流行病學(xué)-第六章-實驗流行病學(xué)

實驗流行病學(xué)ExperimentalEpidemiology蘇靜

南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與統(tǒng)計學(xué)系E-mail:sujing@本章提綱實驗性研究概述臨床試驗：現(xiàn)場實驗和社區(qū)試驗：總結(jié)（優(yōu)缺點，偏倚及其控制）概念設(shè)計原則研究方法概念研究方法?CopyrightbyJingSu第一節(jié)概述?CopyrightbyJingSu流行病學(xué)研究方法分類觀察性研究實驗性研究理論性研究描述性研究分析性研究臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預(yù)試驗理論流行病學(xué)流行病學(xué)方法學(xué)研究?CopyrightbyJingSu一、定義Prospectivestudyinwhichtheinvestigatormanipulatestheexposure(i.e.,intervention)toascertaintheeffectsoftheexposureontheoutcome

人為控制研究條件施加某因素或干預(yù)措施消除某因素對發(fā)生疾病有何影響實驗性研究Experimentalstudy?CopyrightbyJingSu目標(biāo)人群對照組（對照措施）隨訪觀察結(jié)局+實驗性研究原理示意圖試驗組（干預(yù)措施）隨機分組樣本人群結(jié)局-結(jié)局+結(jié)局-?CopyrightbyJingSu二、基本特點前瞻性研究從干預(yù)到效應(yīng)

Prospective隨機分組控制偏倚

Randomized均衡可比的對照組

Controlled人為施加的干預(yù)措施

Interventional?CopyrightbyJingSuTypesofinterventionEXPOSURE:Drug,surgery,procedure,orothertherapyVaccineLifestyle/behavioralchangeCommunityprogramsScreeningtest?CopyrightbyJingSu

AllEXPERIMENTSareCOHORTStudies,butnotallCOHORTStudiesareEXPERIMENTS-Rothman,Epidemiology,AnIntroduction(p.60)?CopyrightbyJingSu三、主要類型Individuals =>individualtrialGroups =>

community (orgroup)trial個體試驗社區(qū)試驗?CopyrightbyJingSu現(xiàn)場試驗/人群預(yù)防性試驗fieldtrial:

降低發(fā)病率/初級預(yù)防健康人日常服用抗氧化劑是否可防止血管硬化？一種新的疫苗是否能降低高危人群感染HIV的幾率？減少體重是否有助于中年成人降低高血壓的風(fēng)險？?CopyrightbyJingSu治療性研究clinicaltrial:

消除癥狀、防止復(fù)發(fā)、降低死亡率/二級預(yù)防布洛芬是否比阿司匹林更有效地減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀？低脂飲食是否有助于防止乳腺癌的復(fù)發(fā)？ACE抑制劑是否可降低充血性心理衰竭病人的死亡率？?CopyrightbyJingSu社區(qū)性試驗community(group)trial:

從群體水平評價干預(yù)的效果在中學(xué)生進行的預(yù)防吸煙活動是否可防止學(xué)生們開始抽煙？社區(qū)供水加氟是否可降低齲齒？有關(guān)座椅安全帶的法律法規(guī)是否可減少開車時因使用移動電話造成的傷亡？?CopyrightbyJingSu四、主要用途驗證病因假設(shè)評價疾病防制效果實驗性研究的病因推斷能力是最強的！?CopyrightbyJingSu第二節(jié)

臨床試驗

Clinicaltrial?CopyrightbyJingSu臨床試驗又稱治療試驗（therapeutictrial）用于評價臨床治療措施（藥物或治療方案）對病人的臨床療效和安全性臨床療效評價是通過嚴謹?shù)脑O(shè)計（Design）、精確的測量（Measurement），然后對療效作出真實、客觀的評價（Evaluation）研究主要內(nèi)容:Patient,Intervention,Comparison,Outcome一、概述和目的?CopyrightbyJingSu臨床試驗的主要用途

新藥臨床試驗不同藥物或治療方案的實際效果比較診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究?CopyrightbyJingSuⅠ期臨床試驗（phaseⅠclinicaltrial）：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評價，觀察人體耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，確定安全劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)

Ⅱ期臨床試驗（phaseⅡclinicaltrial）：RCT，100-300人，初步評價藥物的有效性，并進一步評價安全性，推薦臨床用藥劑量二、新藥臨床試驗的分期《藥品注冊管理辦法》?CopyrightbyJingSu

Ⅲ期臨床試驗（phaseⅢclinicaltrial）：MulticenterRCT，進一步確定有效性，監(jiān)測副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較，收集安全用藥信息

Ⅳ期臨床試驗（phaseⅣclinicaltrial）：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測，獲得廣泛使用后不同人群的長期使用效果，以及遠期或罕見副作用的發(fā)生率?CopyrightbyJingSu臨床試驗研究的重要性動物實驗的結(jié)果不能直接應(yīng)用于人體需要對新藥或者新治療措的安全性和有效性進行科學(xué)評價，否則將可能導(dǎo)致嚴重的后果例如:20世紀50-60年代發(fā)生的反應(yīng)停事件?CopyrightbyJingSu三、臨床試驗的特點屬實驗性研究

