抗血小板藥物選擇策略

北京市腦血管病搶救治療中心卒中二級預(yù)防抗血小板治療選擇策略

strategyofantiplateletdrugsapplicationforstrokeprevention

2007-7-6山東2021/6/271同病異治,個體化分層概念缺血性卒中病因的異質(zhì)性2021/6/272 CausesofTIAandischaemicstroke20%25%

30%15%Others10%70%2021/6/273缺血性卒中的二級預(yù)防抗栓方案缺血性腦血管病的原因是什么?大血管或小血管動脈粥樣硬化不明心源性Warfarin抗血小板AlbersGW,etal.Chest1998;114:683S-698S.BarnettHJ,etal.NEnglJMed1998;339:1415-1425.2021/6/274你的患者卒中危險程度有多高？中危:生活方式／健康教育高危:藥物極高危:多種藥物強化2021/6/275第一個S.H.A.P.E指南

TowardstheNationalScreeningforHeartAttackPreventionandEducation(SHAPE)Program5000萬動脈粥樣硬化評分Step1確定疾病陰性陽性０-１危險因素有多個危險因素<75th百分位75th－90th百分位≥90th百分位Step2根據(jù)疾病嚴重程度和危險因素進行分層低危中危中等高危高危極高危Step3根據(jù)危險分層進行治療危險分層流程圖所有無癥狀、無CVD病史的人群：男性≥45歲、女性≥55歲2021/6/276多種危險因素LDL升高低HDL高血壓糖尿病吸煙CRP代謝綜合征Lp(a)同型半胱氨酸小而密LDLLP-PLA2ApoB/ApoA家族史缺乏運動肥胖壓力……？已報道200余項AS相關(guān)危險因素動脈粥樣硬化篩查危險因素vs疾病動脈結(jié)構(gòu)檢查舉例動脈功能檢查舉例頸動脈超聲檢查IMT和斑塊MRI檢查主動脈和頸動脈斑塊CT進行冠脈鈣化評分超聲檢測肱動脈血管反應(yīng)性指端張力測量法檢測微血管反應(yīng)性橈動脈壓力測定儀檢測血管順應(yīng)性踝臂指數(shù)2021/6/277第一個S.H.A.P.E指南

TowardstheNationalScreeningforHeartAttackPreventionandEducation(SHAPE)Program*排除極低危人群冠脈鈣化評分CIMT結(jié)果

(-)結(jié)果

(+)CCS=0未檢測到CIMT增厚CCS>0檢測到CIMT增厚≥2個RF+1RF無需治療EHAC教育5年內(nèi)再評價生活方式改變減少RFEHAC教育5年內(nèi)重新評價CCS<75th%&<100th%CIMT<75th%&<1mm

且無斑塊CCS>75th%&>100th%CIMT>75th%&>1mmor有斑塊CRP>4mg積極生活方式改變LDL-C<130mg/dL強化EHAC教育5年內(nèi)重新評價積極生活方式改變LDL-C<100mg/dL強化EHAC教育5年內(nèi)重新評價CCS>400且CCS≥100th%&>90th%CIMT>1.1mmor有斑塊缺血評分（-）（+）極高危冠脈造影LDL-C<70mg/dL強化EHAC教育依照相應(yīng)指南LDL-C<70mg/dL其余依照高危組CVD：冠心病、心梗、卒中、外周動脈粥樣硬化性疾病RF：危險因素（高膽固醇、高血壓、糖尿病、吸煙、家族史、代謝綜合征）CCS：冠脈鈣化評分CIMT：頸動脈內(nèi)膜中膜厚度斑塊陽性：斑塊突出>1.5mmCRP：C反應(yīng)蛋白EHAC：earlyheartattackcare早期心梗護理*膽固醇<200mg/dl＋血壓<120/80mmHg＋無糖尿病＋無吸煙＋無家族史＋無代謝綜合征動脈粥樣硬化檢查低危中危中等高危高危極高危所有無癥狀、無CVD病史的人群：男性≥45歲、女性≥55歲2021/6/278血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁SR,aggrenoxADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克立得）具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗血小板藥物po2021/6/279ASA弱的血小板抑制劑GI出血5.2%-40%ASA無效(美紐約時報)古老-傳統(tǒng)-經(jīng)典-價廉不應(yīng)因副作用或”無效”而懷疑其抗栓療效2021/6/27102002ATC薈萃分析

