第五-六章：免疫分子課件

細胞因子第五-六章：免疫分子

主要內容

細胞因子概述細胞因子的共同特性細胞因子的生物學活性與臨床第五-六章：免疫分子一、概念

由免疫細胞合成分泌的具有生物活性的小分子多肽物質的統(tǒng)稱。二、來源主要由免疫細胞，尤其是激活的淋巴細胞和單核-巨噬細胞產生。細胞因子概述第五-六章：免疫分子三、細胞因子的分類

1.白細胞介素（interleukin,IL)2.干擾素（interferon,IFN）

3.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）

4.集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）

5.生長因子（growthfactor,GF）

6.趨化性細胞因子（chemokine）第五-六章：免疫分子1.白細胞介素（interleukin,IL)

因來源于白細胞,參與白細胞之間的信息交流而得名.迄今已發(fā)現(xiàn)IL-1~IL-33。第五-六章：免疫分子MenuFB第五-六章：免疫分子2.干擾素（interferon,IFN）因具有干擾病毒復制的作用而得名。分類：分為IFN-α、IFN-β、IFN-γ三類。

I型IFN：IFN-α主要由白細胞產生；IFN-β由成纖維細胞產生。

II型IFN：IFN-γ，主要由活化T細胞、NK細胞產生。第五-六章：免疫分子Actionsofinterferon-

第五-六章：免疫分子3.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）

因在體內外均可直接殺傷腫瘤細胞而得名

TNF-

：主要由單核/巨噬細胞產生。TNF-：主要由淋巴細胞產生，又稱淋巴毒素（LT),LTa及膜型（LTa/LTb)。第五-六章：免疫分子TM

TNF-a

有兩種生物學活性形式炎癥TM

SolubleTNFmTNFTNFRmTNF生物學效應TACE

參與免疫應答和調節(jié)參與抗感染參與抗腫瘤參與炎癥和自身免疫病第五-六章：免疫分子4.集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）是一組在體內外均可選擇性刺激造血祖細胞增殖、分化并形成某一譜系細胞集落的細胞因子。包括：M-CSF、G-CSF、MG-CSF、SCF、EPO等5.生長因子（growthfactor,GF）

是一類可介導不同類型細胞生長和分化的細胞因子。如TGF-

、NGF、EGF、PDGF、VEGF等第五-六章：免疫分子chemotaxis

6.趨化性細胞因子*趨化性(chemotaxis)細胞循化學介質濃度梯度由低向高作定向運動的能力.*傳統(tǒng)的趨化因子（chemotactic

factor）C5a、LTB4、PAF、fMLP(N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸)。*趨化性細胞因子(chemokine)一系列結構相似、分子量約為8～10kDa、具有選擇性趨化功能的細胞因子。目前發(fā)現(xiàn)近50種。第五-六章：免疫分子（一）理化特性

*屬低分子量（6-60kD）的多肽或糖蛋白*以單體、雙體或三聚體存在*有分泌型和跨膜型（二）產生與分泌特點

*多細胞來源，主要由激活的細胞產生；*分泌是短暫的自限過程。*旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或內分泌（endocrine）發(fā)揮效應；

細胞因子的共同特性第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子（三）生物學作用特點1.CK作用的高效性2.CK作用的局限性3.CK作用的短暫性4.CK作用的復雜性①多樣性:一種CK作用于多種靶細胞，產生多種生物學效應②重疊性:多種CK作用同一靶細胞，產生相同效應;③雙重性：在不同條件下，對某種細胞可有刺激或抑制功能④網絡性：

－CK有級聯(lián)反應；－CK可調節(jié)CKR的表達(對自身受體負調，對其他受體正調）；－CK生物學活性的協(xié)同作用和拮抗作用；

第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子一、抗菌、抗病毒、介導炎癥反應*IFN-α/β、IL-12、IL-15

抗病毒效應；*TNF、IL-1、IL-6、趨化性CK

促進炎癥反應

有利于抑制并清除細菌。二、參與免疫應答與免疫調節(jié)

1.在應答識別階段

2.增生階段*IFN-

、IL-2、IL-4

正調節(jié)作用；*TGF-

負調節(jié)作用。

3.效應階段

4.免疫調節(jié)