Experimental研究對象具有特殊性

Individualdifference必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題

Ethicsconsiderations科學(xué)評價實驗結(jié)果

?CopyrightbyJingSu屬實驗性研究臨床試驗設(shè)計的原則對照Control/Comparisongroup隨機化Randomization盲法Blinding重復(fù)

Repetition?CopyrightbyJingSu研究對象具有特殊性不同病人個體遺傳背景、社會環(huán)境不同，其疾病的嚴重程度和對治療的反應(yīng)可能存在顯著差異應(yīng)對：隨機化分組，盲法觀察研究對象的個體差異可影響研究的依從性及治療效果?CopyrightbyJingSu必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言

人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則知情同意Informedconsent

（尊重）

研究類型、研究內(nèi)容、可能的風(fēng)險與利益、隨機化和盲法的實施、可中途退出的權(quán)力、可知曉相關(guān)研究結(jié)果的權(quán)力?CopyrightbyJingSu有益無害（行善）臨床試驗不應(yīng)給實驗對象造成機體或心理上的傷害公正公平臨床試驗應(yīng)該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴，不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突?CopyrightbyJingSu科學(xué)評價臨床試驗結(jié)果真實性重復(fù)性實用性?CopyrightbyJingSu四、隨機化對照試驗的設(shè)計實施設(shè)計步驟明確研究目的，制訂試驗計劃選擇研究對象估計樣本含量設(shè)立對照隨機分組盲法的應(yīng)用數(shù)據(jù)的整理與分析?CopyrightbyJingSu1、明確實驗研究目的，制訂試驗計劃單純驗證病因？考核評價預(yù)防措施的效果？治療性實驗？控制個體發(fā)?。靠刂萍膊×餍?？原則：一次實驗最好解決一個問題

1）要明確實驗?zāi)康?，這項實驗解決什么問題?CopyrightbyJingSu2）明確實驗對象的具體要求和來源3）明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)4）確定觀察時間及資料收集方案5）制定完整的統(tǒng)計分析計劃可參考隊列研究設(shè)計實施要點?CopyrightbyJingSu

根據(jù)研究目的選擇研究人群（實驗組和對照組）

入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確

選擇研究對象的主要原則2、選擇研究對象入選對象應(yīng)能從試驗中收益盡可能選擇癥狀和體征明顯的對象，較弱的效應(yīng)可適當(dāng)延長觀察時間盡量不選擇弱勢/脆弱人群（婦女、兒童、囚犯等）盡量選擇依從性高的對象?CopyrightbyJingSu

樣本含量決定因素試驗組和對照組數(shù)值差異的大小指標(biāo)的變異度σ

檢驗的顯著性水平（α）和檢驗效率（1-β）

單側(cè)還是雙側(cè)檢驗3、估計樣本含量?CopyrightbyJingSu計算公式：計數(shù)資料：計量資料：同隊列研究計數(shù)資料?CopyrightbyJingSu考慮失訪(losstofollowup)，增加10～20％作為實際樣本量根據(jù)研究需要，確定α和β的大小?CopyrightbyJingSu樣本量的重要性樣本量太小無法有效的隨機分組，導(dǎo)致試驗組和對照組可比性變差試驗結(jié)果的區(qū)間值過大，精確度差結(jié)果把握度變低樣本量太大增加不必要的工作量，浪費時間、人力、物力，提供過多而又無臨床應(yīng)用價值的信息?CopyrightbyJingSu4、設(shè)立對照：排除其他因素的影響安慰劑對照或陰性對照

placebocontrol/negativecontrol標(biāo)準(zhǔn)對照或陽性對照

standardcontrol/positivecontrol交叉對照crossovercontrol互相對照

mutualcontrol自身對照self-control?CopyrightbyJingSu對照組與實驗組的基本條件要均衡可比兩組成員的易感性要有可比性兩組成員感染疾病的機會要可比兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、措施等要一致對兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重視最好用“雙盲法”處理實驗組和對照組5、隨機分組對照組和實驗組在各方面都要均衡可比！?CopyrightbyJingSu簡單隨機化

SimpleRandomization?CopyrightbyJingSu區(qū)組隨機化

BlockRandomization-將試驗對象按相近的條件分成若干區(qū)組，使每區(qū)組內(nèi)差異最小，而區(qū)組間差異最大，然后區(qū)組內(nèi)成員再隨機分到實驗組和對照組-適用于試驗人數(shù)較少而影響因素較多的情況，可使試驗組和對照組的可比性提高?CopyrightbyJingSu分層隨機化

StratifiedRandomization

CategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist?CopyrightbyJingSu概念：指實驗研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為和決定干擾試驗結(jié)果目的：控制信息偏倚種類：受試者、研究者、設(shè)計和資料分析者

1、開放試驗（opentrial）

2、單盲試驗（singleblindtrial）

3、雙盲試驗（doubleblindtrial）

4、三盲試驗（tripleblindtrial）6、盲法blinding的應(yīng)用?CopyrightbyJingSu單盲臨床試驗singleblindtrial研究對象（病人）被盲，但觀察者和資料收集分析者知道優(yōu)點避免來自研究對象的偏倚有利于試驗的安全性缺點不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚?CopyrightbyJingSu雙盲臨床試驗doubleblindtrial研究對象和觀察者都不知道分組情況，不知道研究對象接收的處理措施比較復(fù)雜，實施有一定的困難注意點：不適用于危重病人制劑應(yīng)防止破密

