抗菌藥不良反應及防治1課件

抗菌藥常見不良反應

及防治宣威市第二人民醫(yī)院抗菌藥不良反應及防治1內(nèi)容提要基本概念及發(fā)生機制抗菌藥物不良反應防治原則抗菌藥不良反應及防治1國內(nèi)抗菌藥的不良反應概況我國抗菌藥的使用情況十分廣泛，個別方面已有濫用的地步

WTO調(diào)查：中國住院患者抗菌藥使用率高達80%，其中用廣譜抗生素和聯(lián)合使用兩種抗生素以上的占58%（國際僅30%）抗菌藥不良反應及防治1

一、基本概念

藥品不良反應(AdverseDrugReaction,簡稱ADR):合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關或意外的有害反應。合格藥品:1.合法生產(chǎn)2.符合標準3.合法經(jīng)營4.合適貯存正常的用法用量:說明書、藥典、教科書。

定義限定為質(zhì)量合格藥品；排除了錯誤用藥、超劑量用藥引起的反應?？咕幉涣挤磻胺乐?藥品不良反應的發(fā)生率：十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000～＜1/1000十分罕見：＜1/10000抗菌藥不良反應及防治1藥品不良反應的分類

A型不良反應：

藥品的藥理作用增強所致

特點:可以預測，與常規(guī)的藥理作用有關，劑量相關，停藥或減量后癥狀減輕或消失發(fā)生率高、死亡率低。

包括:副作用、毒性反應、繼發(fā)反應、后遺效應、首劑效應和撤藥反應等

抗菌藥不良反應及防治1B型不良反應：藥品本身藥理作用無關異常反應特點:劑量無相關性，一般難以預測，發(fā)生率較低，但較為嚴重，而且時間關系明確。包括:過敏反應、特異質(zhì)反應屬于此類。如青霉素引起的過敏性休克等?？咕幉涣挤磻胺乐?C型不良反應：一般在長期用藥后出現(xiàn)特點:潛伏期較長，藥品和不良反應之間沒有明確的時間關系難以用試驗重復發(fā)生機理不清抗菌藥不良反應及防治1藥物不良反應產(chǎn)生的原因(一)藥物方面：1.正常的藥理效應。2.雜質(zhì):目前的藥品標準對于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且項目有限。3.制劑質(zhì)量:同一藥品即使在質(zhì)量檢驗合格，由于不同生產(chǎn)企業(yè)的制劑工藝、技術條件的差別，帶來質(zhì)量的差異，成為導致不良反應發(fā)生的因素。4.添加劑。如增溶劑、抗氧賦形劑、劑、防腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反應的因素?？咕幉涣挤磻胺乐?(二)機體方面：種族：動物種屬間差異，人類白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關(藥物代謝酶)。性別：部分藥物反應存在性別差異。藥物皮炎：男

女(3

2)

保泰松、氯霉素引起粒細胞缺乏：男

女(1

3)年齡：小兒及老年人對中樞抑制藥、影響水鹽代謝及酸堿平衡藥物敏感性、藥物分布、代謝和排泄抗菌藥不良反應及防治1個體差異：藥效學差異(催眠藥興奮，咖啡因抑制)

藥動學差異(藥物代謝)

過敏性病理狀態(tài)：可影響藥效學及藥動學過程 胃腸道疾?。河绊懣诜幬镂?心血管疾?。河绊懰幬镂?、分布、代謝及排泄肝臟損害：影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄抗菌藥不良反應及防治1(三)用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。合用5種藥物4.2%6~10種7.4%11~15種24.2%16~20種40.0%21種以上45.0%抗菌藥不良反應及防治1(四)

上市前臨床試驗的局限性1、觀察對象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：2000例）2、觀察時間短3、病種單一4、受試對象的局限：多為18～50歲，病種單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。

一些發(fā)生率低于1%的不良反應、需要較長時間應用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。