細胞因子的生物學活性第五-六章：免疫分子細胞因子在早期抗病毒感染中發(fā)揮重要作用第五-六章：免疫分子

T細胞亞群與細胞因子第五-六章：免疫分子

Th1與Th2的平衡第五-六章：免疫分子三、刺激造血、促進免疫細胞分化發(fā)育

*SCF刺激造血干細胞增殖分化

*GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒細胞、單核細胞增殖

*EPO刺激紅細胞增殖；

*TPO刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板。四、調節(jié)神經-內分泌-免疫網絡

1.細胞因子對神經和內分泌的影響

2.神經-內分泌系統(tǒng)對細胞因子的影響第五-六章：免疫分子細胞因子與臨床

細胞因子與疾病的診斷*疾病的輔助診斷（類風濕性關節(jié)炎）*判斷疾病的預后（感染性疾?。?監(jiān)測機體免疫功能狀態(tài)、治療效果和病情細胞因子與疾病的治療*細胞因子補充/添加療法*細胞因子阻斷/拮抗療法細胞因子與疾病的預防第五-六章：免疫分子TNF-a拮抗劑的開發(fā)現(xiàn)狀抗TNF-a抗體：鼠人嵌合單克隆抗體(infliximab)、部分人源化抗體(CDP571)和全人源化抗體(D2E7)；可溶性TNF受體：TNFR-Fc融合蛋白(etanercept)；抑制TNF合成的藥物：Thalidomide.主要用于治療類風濕性關節(jié)炎、Crohn’s病、銀屑病等。第五-六章：免疫分子細胞因子與疾病的預防

臨床已應用CSF、IL-3、IL-6等防治化療等引起的骨髓抑制，如G-CSF和GM-CSF可有效地促使中性粒細胞回升；M-CSF及IL-6對血小板回升效果良好；EPO可預防和治療順鉑化療導致的貧血。許多CK具有明顯的佐劑效應,可增強抗原的免疫原性，從而明顯提高疫苗接種的保護作用。如IL-2可增強風疹病毒、單純皰疹病毒及肺炎桿菌疫苗接種后的特異性免疫應答并獲得保護能力,可使乙肝疫苗接種無效人群產生保護性抗體；IFN-γ可增強皰疹性口炎病毒和利什曼原蟲疫苗接種的反應。第五-六章：免疫分子白細胞分化抗原第五-六章：免疫分子主要內容基本概念白細胞表面標志白細胞分化抗原分化群CD的功能分類參與T細胞識別、粘附、活化的CD分子參與B細胞識別、粘附、活化的CD分子第五-六章：免疫分子基本概念白細胞表面標志(surfacemarker)*指鑲嵌在胞膜脂質雙層結構中的膜蛋白,包括表面抗原、表面受體及其它分子，是白細胞間或白細胞與基質間相互識別的物質基礎。白細胞分化抗原*指白細胞(及血小板、血管內皮細胞等)正常分化成熟為不同譜系、不同階段以及活化過程中,出現(xiàn)或消失的細胞表面標志，多為跨膜糖蛋白。分化群(clusterofdifferentiation,CD)*來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原稱為CD。第五-六章：免疫分子CD功能分類參與T細胞識別與活化的CD分子參與B細胞識別與活化的CD分子第五-六章：免疫分子1.TCR-CD3復合體*TCR現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有4種，屬IgSF；*TCR是T細胞特異性識別抗原的分子基礎；*CD3表達于所有成熟T細胞表面，由

5種多肽鏈組成；*CD3與TCR非共價結合形成復合體；*在TCR-CD3復合物中，TCR識別MHC-抗原肽復合物，即雙識別；*CD3分子可穩(wěn)定TCR結構，并傳導活化信號至細胞內；*常見的TCR-CD3復合體形式是TCR

/CD3

。參與T細胞識別與活化的CD分子第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子2．CD4和CD8*胸腺細胞發(fā)育：雙陰性

雙陽性

單陽性*均屬細胞間粘附分子，分別是MHC-II和MHC-I類抗原的受體*均可增強TCR/CD3與APC/靶細胞的親和力，參與抗原提呈過程，并有助于活化信號的傳遞*CD4分子是HIV的受體，與HIV感染有關第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子3．CD2分子/CD58分子*二者結合參與促進T細胞識別抗原，并產生T細胞活化信號。4．CD28分子、CTLA-4*均可與B7-1和B7-2結合；*二者作用相反，反映了精細的免疫調節(jié)。5．CD40L*與CD40結合，是參與B細胞應答的重要協(xié)同刺激分子。第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子CTLA-4調控T細胞的活化第五-六章：免疫分子參與B細胞識別、粘附、活化的CD分子1.BCR-Ig

