如果患者接受少于4周期的新輔助治療，則最后一次新輔助治療與手術(shù)的間隔期是4~8周時(shí)間內(nèi)，研究可接受從第1個(gè)周期治療到手術(shù)不超過20周的間隔時(shí)間。既往一項(xiàng)基于NCDB數(shù)據(jù)庫的研究分析發(fā)現(xiàn)，新輔助治療后如超出6周時(shí)間再進(jìn)行手術(shù)治療會(huì)顯著降低患者的總生存，因此目前涉及新輔助治療的臨床研究主要采用4~6周作為新輔助治療與手術(shù)的間新輔助免疫治療相較于新輔助化療并未顯著提高手術(shù)難度及圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率(證據(jù)等級(jí)：中，推薦程度：弱)。導(dǎo)致的手術(shù)取消在各項(xiàng)Ⅲ期研究中的占比均較低，為1.1%~6.3%左右；手術(shù)、手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)(主要包括貧血、疼痛、傷口并發(fā)癥以及肺炎術(shù)后住院時(shí)間及30d/90d圍術(shù)期死亡率均無顯著差異。此外，Checkmate-816研究針對(duì)IB~Ⅱ和ⅢA期的分層分析顯示，與IB~Ⅱ?qū)τ趩渭冚o助免疫治療患者，如患者術(shù)后未接受后12周時(shí)間進(jìn)行輔助免疫治療；如患者接受至少1周期輔助化療(化療與手術(shù)間隔周期不超過12周),則在最后一周期化療后的3~8周內(nèi)進(jìn)行輔助免疫治療(證據(jù)等級(jí)：高，推薦程度：強(qiáng))。對(duì)于接受過新輔助免疫治療的患者，推薦在術(shù)后12周內(nèi)進(jìn)行輔助免疫治療(證據(jù)等級(jí)：高，推項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其中KEYNOTE-091研究不強(qiáng)制要求術(shù)后輔助化療，若患者術(shù)后未接受輔助化療，則不超過手術(shù)后12周時(shí)間進(jìn)行輔助免疫治療；若接受化療，手術(shù)后12周內(nèi)接受不超過4個(gè)化療周期，并從最后一次化療結(jié)束起3~12周內(nèi)進(jìn)行輔助免疫治療。IMpower010要求至少接受1個(gè)周期輔助化療，在最后一周期化療后的3~8周內(nèi)進(jìn)行輔助免疫治時(shí)機(jī)為術(shù)后2~8周，AEGEAN研究輔助免疫治療時(shí)機(jī)為術(shù)后10周內(nèi)，Neotorch研究輔助免疫治療時(shí)機(jī)為術(shù)后4~8周，KEYNOTE-671研究輔助免疫治療時(shí)機(jī)為術(shù)后4~12周，CheckMate77T研究輔助免疫治療時(shí)機(jī)為90d內(nèi)。綜上所述，推薦圍術(shù)期免疫治療模式中的輔助免疫治療在術(shù)后12周內(nèi)進(jìn)行，臨床實(shí)際治療可根據(jù)患者實(shí)際情況在該范圍內(nèi)靈活調(diào)整。推薦單純輔助免疫治療維持1年(證據(jù)等級(jí)：高，推薦程度：強(qiáng))。對(duì)于接受過新輔助免疫治療的患者，輔助免疫治療推薦維持9~12個(gè)月(證據(jù)對(duì)于沒有接受新輔助免疫聯(lián)合化療治療的患者，IMpower010和KEYNOTE-091兩項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果顯示，持續(xù)1年的輔助免疫治療與安在多項(xiàng)探索可切除NSCLC圍術(shù)期免疫治療模式的Ⅲ期臨床研究中，AEGEAN(每4周1次，免疫輔助治療12周期)、CheckMate77T(每4周1次，免疫維持治療1年)和RATIONALE-315研究(每6周1次，免疫輔助治療最長8周期)免疫維持治療達(dá)1年，Neotorch(每3周1次，免疫輔助治療13周期)和KEYNOTE-671研究(每3周1次，免疫輔助治療13周期)則是免疫維持治療9個(gè)月，因此新輔助免疫治療聯(lián)合化療后的輔助免疫治療推薦維持9~12個(gè)月。相較于CheckMate-816共識(shí)意見1 2008年LACE薈萃分析結(jié)果顯示，ⅡB~Ⅲ期NSCLC患者行術(shù)后輔助化療可以提高5%的5年生存率。IMpower010研究結(jié)果顯示，與安慰劑完全切除(RO)的PD-L1TC≥1%Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者的DFS中，卻未跨越預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義邊界，HR值為0.81(95%CI:0.67~化療人群的HR值分別為0.73與1.25,提示術(shù)后輔助化療后序貫輔助免者，推薦術(shù)后單純輔助免疫治療。