第五章-藥物制劑的穩(wěn)定性

第五章藥物制劑的穩(wěn)定性第五章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述藥劑學的宗旨是制備安全、有效、穩(wěn)定、使用方便的藥物制劑制劑。藥物制劑穩(wěn)定性是保證安全有效的前提。制劑穩(wěn)定性研究主要是指體外穩(wěn)定性情況。藥物制劑穩(wěn)定性包括：1.化學穩(wěn)定性：藥物的化學變化，如水解、氧化、光解等降解反應，含量下降，色澤變化。2.物理穩(wěn)定性：如固體藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長、晶型變化；混懸劑沉降、粒度變化；乳劑分層。3.生物學穩(wěn)定性：因微生物污染，藥物腐敗變質(zhì)。

第五章藥物制劑的穩(wěn)定性第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎(chǔ)藥物降解可按零級、一級、偽一級反應處理：

1.零級反應：-

dC/dt=KC=C0–k0t

反應速度與反應物濃度無關(guān)，而受其它因素影響

2.一級反應：-dC/dt=KClgC=-kt/2.303+lgC0

反應速度與反應物濃度一次方成正比

半衰期:反應物降解一半所需時間t1/2=0.693/K常用藥物降解10%所需的時間（t0.9）來衡量藥物降解速度，t0.9稱為藥物有效期。

一級反應t0.9=0.1054/K

第五章藥物制劑的穩(wěn)定性第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎(chǔ)

3.二級反應：反應速率與反應物濃度的2次方或與反應物濃度的乘積成正比，稱二級反應。若其中一種反應物濃度大大超過另一種，或其中一種保持濃度恒定，則反應表現(xiàn)出一級反應特征，故稱為偽一級反應。

（P67表5-1反應速度方程及特征）

第三節(jié)制劑中藥物的化學穩(wěn)定性

一、制劑中藥物的化學降解途徑

㈠水解

1.酯類藥物的水解：在H+、OH-或廣義酸堿的催化下水解反應加速，特別是堿液中，?！蹑I斷裂，生成羧酸和醇。酯類水解后，溶液pH↓（酸生成）。內(nèi)酯與酯一樣，在OH-條件下易水解開環(huán)。代表藥：鹽酸普魯卡因

還有：鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、溴丙胺太林（胃腸解痙藥）、乙酰水楊酸、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品、毛果蕓香堿（內(nèi)酯）等。

第三節(jié)制劑中藥物化學穩(wěn)定性(一)水解

2.酰胺類藥物的水解:生成羧酸和胺屬于這類藥物的有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。氯霉素水溶液易分解pH6最穩(wěn)定pH2以下，pH8以上，水解加速pH5.4暴露于日光下，產(chǎn)生黃色沉淀，可能由于氧化、還原、縮合反應所致。常用制劑氯霉素滴眼液，pH6.4有效期9個月。

第三節(jié)制劑中藥物化學降解的途徑

2.酰胺類藥物的水解青霉素類、頭孢菌素類結(jié)構(gòu)中存在不穩(wěn)定的β—內(nèi)酰胺四元環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。因四元環(huán)張力大，β—內(nèi)酰胺環(huán)與抗菌活性有很大的直接關(guān)系。如氨芐西林在中性和酸性中水解為α-氨芐青霉酰胺酸，堿性下酰胺鍵斷裂。最穩(wěn)定pH為5.8pH6.6，t1/2=39天故本品只宜制成固體劑型、粉末安瓶制劑。

2.酰胺類藥物的水解

氨芐西林鈉用前0.9%氯化鈉(pH4.5-7.0)稀釋靜注。

GS（

pH3.2-5.5）

乳酸鈉注射液(pH6.0-8.0)加速水解。

2.酰胺類藥物的水解

如頭孢唑啉鈉在酸與堿中都易水解失效，由于分子中同樣含有β—內(nèi)酰胺環(huán)。水溶液在pH

4-7較穩(wěn)定pH4.6緩沖液中：t0.9約為90h生理鹽水、5%GS：室溫5天仍符合要求，pH略有上升。有些酰胺類藥，如利多卡因，由于鄰近酰胺基處有較大的基團，空間效應的影響，不易水解。3.其他藥物的水解

第三節(jié)制劑中藥物化學穩(wěn)定性（二）氧化

藥物氧化常是自動氧化，即在大氣中氧的作用下緩慢進行氧化。藥物氧化后，不僅效價降低，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。即使被氧化的量極少，有些藥物色澤變深或產(chǎn)生不良氣味。1.酚類藥物（具酚羥基）

如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、阿樸嗎啡、水楊酸鈉等。腎上腺素腎上腺素紅棕紅聚合物或黑色素第三節(jié)制劑中藥物化學穩(wěn)定性（二）氧化