阿司匹林顯著降低卒中/TIA患者血管事件危險既往卒中/TIA急性卒中22%11%AntithromboticTrialists’Collaboration,BMJ2002;324;71-86血管事件危險%血管事件危險%2021/6/2711支持低劑量阿司匹林的證據(jù)(75–150mg)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.阿司匹林 %比值下降500–1500mg/天160–325mg/天 75–150mg/天

<75mg/天 任何阿司匹林劑量 23%±2

(p<0.0001)1.00.50.01.52.0對照更好阿司匹林更好100mg/d是長期服用最佳劑量2021/6/2712高?；颊?除了ASA,有沒有更好的選擇?2021/6/2713Antiplateletagent %OddsreductionDipyridamole -2%(NS) (n=3558)Ticlopidine 12%(NS) (n=3791) Clopidogrel 10%(P=0.03) (n=19,185)

Allagents 8%(P=0.0001) (n=34,452)其他抗血小板藥物與阿司匹林的比較1.00.50.01.52.0ASAbetterOtherantiplateletbetterNS=notsignificantAntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–862021/6/2714CAPRIE:氯吡格雷的療效優(yōu)于ASA*MI,缺血性腦卒中或血管性死亡?意向治療分析(n=19,185)CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.04812160369121518212427303336隨訪月數(shù)累積事件率*(%)ASA氯吡格雷8.7%?RRR

(p=0.043)20有近期卒中、近期MI或癥狀性PAD的患者PLAVIXvsASA:氯吡格雷顯著性降低缺血性事件發(fā)生率，具有更優(yōu)的長期效益2021/6/27151.RinglebPAetal.Stroke2004;35:528–532.*MI,ischemicstrokeorvasculardeath;

meandurationoftreatmentwas1.6years5.8%10.2%5.3%8.8%0246810所有CAPRIE患者(n=19,099)既往有主要急性事件

(MI或缺血性卒中)(n=4496)Eventrate/year*(%)ASAClopidogrel12p=0.043RRR8.7%RRR14.9%p=0.045CAPRIE:對高血管風(fēng)險的患者氯吡格雷作用更強12021/6/2716氯吡格雷--CAPRIE研究1996確立氯吡格雷超越阿司匹林的卓越的長期療效和安全性第一項針對動脈血栓形成（近期卒中、近期MI或癥狀性PAD的患者）的大規(guī)模研究，比較氯吡格雷?與阿司匹林的療效和安全性CAPRIE1(n=19,185)RRR8.7%CAPRIE研究:

ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEventsCAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2021/6/2717CAPRIE研究證實:

氯吡格雷75mg的安全性至少與阿司匹林相當(dāng)已除外對阿司匹林耐受性差的患者?臨床表現(xiàn)較嚴重導(dǎo)致早期中斷治療

1.

CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.HarkerLA,etal.DrugSafety1999;21:325–335.不良反應(yīng)?

嚴重的消化道出血1顱內(nèi)出血1

嚴重腹瀉1胃炎2消化性潰瘍2嚴重皮疹1粒細胞減少2阿司匹林

(n=9,586)氯吡格雷

(n=9,599)

p

值

<0.05無顯著差異無顯著差異

<0.0010.001<0.05無顯著差異0.71%0.49%0.11%1.32%

1.15%0.10%0.17%0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%2021/6/2718CAPRIE帶給我們的啟示:在二級預(yù)防中:在特定人群中:高風(fēng)險人群中--氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林;危險因素越多,受益越大;危險因素越嚴重,受益越大;高風(fēng)險,高獲益氯吡格雷安全性與阿司匹林相當(dāng)2021/6/2719氯吡格雷--MATCH研究2004對有近期(<