對(duì)于沒有接受新輔助治療的IB期共識(shí)意見2固治療。從采用圍術(shù)期免疫治療模式的各個(gè)Ⅲ期研究數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，Neotorch研究“3+1+13”治療的研究，提示術(shù)后1個(gè)周期的化療可進(jìn)一步鞏固治療效果。共識(shí)意見1PD-L1表達(dá)是一個(gè)可以預(yù)測(cè)圍術(shù)期免疫治療獲益程度的生物標(biāo)志物(證據(jù)基于目前圍術(shù)期免疫治療模式的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，不同PD-L1表達(dá)狀PD-L1表達(dá)狀態(tài)是一個(gè)可以預(yù)測(cè)圍術(shù)期免疫治療獲益程度的生物標(biāo)志物，共識(shí)意見2ctDNA是一個(gè)可靠的預(yù)后標(biāo)志(證據(jù)等級(jí)：中，推薦程度：強(qiáng))。ctDNA是腫瘤組織凋亡或者主動(dòng)分泌進(jìn)入人體循環(huán)體液系統(tǒng)的無細(xì)胞狀癌的持續(xù)存在與臨床進(jìn)展可能。近年來不少研究為基于ctDNA的MRD監(jiān)測(cè)在NSCLC預(yù)后和復(fù)發(fā)檢測(cè)中的價(jià)值提供了有力證據(jù)，包括首先在歐洲人群中開展的TracerX研究、在北美人群中開展的CAPP-seq研究和在東亞人群中開展的Dynamic研究等。一項(xiàng)薈萃分析納入了21項(xiàng)符合條件的研究，結(jié)果顯示，根治性治療后的MRD陽性狀態(tài)與疾病復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)和較短的OS之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)(HR=4.95,95%CI:3.06~<0.001;HR=3.93,95%CI:1.97~7.83,P<0.001)。ctDNA陰性患者的復(fù)發(fā)率顯著低于ctDNA陽性患者(HR=3.73,95%CI:2.95~4.72,P<0.001)。如有多個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)，且MRD為持續(xù)陰性的患者，疾病復(fù)發(fā)率低至3.2%~3.4%,這為臨床識(shí)別潛在治愈人群提供了手段。輔助和術(shù)后輔助免疫治療方面顯示ctDNA監(jiān)測(cè)結(jié)果與DFS密切相關(guān)。共識(shí)意見3(56%,95%CI:40%~71%)高于單獨(dú)化療組(35%,95%CI:21%~51%);并且在兩個(gè)治療組中，ctDNA清除的患者pCR率高于ctDNA未更高的MPR率(分別為88.9%和8.3%,P<0.001)相關(guān)。達(dá)到MPR的患者和未達(dá)到MPR的患者具有的突變位點(diǎn)數(shù)量分別為311個(gè)和74個(gè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。CheckMate816研究的亞MPR率=46.2%;TMB<12.3mut/Mb,MPR率=30.6%)和更多的EFS相對(duì)獲益(TMB≥12.3mut/于低TMB患者接受阿替利珠單抗輔助治療臨床獲益更為顯著。但在HR=1.67,P=0.474)及OS(TMB≥10mut/Mb,HR=2.13,P=0.399)T細(xì)胞炎癥基因表達(dá)譜(geneexpressionprofile,GEP)、T細(xì)胞受體(T關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associatedfibroblasts,CAF)表達(dá)狀態(tài)等是潛一項(xiàng)基于KEYNOTE系列臨床研究患者隊(duì)列的泛癌種標(biāo)志物研究結(jié)果顯和GEP水平高的患者中觀察到更高的客觀緩解率以及更長的無進(jìn)展生存藥治療的CheckMate159研究則還針對(duì)TCR以及新抗原特異性腫瘤浸體克隆性與低腫瘤殘留率相關(guān)。與非MPR患者相比，達(dá)到MPR的患者TCR庫的克隆性更高。非MPR患者腫瘤的突變相關(guān)新抗原特異性克隆表達(dá)的T細(xì)胞受體有顯著更低的配體依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，提示TCR克隆性指CheckMate816研究在2023歐洲肺癌大會(huì)披露了針對(duì)153例患者基線4炎癥特征基因[CD8A、STAT1、LAG3和CD274(編碼PD-L1)]評(píng)分的探索性分析，在免疫聯(lián)合治療組中，高評(píng)分與達(dá)到更高的pCR率(HR=0.65),3年EFS率分別為70%和55%。