抗菌藥不良反應及防治1藥源性耳聾我國有5000-8000萬殘疾人，聽力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關抗生素是致耳聾的主要藥物抗菌藥不良反應及防治1苯甲醇—臀肌攣縮2004年湖北恩施州鶴峰縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）表現(xiàn)：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術費每人3000元/人，一個鄉(xiāng)148.5萬元抗菌藥不良反應及防治1藥物不良反應報告1年17萬份

欣弗已導致10人死亡，“齊二藥”事件（齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的“亮菌甲素”注射液里的工業(yè)“二甘醇”假藥導致急性腎衰竭欣弗事件的發(fā)生再次引起人們對用藥安全的關注?？咕幉涣挤磻胺乐?[[Between]44,000-98,000Americansdieinhospitalseachyearduetoinjuriesfromcare;7%ofpatientsexperienceseriousmedicationerror.Asmanyas14,000peopledie

inAustralianhospitalsevery

yearthroughpreventablemis-

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drugs,…抗菌藥不良反應及防治1

美國每年住院病人嚴重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；藥源性死亡高居美國人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風和肺部疾病?？咕幉涣挤磻胺乐?二、常用抗菌藥的主要不良反應及發(fā)生機制（一）?-內(nèi)酰胺類1.青霉素類：

過敏反應（皮疹、藥熱、過敏性休克等，以皮疹最常見）

過敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%

胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等。阿莫西林主要不良反應（約3%）神經(jīng)系統(tǒng)反應（青霉素腦?。娪诟邉┝繎没蚰I功能減退患者

局部刺激性：靜脈炎、注射部位疼痛及硬結抗菌藥不良反應及防治1機理：i.v.青霉素劑量過大或滴速過快血藥濃度增高血漿蛋白結合力↓游離藥濃度↑腦脊液濃度高（＞8μ/ml)腦膜刺激癥（青霉素腦?。┛咕幉涣挤磻胺乐?

2.頭孢菌素類：

過敏反應：以皮疹為最常見，亦可見藥熱、嗜酸性粒細胞增多等。過敏性休克較青霉素少見。

胃腸道反應：口服制劑較多見（惡心、嘔吐、腹瀉），頭孢哌酮較常見。

局部刺激性：肌注時局部肌肉疼痛

血液系統(tǒng)等：低凝血原酶癥而致出血及戒酒硫樣反應（頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢替坦、頭孢美唑）抗菌藥不良反應及防治1頭孢孟多、頭孢哌酮等致低凝血酶原癥及戒酒硫樣反應機理

羧酶（carboxylase)

前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶

含甲硫四唑頭孢菌素抗菌藥不良反應及防治1

乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O

戒酒硫為乙醛脫氫酶抑制劑(-)抗菌藥不良反應及防治1

病例資料

患者，男，64歲。因頭昏、頭暈、眼花、胸悶、呼吸困難、瀕死感4h就診。追問病史，入院前4天開始因頻繁腹瀉粘液膿血便在本院靜滴“鈴蘭欣”(頭孢哌酮鈉—舒巴坦鈉)治療共3天。于本次就診當日飲白酒50ml(此酒1周前飲后無自覺不適)20min后，逐漸出現(xiàn)上述癥狀。無耳鳴及視物旋轉(zhuǎn)、心前區(qū)疼痛。在當?shù)刂委?h后(具體藥不詳)病情無好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)入我院?；颊呒茸◇w健。查體:T36.5℃，R21次/min，P103次/min、Bp115/75mmHg，神清合作，急性病容，全身皮膚潮紅，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm大小，對光反射靈敏、頸軟。雙肺呼吸音清晰，未聞及有干濕羅音。心率130次/min，律齊，未聞及雜音，腹平軟，無壓痛，腸鳴音正常，生理反射正常，病理反射未引出。實驗室檢查:血常規(guī)WBC7.6×109/L、N62.8%、L37.2%、Hb141g/L、PLT213×109/L。胸部攝片:未見異常，ECG:竇性心動過速。初步診斷為飲酒致頭孢哌酮鈉---舒巴坦鈉戒酒硫樣反應。立即給予吸氧、鎮(zhèn)靜、建立靜脈通路，給予地塞米松、維生素C靜滴等處理，2h后上述癥狀消失。