3個月)缺血性腦卒中或TIA+另一個危險因素的患者，在氯吡格雷基礎(chǔ)上加ASAvs單用氯吡格雷ManagementofATherothrombosiswithClopidogrelinHigh-RiskPatientswithRecentTransientIschemicAttack(TIA)orIschemicStroke2021/6/2720n=3,759n=3,781實際治療0.1019.5

(-2.0,19.6)513(13.65%)577(15.26%)MI/IS/CV死亡/再住院0.2446.4

(-4.6,16.3)596(15.70%)636(16.73%)MI/IS/CV死亡/再住院n=3,797n=3,802意向治療p值RRR

(95%CI)ASA+氯吡格雷安慰劑+氯吡格雷主要結(jié)果事件數(shù)(%)主要終點–判定事件

(患者的%)MATCH:PLAVIX+ASAvsPLAVIX

結(jié)果:有獲益的傾向（卒中、MI、血管性死亡或因再發(fā)缺血而再住院的風(fēng)險下降6.4％，無顯著意義）。

59(1.55)299(7.87)69(1.82)169(4.45)62(1.63)319(8.39)74(1.95)181(4.76)MI(致死性或非致死性)IS(致死性或非致死性)其它CV死亡再住院2021/6/2721<0.0011.36%(0.86,1.86)73(1.9%)22(0.6%)嚴重出血事件(%)<0.0011.26%(0.64,1.88)96(2.6%)49(1.3%)定義為危及生命的事件(%)p值絕對差異%

(95%CI)ASA

+氯吡格雷(n=3,759)安慰劑+氯吡格雷(n=3,781)出血事件的類型(%)42(1.1%)11(0.3%)消化道40(1.1%)25(0.7%)顱內(nèi)51(1.4%)21(0.6%)消化道MATCH:+ASA帶來更多的危及生命嚴重的出血*

定義為“危及生命：任何致死性出血事件，或血紅蛋白下降

5g/dl，或顯著低血壓需要正性肌力藥（出血性休克），或癥狀性顱內(nèi)出血，或需要輸紅細胞血4單位，或需要輸相應(yīng)量的全血。

定義為“嚴重出血”：明顯殘疾（有永久后遺癥），或眼內(nèi)出血導(dǎo)致明顯失明，或需要輸紅細胞血3單位或相應(yīng)量的全血。2021/6/2722MATCH帶給我們的啟示:在高危的缺血性腦血管病患者二級預(yù)防中，在氯吡格雷標準治療的基礎(chǔ)上增加阿司匹林沒有獲得更多的臨床益處(療效/風(fēng)險比)因為:合用ASA導(dǎo)致更多的威脅生命的出血事件(胃腸道出血和顱內(nèi)出血)高危的缺血性腦血管病患者，單獨使用氯吡格雷進行抗血小板治療能獲得肯定的臨床療效2021/6/2723氯吡格雷和阿司匹林減少癥狀性頸動脈狹窄的栓子2005年110癥狀性頸動脈狹窄;動脈-動脈栓塞雙重抗血小板vs阿司匹林TCD-微栓子監(jiān)測2021/6/27245138374425200102030405060BaselineDay1Day7氯吡格雷明顯減少病人MES的頻率RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011NumberofPatientsMES-pos.ASA**ASA+CLO***Offlineanalysis**OnabackgroundofASA75mgqd2021/6/2725氯吡格雷明顯減少病人栓塞率59.337.122.114.40102030405060Day1Day7ERR*:62.7%p<0.001ERR*:61.1%p=0.001GeometricMeanPlacebo**Clopidogrel***EER:Embolizationrate**OnabackgroundofASA75mgqdERR=Emboliz.RateReduction2021/6/2726治療的安全性:CARESS

ASA*(n=51)

ASA+C*(n=44)威脅生命的出血00大出血00顱內(nèi)出血00小出血12*OnabackgroundofASA75mgqd2021/6/2727CARESS帶給我們的啟示對癥狀性頸動脈狹窄伴動脈源性栓塞的病人:在ASA基礎(chǔ)上,每日加用75毫克氯吡格雷(首次負荷量300毫克),