2.烯醇類Vc是代表藥，分子中含烯醇基，極易氧化

氧

水解去氫Vc2.3-二酮古羅糖酸

無氧

呋喃甲醛+CO2

聚合

黃色

脫水、水解Vc草酸+L–丁酸

第三節(jié)制劑中藥物化學穩(wěn)定性3.其他類藥物芳胺類如SD—Na、吡唑酮類如氨基比林、安乃近、噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。具有雙鍵的藥物VA、VD

的氧化是典型的游離基鏈式反應。易氧化的藥物要特別注意光、氧、金屬離子、pH對它們的影響。金屬離子是極強的催化劑。

第三節(jié)制劑中藥物化學穩(wěn)定性

（三）光降解

光降解是指藥物受光線作用使分子活化而分解的反應。典型例子硝普鈉。硝普鈉激發(fā)態(tài)硝普鈉水合鐵氫化物（[Fe(CN)5(H2O)]+3＋NO）

氫氰酸HCN＋普魯士藍

光敏藥物還有：氯丙嗪、異丙嗪、核黃素（VB2）氫化可的松、VA、VB12、輔酶Q等。酚類和分子中有雙鍵的藥，一般對光敏感,生產(chǎn)、包裝應注意避光。

第三節(jié)制劑中藥物化學穩(wěn)定性（四）其它反應1.異構(gòu)化（1）光學異構(gòu)化

外消旋化：左旋腎上腺素具生理活性，外消旋化后，活性只有50%，本品水溶液pH4以下易外消旋化。但本品也易氧化，要從含量、色澤等全面考慮，以選適宜的pH

值。差向異構(gòu)化：指有多個不對稱碳原子的藥物，其中一個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。如四環(huán)素酸性下4位C出現(xiàn)異構(gòu)化，4-差向四環(huán)素，活性下降。

第三節(jié)制劑中藥物化學穩(wěn)定性（四）其它反應1.異構(gòu)化（2）幾何異構(gòu)化：順反式之間發(fā)生變化。VA活性形式為全反式，2,6位-順式異構(gòu)體，活性下降。2.聚合貯在氨芐青霉素二聚物高聚物（過敏）聚合３.脫羧失去羧基而放出CO2對氨基水楊酸鈉易脫羧變色。普魯卡因脫羧生成苯胺氧化后呈黃色二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法（一）處方因素對制劑中藥物穩(wěn)定性的影響及

增加穩(wěn)定性方法1.pH的影響pH對酯類、酰胺類藥物水解起催化作用，這種催化作用稱專屬酸、堿催化或特殊酸堿催化，pH值對水解速度起主要的決定作用。以lgK對pH作圖水解速度常數(shù)K（lgK）最低點的pH值為最穩(wěn)定的pH以pHm表示。

二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法（一）處方因素對制劑中藥物穩(wěn)定性的影響

及增加穩(wěn)定性方法

1.pH的影響藥物水解速度常數(shù)隨pH變化曲線有三種形狀：⑴V型圖，很少，只是相似。如非解離型藥物。⑵S型：含一個解離基團藥物，如鹽酸普魯卡因有一部分呈S形。⑶鐘形，含二個解離基團藥物。

二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法（一）處方因素對制劑中藥物穩(wěn)定性的影響

及增加穩(wěn)定性方法

1.pH的影響

確定pHm是溶液型制劑處方設計中首先要解決問題。計算公式：

pHm=pKw－1/2·lgKOH-/KH+

一般通過實驗求得：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH的溶液，加速實驗，求出各種pH溶液的lgK，作圖求pH

m（lgK最低點）。二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法（一）處方因素對制劑中藥物穩(wěn)定性的影響

及增加穩(wěn)定性方法1.pH的影響

一般藥物的氧化作用也受H+

或OH-的催化，因為有些反應的氧化—還原電位依賴于pH值E=Eo＋0.0592/n·lg[H+][氧化型]/[還原型]

pH值調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面的因素。

（一）處方因素對制劑中藥物穩(wěn)定性的影響及增加穩(wěn)定性方法

2.廣義酸堿催化的影響

根據(jù)酸、堿質(zhì)子理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)稱廣義酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)稱廣義堿。藥物受廣義酸、堿催化作用而水解，稱廣義酸、堿催化，或一般酸、堿催化。常用的緩沖劑醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義酸堿。如HPO4=廣義堿對青霉素G鉀鹽的催化作用，已得到證明（保持鹽與酸比例不變pH值恒定，只改變緩沖濃度↑，K↑）。為減少廣義酸堿催化作用，處方中緩沖劑濃度應盡可能低或選用無催化作用的緩沖系統(tǒng)。二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法（一）處方因素對制劑中藥物穩(wěn)定性的影響及增加穩(wěn)定性方法