抗菌藥不良反應及防治1病人靜滴頭孢哌酮鈉后飲酒，可抑制肝臟的乙醛脫氫酶，使乙醛的代謝受阻，其中間代謝產(chǎn)物乙醛濃度升高而出現(xiàn)戒酒硫樣反應[1]。起病急，病情相對也較重，易誤診。應引起我們臨床醫(yī)師足夠重視。在遇到上述情況時，特別是在門急診，應詳細了解病史，近1周用藥史及飲酒史，想到戒酒硫樣反應的可能性。在使用頭孢哌酮鈉或頭孢哌酮鈉—舒巴坦之前，應仔細詢問是否有飲酒史，使用之后，囑患者在近1周內(nèi)不要飲酒及含酒精的飲料、補品，也不要使用含乙醇的藥物。

抗菌藥不良反應及防治1頭孢拉定靜滴致血尿18例本文報道18例頭孢拉定致血尿患者，15例為>20歲以上成人抗菌藥不良反應及防治1血尿出現(xiàn)時間分布用藥過程時間分布構成比（%）10-30min>30min（靜滴后）>1h(靜滴后）靜滴期間2002(11.11)靜滴完畢014216(88.89)合計2（11.11）1(77.78)2(11.11)18(100)抗菌藥不良反應及防治1頭孢拉定靜脈滴注引起血尿報道

血尿多發(fā)生于靜滴后或連續(xù)用藥的第2、3天報告者 例數(shù) 文獻糜麗珍 16 醫(yī)學理論與實踐1996.9(8):375黎鏘 5 廣州醫(yī)藥1996.270000093):16萬金意 6 藥物不良反應雜志2001.03（3）：194譚志萍等 18 藥物不良反應雜志2002.4(6):371李翠昌 中國醫(yī)院藥學雜志1998.18(2):90柳文蘭 3 海南醫(yī)藥1996，(1):60抗菌藥不良反應及防治1原因：用量偏大50-100/kg/d,一次滴完藥液濃度較高，4-6克溶于250ml0.9生理鹽水藥物過敏藥品質(zhì)量不同廠家產(chǎn)品差異機理：

1.頭孢拉定80%—-90%原形從腎排出，藥物濃度過高，沉積腎小管內(nèi)，阻塞及損傷腎小管

2.間質(zhì)性腎炎抗菌藥不良反應及防治1亞胺培南/西司他丁鈉對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應臨床癥狀：精神癥狀：譫妄、興奮躁動、神經(jīng)恍惚、語無倫次、手舞足蹈、幻視、幻覺失眠、定向力差

神經(jīng)癥狀：肌痙攣、四肢抽搐、神志不清等癲癇樣發(fā)作機理：尚未完全清楚，主要為亞胺培南作用（單用與合用無明顯差別）抑制神經(jīng)系統(tǒng)中的γ

氨基丁酸（GABA)抗菌藥不良反應及防治1影響因素：用法、用量：靜滴>4g/d，發(fā)生率高（2g/d,發(fā)生率0.9%,4g/d,發(fā)生率10.3%)患者病理及生理狀況：

已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腎功能損害者較多見老年人宜減量，嬰幼兒或12歲以下兒童慎用抗菌藥不良反應及防治1氨基糖苷類腎毒性：主要損害近曲小管，臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細胞（早期尿中可見?2微球蛋白，管型及溶酶體水解酶等）毒性：新霉素≥慶大霉素≥妥布霉素≥阿米卡星≥奈替米星>鏈霉素發(fā)生率：慶大霉素2%-10%