聯(lián)合抗血小板治療優(yōu)于ASA單藥:減少癥狀性頸動脈狹窄病人的MES，減少A-A栓塞事件,沒有更多的出血事件

腦血管病領(lǐng)域：急性期應(yīng)用PLAVIX的價值2021/6/2728氯吡格雷--CHARISMA研究2006.3氯吡格雷+ASA與vs單用ASA預(yù)防發(fā)生嚴重缺血并發(fā)癥（卒中、MI、心血管性死亡）方面的療效和安全性。*.NEnglJMed2006;354.

ClopidogrelforHighAtherothromboticRiskandIschemicStabilization,ManagementandAvoidance

(CHARISMA)

氯吡格雷用于動脈粥樣硬化血栓形成患者和僅有危險因素患者的處理和預(yù)防

2021/6/2729總?cè)巳海ǜ呶o事件＋既往有事件人群）:

主要終點結(jié)果(MI,

卒中,或心血管死亡)??首次出現(xiàn)MI(致死性或非致死性),卒中(致死性或非致死性),或心血管性死亡*所有患者接受ASA75-162mg/天§隨訪超過30個月的患者迅速下降到零，且在此期間只發(fā)生了21個主要療效事件(氯吡格雷13個及

安慰劑8個)安慰劑+ASA*7.3%氯吡格雷+ASA*6.8%RRR:7.1%[95%CI:-4.5%,17.5%]P=0.22隨機分組后的月數(shù)§024680612182430累積事件率(%)BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.2006,inpress.2021/6/2730入組標準1:有確診CV事件的患者必須滿足以下一項或多項主要標準:確診腦血管疾病:在過去5年內(nèi)的既往TIA在過去5年內(nèi)的既往缺血性卒中確診冠心病:穩(wěn)定性心絞痛伴確診的多血管冠心病多血管經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)史多血管CABG史既往MI確診癥狀性PAD當(dāng)前間歇性跛行伴ABI≤0.85間歇性跛行史伴既往相關(guān)干預(yù)(截肢術(shù)、外周搭橋術(shù)、血管成形術(shù)等）BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263–268.2021/6/273180%患者患有確診的心腦血管疾病1確診的冠心病發(fā)生率(%)01020304037.4%確診的

腦血管疾病27.7%確診的癥狀性外周動脈疾病18.2%1.BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.2021/6/2732入組標準2:僅有多重危險因素的患者次要危險因素SBP

150mmHg(雖然治療)原發(fā)性高膽固醇血癥目前吸煙(>15支／天)男性年齡

65歲或女性年齡

70歲主要危險因素1或2型糖尿病(用藥物治療)糖尿病腎病ABI<0.9無癥狀性頸動脈狹窄

70%存在至少一個頸動脈斑塊BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263–268.對僅有危險因素的人群，必須存在兩個主要或一個主要和

兩個次要或三個次要

動脈粥樣硬化血栓形成危險因素ABI=踝臂指數(shù)2021/6/273320%患者有多重危險因素但無CAD,CVD,或PAD事件1糖尿病腎病ABI<0.9存在是少1個頸動脈斑塊無癥狀性頸動脈狹窄≥70%SBP≥150mmHg原發(fā)性高膽固醇血癥當(dāng)前吸煙>15支/天男性年齡≥65歲或女性年齡≥70歲1或2型糖尿病主要危險因素次要危險因素發(fā)生率(%)42.7%5.7%12.5%7.8%47.2%61.6%16.6%02040608010051.6%80.8%1.BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.2021/6/2734NEnglJMed2006;354.