/Ig

*是B細胞特異性表面標志；*BCR即SmIg,是B細胞識別抗原的受體；*BCR與Ig

(CD79a)和/Ig

(CD79b)結合成復合體，后二者相當于TCR/CD3復合體中的CD3分子，參與抗原識別信號的傳遞第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子2．CD19*與CD21、CD81結合成復合物，參與促進B細胞激活；3．CD21*即補體受體2或EBV受體，參與B細胞免疫記憶；4．CD40*CD40與CD40L結合，參與介導細胞間的相互作用，參與傳導活化，是B細胞活化所必需的協(xié)同刺激分子刺激T細胞分泌IL-4，IL-4誘導B細胞表達CD80/CD86;CD40直接誘導CD80/CD86表達，參與B細胞激活*CD40L參與CD4+T細胞應答的調節(jié)APC活化需要CD40-CD40L的相互作用；B細胞表面表達B7-1受阻，不能產生協(xié)同刺激信號*CD40L基因突變，可引起高IgM血癥第五-六章：免疫分子參與B細胞活化增殖分化的CD分子第一活化信號：

BCR/Iga/Igb中BCR識別抗原，Iga（CD79a）與

Igb(CD79b)傳遞活化信號；共受體CD19/CD21/CD81第二活化信號：CD40/CD40L(CD154)細胞因子和細胞因子受體

第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子免疫球蛋白Fc段受體1．CD64（Fc

RI）*表達于單核/巨噬細胞及DC；為高親和力Fc

R；介導ADCC和調理吞噬；2．CD32（Fc

RII）*分布廣泛；為低親和力Fc

R；介導吞噬作用和氧化性爆發(fā)。3．CD16（Fc

RIII）*低親和力Fc

R，主要結合IgG1、IgG3；可介導ADCC和調理吞噬。第五-六章：免疫分子CD分子與臨床CD分子與疾病

CD分子與診斷

CD分子與治療

第五-六章：免疫分子CD分子與疾病

CD分子參與病原體及其毒素對宿主的入侵:CD4/CCR5/CXCR4-HIV;CD21-EBV;CD14-LPS免疫缺陷病:*性聯(lián)高IgM綜合征：CD40L缺陷

*嚴重聯(lián)合免疫缺陷綜合征:IL-2Rg鏈缺陷自身免疫病:Fas或FasL缺陷;MHCII類分子異常表達等第五-六章：免疫分子

參與感染和炎癥的發(fā)生和發(fā)展*病原體入侵、炎癥細胞的黏附、趨化、吞噬等功能、促炎細胞因子與其受體的作用*TNFR相關周期性綜合征：TNFRI突變，不能被酶解

參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展*參與腫瘤逃逸：MHCI類分子表達減少

*參與腫瘤浸潤：E-cadherin表達減少或分布異常*參與腫瘤轉移：CD44

參與移植排斥反應：多種CD分子參與CD分子與疾病第五-六章：免疫分子腫瘤細胞逃避免疫識別機制第五-六章：免疫分子CD分子與診斷

一、機體免疫功能狀態(tài)的監(jiān)測二、白血病、淋巴瘤的免疫分型三、體內成像診斷與免疫治療第五-六章：免疫分子CD分子與治療

一、促進某CD分子的功能二、抑制或拮抗某CD分子的功能三、CD分子靶向治療第五-六章：免疫分子一、促進某CD分子的功能

用刺激性抗CD抗體：如抗CD95抗體促進凋亡轉某一CD基因,使其高表達：如給腫瘤細胞轉染B7基因或刺激其表達MHCI類分子，促進CTL殺瘤作用用可溶性FasL促進細胞凋亡

第五-六章：免疫分子免疫分子的基因治療第五-六章：免疫分子二、抑制或拮抗某CD分子功能

抗CD分子的抗體治療腫瘤、炎癥、自身免疫性疾病、移植排斥反應。可溶性CD分子的應用：可溶性細胞因子受體（TNFR)、可溶性P-選擇素等封閉配體模擬CD分子活性結合位點的多肽分子：模擬ICAM-1,P選擇素，趨化因子的多肽封閉受體，可阻止白細胞與內皮細胞的粘附、趨化、遷移拮抗CD分子的應用：CTLA4拮抗CD28抑制CD的合成：反義寡核苷酸、干擾RNA的應用第五-六章：免疫分子二、抑制或拮抗某CD分子功能基于CD分子結構設計藥物＊CD4分子與MHC-類分子相互作用對于激活T細胞極為重要，通過計算機確定CD4與MHC類分子結合及激活T細胞的功能表位構型，從而設計小分子抑制劑。第五-六章：免疫分子三、CD分子靶向治療抗CD3和CD4雙功能抗體,將T細胞導向HIV感染細胞，誘導特異性CTL；