3.溶劑的影響易水解藥物可采用非水溶劑（乙醇、丙二醇、甘油）使其穩(wěn)定。兩種離子反應時，溶劑介電常數(shù)對反應速度的影響：

lgK=lgK∞

－K’ZAZB/εlgK對1/ε作圖為一直線

如果藥物與攻擊離子帶電相同(ZA、ZB荷電相同)：ε(溶劑)↓lgK↓（藥物分解速度↓）ZA、ZB帶電不同：ε↓lgK（分解速度）

二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法（一）處方因素對制劑中藥物穩(wěn)定性的影響及增加穩(wěn)定性方法

4.離子強度的影響lgK=lgK0+1.02ZAZB（μ）1/2

μ：離子強度K0：溶液無限稀釋（μ=0）時的速度常數(shù)ZAZB：溶液中藥物所帶電荷如藥物帶負電，受OH–催化,μ，K如藥物帶負電，受H+催化,μ，K

如藥物為中性分子，離子強度無影響。二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法（一）處方因素對制劑中藥物穩(wěn)定性的影響及增加穩(wěn)定性方法

5.表面活性劑的影響易水解藥加入表面活性劑可使穩(wěn)定性升高。如苯佐卡因受堿催化水解，在5%十二烷基硫酸鈉溶液中穩(wěn)定性增高。因在膠束內(nèi)部增溶，膠束形成屏障且?guī)ж撾姾?，阻止OH–的攻擊。但也有加速反應，如吐溫-80使維生素D穩(wěn)定性下降。

6.處方中基質(zhì)或賦形劑的影響如軟膏基質(zhì)PEG，可促進氫化可的松的分解。栓劑基質(zhì)PEG可使乙酰水楊酸分解。片劑中硬脂酸鎂對乙酰水楊酸有影響，呈堿性加速分解。二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法(二)外界因素對制劑藥物穩(wěn)定性的影響

及增加穩(wěn)定性方法

1.溫度的影響根據(jù)van‘tHoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應速度約增加2-4倍。

Arrhenius指數(shù)定律：定量地說明溫度與反應速度之間的關(guān)系。

K=Ae–E/RTlgK=－E/2.303RT+lgAA—頻率因子,E—活化能,R—氣體常數(shù),T—絕對溫度工藝設計：保證滅菌的前提下，盡可能降低溫度，縮短時間。特別是熱敏性藥物。二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法(二)外界因素對制劑藥物穩(wěn)定性的影響及增加穩(wěn)定性方法2.光線的影響波長↓，能量↑，故紫外線更易激發(fā)化學反應光能激發(fā)氧化反應，加速藥物的分解。輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解，此種反應叫光化降解，其速度與溫度無關(guān)。易被光降解的物質(zhì)叫光敏物質(zhì)。如硝普鈉（降壓藥）用5%G.S配成0.05%溶液靜滴，陽光照射10min分解13.5%失效，顏色變化，pH↓。

二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法(二)外界因素對制劑藥物穩(wěn)定性的影響及增加穩(wěn)定性方法3.空氣（氧）的影響

大氣中O2是引起藥物制劑氧化的主要因素。大氣中O2進入制劑的途徑：①氧在水中有一定溶解度，溫度↑，溶解度下降,100℃水幾無O2存在。②容器空間中O2。

2.除O2方法：

①采用真空包裝；②在溶液或容器空間通CO2、N2置換O2；③使用非水溶劑；④加入抗氧劑。3.空氣（氧）的影響抗氧劑：①本身為強還原劑，首先被氧化而消耗氧，保護主藥免遭氧化，抗氧劑逐漸被消耗。②為鏈反應阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應，抗氧劑不被消耗。分類：水溶性抗氧劑和油溶性（阻化）抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉用于弱酸性藥液,亞硫酸鈉用于偏堿性藥液,硫代硫酸鈉堿性藥液。協(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸等。

VE、卵磷脂為天然抗氧劑。二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法(二)外界因素對制劑藥物穩(wěn)定性的影響及增加穩(wěn)定性方法4.金屬離子的影響對自動氧化反應有顯著的催化作用。如0.0002M的CU2+

使Vc氧化速度增大1萬倍。

微量金屬離子的來源：原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的器具等。

增加穩(wěn)定性的方法：①選用高純度原輔料。②操作中不用金屬用具。③加入螯合劑如依地酸鹽（EDTA二鈉）或枸櫞酸、酒石酸等。與抗氧劑聯(lián)合應用效果更佳。二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法(二)外界因素對制劑藥物穩(wěn)定性的影響及增加穩(wěn)定性方法5.濕度和水分的影響對固體制劑影響最大。水是化學反應的媒介。固體藥物吸附水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應就在液膜中進行。只要有微量的水分均能加速藥物的分解。如乙酰水楊酸、青霉素G鈉，特別是氨芐青霉素極易吸潮。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度(CRH)。如果其臨界相對濕度越小，越易吸潮。生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度應控制在藥物的CRH以下。