氯吡格雷

－CHARISMA研究（06年發(fā)表）人群 RR(95%CI) p值確診的CAD,CVD或PAD 0.88(0.77,0.998) 0.046(n=12,153)

多重危險因素（高危無事件） 1.20(0.91,1.59) 0.20(n=3,284)

總?cè)巳? 0.93(0.83,1.05) 0.22(n=15,603)0.60.81.41.2氯吡格雷較好安慰劑較好1.60.4*交互統(tǒng)計學(xué)檢驗顯示既定患者亞組的治療反應(yīng)呈臨界顯著異質(zhì)性(p=0.045)對于總?cè)巳?，氯吡格雷＋ASA組發(fā)生主要終點事件（心梗/卒中/心血管死亡）的比率為6.8%,單用ASA組為7.3％（P＝0.22）對有明確心腦血管疾病史的患者（占總?cè)巳?0％），氯吡格雷+ASA組能顯著性降低主要終點事件發(fā)生（P＝0.046），氯吡格雷聯(lián)合ASA沒有造成嚴重出血事件的增加。2021/6/2735CHRISMA:總?cè)巳海ǜ呶o事件＋既往有事件人群）

:

安全性結(jié)果 氯吡格雷 安慰劑 +ASA +ASA安全性結(jié)果*-N(%) (n=7802) (n=7801) RR(95%CI) p值重度出血 130(1.7) 104(1.3) 1.25(0.97,1.61) 0.09

致死性出血 26(0.3) 17(0.2) 1.44(0.79,2.63) 0.23

原發(fā)性ICH 26(0.3) 27(0.4) 0.93(0.54,1.58) 0.78中度出血 164(2.1) 101(1.3) 1.62(1.27,2.08) <0.001*用意向治療分析判斷結(jié)果ICH=顱內(nèi)出血BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.2006,inpress.中度出血:需要輸血,但沒有血液動力學(xué)障礙2021/6/2736CHARISMA帶給我們的啟示:對于確診動脈粥樣硬化血栓形成（冠心病、腦血管病或外周動脈?。┑幕颊撸冗粮窭?ASA治療與單用ASA相比，能降低動脈粥樣硬化血栓形成事件發(fā)生率達12%，且嚴重出血無顯著增多,但中度出血增加。對于有多重危險因素但未確診動脈粥樣硬化血栓形成的患者，雙重抗血小板治療無益,且增加出血風(fēng)險雙重抗血小板預(yù)防卒中的共識:IS腦血管病一級預(yù)防：聯(lián)合治療無益，可能有害IS腦血管病二級預(yù)防（高危）:聯(lián)合治療有益，謹慎,避免過度醫(yī)療BhattDL.OralpresentationatACC2006.2021/6/2737卒中二級預(yù)防中抗血小板藥物的選擇指南阿司匹林氯吡格雷抵克力得雙密達莫+阿司匹林AHA卒中專家委員會（1999）++++美國胸科醫(yī)師學(xué)會（2001）++-+EUSI(2000)++-+愛丁堡皇家醫(yī)師學(xué)會（2000）+---倫敦皇家醫(yī)師學(xué)會（2000）+--+南非神經(jīng)科協(xié)會（2000）++-+蘇格蘭學(xué)院指南（1999）+---意大利指南（2000）+--+血栓興趣組（2001）+---Neurology2002;59:977-9822021/6/2738美國卒中協(xié)會2006年1月25日刊登在STROKE雜志上

《缺血性卒中或TIA患者卒中預(yù)防的指南》進展要點

對非心源性的缺血性卒中或TIA:可以接受的首選治療(ClassIIa,LevelA):1.阿司匹林(50-325mgqd)2.氯吡格雷(75mgqd)3.阿司匹林＋緩釋雙嘧達莫(25/200mgbid)（Stroke2006；37：577-617）2006AHA/ASA（美國卒中協(xié)會）GuidelineforPreventionofStroke2021/6/2739高?；颊呗冗粮窭讍嗡巸?yōu)于單用阿司匹林(ClassIIb,LevelB).在氯吡格雷基礎(chǔ)上加用阿司匹林會增加出血的風(fēng)險，不常規(guī)推薦采用這一療法(ClassIII,LevelA).對阿司匹林不能耐受的患者，推薦使用氯吡格雷(ClassIIa,LevelB)正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，沒有證據(jù)表明增加阿司匹林的劑量能帶來額外獲益。美國卒中協(xié)會2006年1月25日刊登在STROKE雜志上