CD4-IgE:通過激活嗜酸性粒細胞釋放生物活性物質，阻止HIV的復制。

IL-2-毒素：用于拮抗移植排斥反應

＊第五-六章：免疫分子粘附分子第五-六章：免疫分子

概論各類黏附分子的特性黏附分子的生物學作用黏附分子與臨床主要內容第五-六章：免疫分子

概念：指介導細胞間或細胞與基質間相互接觸和結合的一類分子,多為糖蛋白,分布于細胞表面或細胞外基質(extracellularmatrix,ECM)中，以配體-受體形式發(fā)揮作用可溶性粘附分子第五-六章：免疫分子粘附分子的共同特點1.通過受體與配體間相互結合的形式發(fā)揮作用，可逆性、非高度特異性。2.AM幾乎無多態(tài)性，同一種屬不同個體的同類AM基本相同。3.同一細胞表面可表達多種不同類型的AM。4.AM的作用往往通過多對受體和配體共同作用而完成。5.同一AM分子在不同細胞表面可發(fā)揮不同作用，同一生物學作用也可能由不同的AM所介導。6.AM在介導粘附作用的同時往往也啟動信號傳遞。第五-六章：免疫分子粘附分子的種類1.選擇素家族2.粘蛋白樣家族3.整合素家族(integrinfamily)4.免疫球蛋白超家族5.鈣依賴性黏附素家族

第五-六章：免疫分子（一）選擇素家族(selectin)概念

主要介導血液流動狀態(tài)下白細胞與血管內皮細胞的粘附，包括L-、P-、E-選擇素；結構

配體

配體是寡糖基團，主要是具有唾液酸化的路易斯寡糖或類似結構的分子。功能

介導白細胞與血管內皮細胞的局部粘附，主要在滾動(rolling)過程中起作用。第五-六章：免疫分子（二）整合素家族(integrin)

結構

和

兩條鏈，均由

和

亞單位通過非共價鍵連結組成的異二聚體。配體

主要為某些細胞基質成分；功能

主要是介導細胞與ECM的粘附以及白細胞與血管內皮細胞的粘附。第五-六章：免疫分子（三）免疫球蛋白超家族(immunoglobulinsuperfamily,IgSF)概念

具有與IgV或IgC區(qū)相似的折疊結構，且氨基酸組成有一定同源性的一組分子。功能特點

參與細胞與細胞間的相互識別和相互作用IgSF和IgSF間的相互識別：CD2與LFA-3;CD4與MHC-II;CD8與MHC-I等；第五-六章：免疫分子IgSF和Integrin相互識別：

ICAM-1、2、3與LFA-1、VCAM-1與VLA-4間的相互識別。組成抗原特異性受體（TCR、BCR）非抗原特異性受體及其配體（如CD2,LFA-3等）MHC-I、MHC-II類抗原等第五-六章：免疫分子整合素家族和免疫球蛋白超家族第五-六章：免疫分子免疫球蛋白超家族第五-六章：免疫分子（四）鈣依賴粘附素家族（Cadherin）

在生長發(fā)育過程中細胞的選擇性聚集中發(fā)揮重要的作用；配體是自身配體。

(五)其他第五-六章：免疫分子粘附分子的生物學作用AM的免疫學作用AM的其他生物學作用第五-六章：免疫分子1.參與炎癥的發(fā)生

炎癥中白細胞與血管內皮細胞的粘附

穿越血管內皮細胞

滲出滾動：L-/P-選擇素-E選擇素激活和粘附：CD11/CD18-ICAM移行：血小板內皮細胞粘附分子(PECAM-1)，在白細胞和血小板低表達，而在內皮細胞高表達,在移行中起重要作用一、粘附分子的免疫學作用第五-六章：免疫分子白細胞粘附于血管壁（掃描電鏡圖）第五-六章：免疫分子趨化作用第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子粘附分子表達的調控第五-六章：免疫分子抗原刺激可提高LFA-1與ICAM-1的親和力第五-六章：免疫分子2.粘附分子參與淋巴細胞的再循環(huán)*T細胞前體向胸腺的歸巢(CD44);*淋巴細胞向外周淋巴器官的歸巢；*淋巴細胞向非淋巴組織的歸巢；*淋巴細胞

淋巴和非淋巴組織

淋巴管、胸導管

血液

淋巴細胞再循環(huán)第五-六章：免疫分子淋巴細胞再循環(huán)第五-六章：免疫分子3.粘附分子參與免疫細胞對抗原的識別

如MHC-I、MHC-II類分子分別與CD4、CD8分子。4.參與細胞的發(fā)育分化、附著及移動

(1)參與免疫細胞的發(fā)育與分化MHC-I、MHC-II/CD4、CD8;CD2/LFA-3;LFA-1/ICAM-1;(2)生殖與胚胎發(fā)育(Cadherin)第五-六章：免疫分子5.粘附分子參與免疫應答和免疫調節(jié)(1)T細胞的激活與調節(jié)LFA-1/ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3;CD2/LFA-3;CD44/FN;CD80/CD28;CD86/CTLA-4