二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法(二)外界因素對制劑藥物穩(wěn)定性的影響及增加穩(wěn)定性方法6.包裝材料的影響包裝材料既要考慮藥物能與外界環(huán)境隔絕以保護藥物的穩(wěn)定性，同時也要考慮與藥物制劑的相互作用。玻璃：性質(zhì)穩(wěn)定，不易與藥物發(fā)生作用，不透氣。但能釋放堿性物或脫落不溶性玻璃屑，棕色玻璃能阻擋＜470nm的光線透過（防紫外線）。塑料：透氣性；溶解性，塑料中物質(zhì)可遷移進入溶液；吸附性，溶液中物質(zhì)可被塑料吸附。質(zhì)輕，不易破損。

二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法(二)外界因素對制劑藥物穩(wěn)定性的影響及增加穩(wěn)定性方法6.包裝材料的影響橡膠：塞子、墊圈、滴頭等，同樣存在上述問題，它可吸附溶液中主藥和抑菌劑，橡膠中的附加劑也可被藥液浸出，污染藥液。

金屬：多用錫、鋁。阻隔性好，耐高溫和低溫，防止內(nèi)外腐蝕或發(fā)生化學變化，往往表面涂保護衣。鋁箔具防濕、遮光、隔氣的保護功能。鋁價格貴，目前多用鋁塑復合膜二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法(三)增加制劑中藥物穩(wěn)定性的其它方法1.改變藥物的結(jié)構(gòu)⑴制成難溶性鹽混懸液中藥物水解只決定其溶解的部分，所以將藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性，水溶性↓，穩(wěn)定性↑。青霉素G鉀制成普魯卡因青霉素⑵制成復合物⑶制成前體藥物二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性方法(三)增加制劑中藥物穩(wěn)定性的其它方法2.制成固體劑型：水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般制成固體制劑（片劑、膠囊、顆粒劑、粉針）。3.采用粉末直接壓片或包衣工藝：濕熱不穩(wěn)定藥4.制成微囊、微球或包合物第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性

自學

第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法

一、藥物穩(wěn)定性的試驗方法（一）影響因素試驗（強化試驗）1.高溫試驗：供試品，60℃放置10天，于第5、第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若有顯著變化，則在40℃同法進行。2.高濕度試驗：供試品，25℃相對濕度（90±5）%放10天，于第5、第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。同時準確稱重，考察吸濕潮解性能。若增重＞5%，則在（75±5）%同法進行。第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法

一、藥物穩(wěn)定性的試驗方法（一）影響因素試驗（強化試驗）3.強光照射試驗：供試品置于裝有日光燈的光照箱中，照度（4500±500）lx條件下放10天，于第5、第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。特別注意外觀變化。第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法

一、藥物穩(wěn)定性的試驗方法（二）加速實驗要求：市售包裝樣品三批，溫度（40±2）℃，相對濕度（75±5）%，放置6個月，于第1、2、3、6個月末分別取樣檢測，與0月比較。如不符合要求改在（30±2）℃，相對濕度（65±5）%，同法進行試驗。第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法

一、藥物穩(wěn)定性的試驗方法

（三）長期試驗

接近藥品實際貯存條件，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。供試品三批，市售包裝，溫度（25±2）℃，相對濕度（60±10）%，放置12個月，或溫度（30±2）℃，相對濕度（65±5）%，放置12個月.分別于0、3、6、9、12個月取樣檢測。12個月以后仍需繼續(xù)考察，于18、24、36個月取樣檢測，結(jié)果與0月比較。第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法

二、藥物穩(wěn)定性的加速試驗研究方法

1.經(jīng)典恒溫法理論依據(jù)Arrhenius指數(shù)定律：K=Ae-E/RTlgK=lgA－E／2.303RT

以lgK對1/T作圖得直線，斜率=－E／2.303R，由此計算E。若將直線外推至室溫可得K25

，由K25可求出t0.9=0.1054/K25

實驗設計：①建立藥物含量測定的方法，要準確、靈敏、專一②通過預試驗、設計實驗溫度，最少選四個溫度；③取樣時間：樣品置于不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定藥物的濃度。藥物濃度對時間作圖，判斷反應級數(shù)，如一級反應LgC=lgCo－Kt／2.303，斜率=－K／2.303，通過斜率求K；④以lgK對1/T作圖，求出K25