阿米卡星3.4%-9.4%耳毒性：前庭功能失調(diào)：臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調(diào)程度：鏈霉素>慶大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星抗菌藥不良反應及防治1耳毒性機理：1、劑量相關說：藥物分布內(nèi)耳淋巴藥濃度高血藥濃度內(nèi)耳淋巴藥濃度內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細胞（功能損害）內(nèi)、外毛細胞（器質(zhì)損害）永久性耳聾影響因素：連用氨基糖苷類抗生素；與其他耳毒性藥物的合用（利尿劑、萬古霉素）；腎功能減退、老年人；劑量大，療程長2、遺傳基因突變：線粒體DNA1555G突變，母系遺傳，對藥物致聾的易感性?？咕幉涣挤磻胺乐?一篇耳毒性報道68例應用慶大霉素患者用法用量：80mgim或靜滴每日2次，連用≥5天結果：18例（26%）發(fā)生聽力下降，主要表現(xiàn)在高頻區(qū)

18例聽力損傷者總量平均為1013mg，低于全組平均用量抗菌藥不良反應及防治1大環(huán)內(nèi)酯類抗生素14元環(huán)：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素（美歐卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本類藥物不良反應較輕、嚴重不良反應較少。主要不良反應有:胃腸道反應：紅霉素較多見，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉等常見。機理主要與促進胃腸道蠕動有關。新大環(huán)內(nèi)酯類胃腸道反應：卡拉霉素10.6%羅紅霉素3.1%,阿奇霉素9.6%；16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素胃腸道反應也比紅霉素輕抗菌藥不良反應及防治1紅霉素引起胃腸蠕動增加與血藥濃度相關圖抗菌藥不良反應及防治1四環(huán)素類常用藥物：四環(huán)素、多西環(huán)素（強力霉素）、米諾環(huán)素等。胃腸道反應：食道燒灼感、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等機理：局部刺激性；腸道菌群失調(diào)(腹瀉）肝毒性：“肝炎樣癥狀”偶可見于用藥10d后，停藥后可消失。四環(huán)素大劑量靜滴（>2g/d）可致急性肝細胞壞死抗菌藥不良反應及防治1腎毒性：多西環(huán)素、米諾環(huán)素較少見。腎功能不全者因能加重氮質(zhì)血癥使尿毒癥加重。禁用四環(huán)素，慎用多西環(huán)素、米諾環(huán)素牙齒及骨骼影響：四環(huán)素牙妊娠、哺乳婦及兒童禁用神經(jīng)系統(tǒng)毒性：主要見于米諾環(huán)素。臨床表現(xiàn)有前庭功能障礙（眩暈、耳鳴、共濟失調(diào)、惡心、嘔吐等）,發(fā)生率4.5%-96%。多發(fā)生于用藥后3d,停藥后消失?？咕幉涣挤磻胺乐?氯霉素類氯霉素主要不良反應口服用藥時出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀血液系統(tǒng)毒性灰嬰綜合征；早產(chǎn)兒新生兒肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，腎排泄功能不完善，對氯霉素解毒能力差，藥物劑量過大導致中毒，表現(xiàn)為循環(huán)衰竭、呼吸困難，進行性血壓下降，皮膚蒼白發(fā)紺。癥狀出現(xiàn)的2天內(nèi)死亡率高達40%抗菌藥不良反應及防治1抗菌藥肝損害直接對肝細胞的毒性：四環(huán)素：干擾細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，脂蛋白合成↓脂類肝內(nèi)沉積脂肪肝抗結核藥：利福平、異煙肼、PAS（對氨基水楊酸）、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺異煙肼乙?；悷熕嵋阴ｋ拢ǜ螕p害）乙?；齑x型者，肝損害較多見抗菌藥不良反應及防治1林可霉素與克林霉素胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉腹瀉率：林克霉素10%-15%，克林霉素4%-7%

機理：直接刺激、腸道菌群失調(diào)注意：假膜性腸炎（艱難梭菌大量繁殖產(chǎn)生外毒素所致）口服發(fā)生率比靜脈給藥者高3-4倍，可用口服甲硝唑治療過敏反應：皮疹、藥物熱林可霉素大劑量及快速靜脈給藥可引起血壓下降及心電圖變化，故不可靜脈推注抗菌藥不良反應及防治1氟喹諾酮類（沙星類）近年來較廣泛應用的人工合成抗菌藥不良反應發(fā)生率約10%（有報道高達13.8%）主要不良反應：消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)反應，其發(fā)生率各報道差異大消化系統(tǒng)：4.3%-20.0%