保證安全性?CopyrightbyJingSu三盲臨床試驗tripleblindtrial研究對象、觀察者和資料分析者均不知道研究對象分組和處理情況，只有研究者委托的人員或藥物的制造者知道35?CopyrightbyJingSu開放試驗opentrial

研究對象和研究者均知道試驗組和對照組的分組情況，試驗公開進行多適用于有客觀觀察指標(biāo)的試驗，例如，改變生活習(xí)慣(包括飲食、鍛煉、吸煙等)的干預(yù)效果的觀察優(yōu)點:易于設(shè)計和實施，研究者了解分組情況，便于對研究對象及時作出處理缺點:容易產(chǎn)生偏倚

?CopyrightbyJingSu1）資料收集病例報告表

casereportform,CRF按照試驗方案設(shè)計，記錄每一名受試者在試驗過程中的數(shù)據(jù)設(shè)計，收集具有可靠性、完整性和可比性的資料為防止出現(xiàn)偏倚，應(yīng)進行全程質(zhì)量控制7、資料的收集、整理與分析?CopyrightbyJingSu2）資料整理仔細核對資料確定評價指標(biāo)：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等注意不合格對象，不依從對象，失訪對象處理?CopyrightbyJingSu不依從noncompliance處理A治療（試驗組）B治療（對照組）實際依從情況未完成/改B治療完成完成未完成/改A治療整理分組1234隨機對照試驗結(jié)果退出withdrawal脫落drop-out加入drop-in?CopyrightbyJingSuA治療（試驗組）B治療（對照組）實際依從情況未完成/改B治療完成完成未完成/改A治療整理分組1234意向性分析

ITT分析intention-to-treatanalysis

按照原方案分組分析數(shù)據(jù)比較實驗組（1+2）和對照組（3+4）

-較保守，低估真實效應(yīng)

-對象經(jīng)過隨機分組，可比性好?CopyrightbyJingSuA治療（試驗組）B治療（對照組）實際依從情況未完成/改B治療完成完成未完成/改A治療整理分組1234遵循研究方案分析

PP分析perprotocolanalysis

分析實際遵循方案的2和3組，不分析1和4組接受干預(yù)措施分析

按實際接受干預(yù)措施分析數(shù)據(jù)比較A治療組（2+4）和B治療組（1+3）-可分析實際效應(yīng)-不能體現(xiàn)隨機化分組的作用?CopyrightbyJingSu3）資料分析與隊列研究同理，比較治療組和對照組的事件發(fā)生率，計算RR,AR等指標(biāo)★自學(xué)內(nèi)容：p116-p117，常用的臨床試驗指標(biāo)計算，思考一下，哪些指標(biāo)和隊列研究中的RR，AR，ARP是相同的性質(zhì)?CopyrightbyJingSu五、臨床試驗的偏倚及其控制有些測試指標(biāo)，如血壓或其他生理指標(biāo)，在初試時有些患者可以在異常水平（升高或降低），然而在沒有干預(yù)的情況下，再次測試又回復(fù)到正常水平，這種現(xiàn)象稱為向均數(shù)回歸?？赏ㄟ^多次測量取平均值排除1、向均數(shù)回歸（regressiontothemean）?CopyrightbyJingSu2、霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）社會學(xué)或管理學(xué)：由于受到額外的關(guān)注而引起績效或努力上升的情況稱為“霍桑效應(yīng)”醫(yī)學(xué)：指某些病人因喜歡、迷信或厭惡某經(jīng)治醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生正負兩方面的影響?CopyrightbyJingSu安慰劑效應(yīng)，是指在治療中向病人提供安慰劑、由治療的期望而造成的癥狀減輕或病情的好轉(zhuǎn)，屬于暗示效應(yīng)藥物的安慰劑效應(yīng)是通過服藥者心理-生理的相互作用而產(chǎn)生效果的，既有加強藥物生理效應(yīng)的一面，又有削弱生理效應(yīng)的一面不僅是安慰劑，所有真實的藥物也都具有不同程度的“安慰劑效應(yīng)”3、安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）?CopyrightbyJingSu4、失訪(losstofollow-up)5、干擾和沾染(interference&contamination)干擾：指實驗組額外地接受了與實驗效應(yīng)一致的其他處理措施，會擴大差異沾染：指對照組意外地接受了實驗組的處理措施，會縮小差異?CopyrightbyJingSu第三節(jié)

現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗?CopyrightbyJingSu常見現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗的設(shè)計類型隨機對照試驗整群隨機對照試驗以整群為單位進行隨機分組容易實施抽樣誤差大，樣本量大類實驗

?CopyrightbyJingSu真實驗vs.類實驗類實驗(quasi-experiment)真實驗(trueexperiment)對照前瞻干預(yù)隨機真實驗：隨機對照實驗randomizedcontroll