而在化療組中，高評(píng)分IMpower010研究在2023ESMO大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)應(yīng)用BULKRNA測(cè)0.37~0.80)。由于檢測(cè)樣本量有限，后續(xù)仍需要在早期NSCLC研究數(shù)2023年NEOSTAR研究隊(duì)列更新的數(shù)據(jù)分析顯示，與未達(dá)到MPR的患但術(shù)前基線腫瘤中的炎癥細(xì)胞比例及分子特征是否能夠預(yù)測(cè)療效仍需進(jìn)共識(shí)意見1新輔助治療期間的影像學(xué)評(píng)估時(shí)間：接受新輔助免疫聯(lián)合化療的NSCLC患者，在完成2周期新輔助用藥后3周，即首次給藥后約7周[(49±7)d](或更早，如有臨床指征)進(jìn)行首次試驗(yàn)期間影像學(xué)評(píng)估。第2次影像學(xué)評(píng)估將在末次新輔助治療后3周或手術(shù)前進(jìn)行(或有臨床指征時(shí)更早；共識(shí)意見2術(shù)前評(píng)估應(yīng)在末次免疫聯(lián)合化療治療后的3~5周內(nèi)進(jìn)行(證據(jù)等級(jí)：高，術(shù)前評(píng)估主要包含以下內(nèi)容：(1)經(jīng)治患者評(píng)估：體格檢查，生命體征，美國東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分，合并用藥等；(2)影像學(xué)檢查：胸腹部增強(qiáng)CT,頭顱增強(qiáng)MRI,支氣管超聲內(nèi)鏡檢查，PET-CT等；(3)實(shí)驗(yàn)室檢淀粉酶、脂肪酶、病毒檢測(cè)等；(4)重要臟器功能檢查：心電圖、心臟超聲、肺功能(通氣功能、彌散功能，以及肺容量)等；(5)對(duì)于經(jīng)新輔助查。共識(shí)意見3術(shù)后第1年影像學(xué)評(píng)估應(yīng)選擇每3個(gè)月1次，或按需進(jìn)行。術(shù)后2~5年，影像學(xué)評(píng)估建議選擇每6個(gè)月1次，或按需進(jìn)行。對(duì)于臨床懷疑復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，可考慮按需要行頭顱增強(qiáng)MRI,骨掃描，全身PET-CT檢查共識(shí)意見4心肌酶譜監(jiān)測(cè)應(yīng)作為治療過程中的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，以4~6周/次的頻率進(jìn)同時(shí)也可能伴隨著不良事件的發(fā)生，特別是免疫相關(guān)不良事件(immune-relatedadverseevents,irAEs)。對(duì)于早期可切除的NSCLC患者而言，新輔助免疫治療通常在2~4個(gè)周期內(nèi)完成。總體而/Ⅲ期研究的2524例受試者，研究結(jié)論提示，新輔助或圍術(shù)期免疫治療與新輔助化療相比，沒有發(fā)現(xiàn)所有等級(jí)的治療相關(guān)不良事件事件導(dǎo)致的手術(shù)取消在各項(xiàng)Ⅲ期研究中的占比均較低，約為1.1%~6.3%。周期輔助化療后的IB到ⅢA期(第7版分期)NSCLC患者，與安慰劑相比，1年的阿替利珠單抗輔助治療給PD-L1陽性及高表達(dá)(>1%,≥50%)患者帶來了顯著的DFS獲益，但不良事件發(fā)生率更高。接受1年阿替利珠單抗輔助治療的患者，3級(jí)以上irAEs發(fā)生率為8.3%(安慰劑組為0.6%)。KEYNOTE-091研究中，接受1年帕博利珠單抗治療患者中，3級(jí)以上irAEs發(fā)生率同樣為8%(安慰劑組為2%)。然而，在療的患者僅3.4%發(fā)生3級(jí)以上的irAEs(安慰劑聯(lián)合化療對(duì)照組為0.6%)。術(shù)后免疫輔助治療階段的TRAEs在數(shù)值上則相對(duì)較低。例如在95.7%和93.7%(其中≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.7%和36.6%),(其中≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.0%和5.6%)。CheckMate77T研究中，新輔助治療階段和輔助治療階段TRAEs發(fā)生率分別為86%和50%(≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率分別為27%和8%)。這可能歸因?yàn)閮煞矫?，件類型。因此，在其管理及治療原則上應(yīng)與晚期NSCL