神經(jīng)系統(tǒng)：2.0%-16%其它不良反應：造血系統(tǒng)：粒細胞缺乏、血小板減少、全血減少泌尿系統(tǒng)：血尿、腎功能損害過敏反應：皮疹、哮喘、急性喉頭水腫、過敏性休克光敏反應、軟骨損傷及肌腱炎抗菌藥不良反應及防治1喹諾酮類藥物不良反應“解放軍全軍藥品不良反應監(jiān)察中心”數(shù)據(jù)庫資料：喹諾酮類藥物不良反應報告共452例。其中嚴重不良反應68例，包括：嚴重皮疹(45.5%)肝損害(7.4%)

心血管癥狀(20.6%)腎損害(5.9%)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(19.1%)頭痛(4.0%)

消化系統(tǒng)癥狀(13.2%)過敏性休克(2.9%)

高熱(11.8%)聽力下降（1.5%)尚未見國內(nèi)臨床報道的對軟骨毒性。

抗菌藥不良反應及防治1甲磺酸左氧氟沙星（利復星）致全血細胞減少1例

中國新藥雜志用法用量：0.2tid口服服藥2d出現(xiàn)皮疹，停藥1d消退，2天后病人自服利復星0.2,tid,皮疹再次出現(xiàn)，發(fā)熱39.5℃全血減少：WBC1.2×109L-1

中性粒細胞0.49×109L-1RBC3.04×1012L-1Hb104gL-1紅細胞正細胞正色素性

PLt89×109L-1停藥及對癥治療，2d后各種血細胞數(shù)上升，8d后完全恢復抗菌藥不良反應及防治1氟喹諾酮類中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應的比率：氟羅沙星＞曲伐沙星＞格帕沙星＞諾氟沙星＞司氟沙星＞環(huán)丙沙星＞依諾沙星＞氧氟沙星＞倍氟沙星＞左氧氟沙星動物實驗引起驚厥：

環(huán)丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星該驚厥可用安定對抗抗菌藥不良反應及防治1氟喹諾酮類主要不良反應發(fā)生機制1.胃腸道反應：口服制劑較常見，與其結構無明顯關系2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：直接作用與GABA受體結合導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮3.過敏反應4.肝腎損害：肝損害主要為谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高，其機制尚不清楚

腎損害主要表現(xiàn)：血清肌酐及尿素氮升高，間質(zhì)性腎炎，急性腎功能不全（過敏或直接損害）血尿---結晶性血尿（點滴速度與劑量有關或尿PH>7時易發(fā)生，用藥時宜多喝水抗菌藥不良反應及防治1抗菌藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及機理1、對大腦皮質(zhì)直接刺激——青霉素2、抑制腦中GABA與其受體結合——亞胺培南/西司他丁、氟喹諾酮類3、精神癥狀：氯霉素、青霉素（普魯卡因青霉素）、環(huán)絲氨酸異煙肼等4、其他：甲硝唑、抗菌藥不良反應及防治1GABAGABA受體結合降低中樞興奮性功能下降、興奮性升高亞安培南/西司他丁氟喹諾酮類腦中藥物濃度過高（抑制）抗菌藥不良反應及防治1抗菌藥腎損害作用機理

腎功能損害因素：

1、腎小管病變——與藥物通過腎小管濃度高有關

2、變態(tài)反應——間質(zhì)性腎炎

3、腎血流灌注減少：腎血管收縮、腎皮質(zhì)缺血、腎小球濾過率減少

4、結晶阻塞腎小管或尿路：血尿、梗塞型腎病抗菌藥不良反應及防治1腎小管損害：氨基糖苷類，一代頭孢（頭孢噻吩，頭孢唑啉等），與用量有關氨基糖苷刷邊膜的磷脂肌醇（腎小管細胞）結合沉積溶酶體形成髓樣小體溶酶