《缺血性卒中或TIA患者卒中預(yù)防的指南》進展要點

（Stroke2006；37：577-617）2021/6/2740幾個特殊的臨床問題安全性?—GI出血,腦出血極低危人群的治療策略?除ASA,PLAVIX外,還有別的選擇?抗血小板藥物需要使用多長時間?臨床具體分層做法(A,P,P+A)抗血小板藥物在心源性栓塞中的使用？2021/6/2741腦卒中預(yù)防中抗血小板藥物的分層用藥III高危缺血性卒中或TIA,伴有1.動脈粥樣硬化性動脈狹窄2.有重要危險因素（糖尿病、

CHD、代謝綜合癥、持續(xù)吸煙）氯吡格雷II中危其他缺血性卒中或TIA阿司匹林或氯吡格雷I低危只有危險因素的高危人群（一級預(yù)防）阿司匹林IV極高危阿司匹林+氯吡格雷腦動脈支架或其他成形動脈-動脈栓塞事件2021/6/2742雙嘧達莫聯(lián)合ASA

－歐洲卒中預(yù)防研究ESPRIT研究（06）評估雙嘧達莫+ASA/單用ASA預(yù)防小卒中/TIA患者卒中再發(fā)效果。

單用ASA（30-325mg/天）和ASA（30-325mg/天）加用雙嘧達莫（200mg/天）,平均隨訪3.5年European/AustralasianStrokePreventioninReversibleIschemicTrialLancet2006；367：1665－73.

2021/6/2743卒中二級預(yù)防：阿司匹林+潘生丁優(yōu)于阿司匹林13%16%阿司匹林+潘生丁阿司匹林%主要療效終點*

Vol367May20,2006P<0.05*心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、大出血ESPRIT:2739例6個月內(nèi)TIA或輕度卒中患者，排除心肌梗死病史者，阿司匹林vs阿司匹林+潘生丁，隨訪3.5月2021/6/2744Cardiogenicembolismcauses20%ofrecurrentischaemicstrokes20%25%

30%15%Others10%70%2021/6/2745WarfarinComparedwithPlacebo

RGHartetal,Ann.InternMed1999;131:492-501AFASAKISPAFBAATAFCAFASPINAFAllTrialsRRR=62%RelativeRiskReduction95%CI0-50%-100%100%50%EAFT2021/6/2746AspirinComparedwithPlacebo

RGHartetal,Ann.InternMed1999;131:492-501AFASAKISPAFIEAFTESPSIILASAFAllTrialsRRR=22%RelativeRiskReduction95%CI0-50%-100%100%50%UK-TIA2021/6/2747房顫患者抗凝治療指南-ACCP7年齡危險因素建議<65歲無阿司匹林/No

有華法令65-75歲無阿司匹林或華法令有華法令>75歲所有病人華法令低危個體如患者本人更擔(dān)心卒中并發(fā)癥，也可選用華法令Chest2004;126;429-456一言以蔽之：65歲以下無危險因素者不用，其余均用近期心衰病史、高血壓病史、年齡≥75歲、糖尿病、腦卒中或TIA為危險因素2021/6/2748Congestiveheartfailure1ptHypertension 1ptAge>75years 1ptDiabetes 1ptStroke orTIA 2ptsClinicalpredictorsofischaemicstrokeinAF

CHADS2房顫抗凝治療分層評分 JAMA2001;285:2864-2870CHADS2Score Strokerate

95%CIperyear%0ASA

低危 1.9 1.2to3.01ASA

低危 2.8 2.0to3.82

？

中危 4.0 3.1to5.13

？

中危 5.9 4.6to7.34W

高危

8.5 6.3to11.15W

高危 12.5 8.2to17.56W

高危 18.2 10.5to27.42021/6/2749缺血性卒中抗血小板治療的風(fēng)險和