2021中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南(全文)

2021中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南（全文）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)，如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。SLE的病因復(fù)雜，與遺傳、性激素、環(huán)境（如病毒與細(xì)菌感染）等多種因素有關(guān)［1-3］。SLE患病率地域差異較大，目前全球SLE患病率為0~241/10萬(wàn)，中國(guó)大陸地區(qū)SLE患病率約為30~70/10萬(wàn)［4-5］，男女患病比為1∶10~12［6-8］。隨著SLE診治水平的不斷提高，SLE患者的生存率大幅度提高。研究顯示，SLE患者5年生存率從20世紀(jì)50年代的50%~60%升高至90年代的超過(guò)90%，并在2008—2016年逐漸趨于穩(wěn)定（高收入國(guó)家5年生存率為95%，中低收入國(guó)家5年生存率為92%）［9-11］。SLE已由既往的急性、高致死性疾病轉(zhuǎn)為慢性、可控性疾病。臨床醫(yī)師和患者對(duì)SLE的認(rèn)知與重視度提高、科學(xué)診療方案的不斷出現(xiàn)與優(yōu)化發(fā)揮了重要作用。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）、英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（BSR）及泛美抗風(fēng)濕聯(lián)盟（PANLAR）等多個(gè)在世界上有影響力的學(xué)術(shù)組織和機(jī)構(gòu)分別制訂了各自的SLE診療指南［12-14］，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)亦曾于2010年發(fā)布過(guò)我國(guó)《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》［15］。指南的頒布對(duì)提高臨床決策的科學(xué)性和規(guī)范性起到了重要的推動(dòng)作用。然而，現(xiàn)有的指南對(duì)指導(dǎo)我國(guó)當(dāng)前SLE的診療實(shí)踐尚存在下述問(wèn)題：（1）中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組（ChineseLupusTreatmentandResearchGroup，CSTAR）注冊(cè)隊(duì)列研究顯示［6,16-17］，我國(guó)SLE患者的發(fā)病、臨床表現(xiàn)和主要臨床轉(zhuǎn)歸等與歐美國(guó)家不完全相同；（2）國(guó)際SLE診療指南未納入中國(guó)的研究，完全照搬其推薦意見(jiàn)未必符合我國(guó)的診療實(shí)踐；（3）2010年我國(guó)《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》自頒布起至今已有近十年的時(shí)間，一直未更新；在此期間，新的診治研究結(jié)果與新型治療藥物不斷出現(xiàn)，指南制訂的理念、方法和技術(shù)亦在不斷發(fā)展和更新，使得我國(guó)原有的指南不能更好地指導(dǎo)目前的SLE診療實(shí)踐。鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)、國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、CSTAR按照循證臨床實(shí)踐指南制訂的方法和步驟，基于最新的研究證據(jù)，結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)際，制訂了《2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》（以下簡(jiǎn)稱本指南）。

指南形成方法1.指南發(fā)起機(jī)構(gòu)與專家組成員：本指南由中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)、國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、CSTAR聯(lián)合發(fā)起。啟動(dòng)時(shí)間為2019年3月21日，定稿時(shí)間為2020年1月21日。2.指南工作組：本指南成立了多學(xué)科工作組，主要涵蓋風(fēng)濕免疫科、腎臟內(nèi)科、皮膚科、產(chǎn)科、影像科及循證醫(yī)學(xué)等學(xué)科專家。證據(jù)的檢索和評(píng)價(jià)由蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心/GRADE中國(guó)中心完成。所有工作組成員均填寫(xiě)了利益聲明表，不存在與本指南直接的經(jīng)濟(jì)利益沖突。3.指南注冊(cè)與計(jì)劃書(shū)撰寫(xiě)：本指南已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)（InternationalPracticeGuidelinesRegistryPlatform，http://www.guidelines?）注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)為IPGRP-2019CN022）。本指南的設(shè)計(jì)與制訂遵循世界衛(wèi)生組織2014年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制定手冊(cè)》［18］，及2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序》［19］，并參考指南研究與評(píng)價(jià)（AppraisalofGuidelinesforResearchandEvaluationⅡ，AGREEⅡ）工具［20］和國(guó)際實(shí)踐指南報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（ReportingItemsforPracticeGuidelinesinHealthcare，RIGHT）［21-22］。4.指南使用者與應(yīng)用的目標(biāo)人群：本指南供風(fēng)濕免疫科醫(yī)師、皮膚科醫(yī)師、腎內(nèi)科醫(yī)師、產(chǎn)科醫(yī)師、臨床藥師、影像診斷醫(yī)師及與SLE診療和管理相關(guān)的專業(yè)人員使用。指南推薦意見(jiàn)的應(yīng)用目標(biāo)人群為SLE患者。5.臨床問(wèn)題的遴選和確定：通過(guò)系統(tǒng)查閱SLE領(lǐng)域已發(fā)表的指南和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以及對(duì)部分風(fēng)濕科專家的訪談，工作組初步擬定了30個(gè)臨床問(wèn)題，以在線問(wèn)卷的形式對(duì)臨床問(wèn)題的重要性進(jìn)行調(diào)研和評(píng)分。經(jīng)過(guò)兩輪83人次的調(diào)研反饋，最終遴選出本指南擬解決的12個(gè)臨床問(wèn)題。6.證據(jù)的檢索：證據(jù)評(píng)價(jià)小組針對(duì)最終納入的臨床問(wèn)題和結(jié)局指標(biāo)，按照人群、干預(yù)、對(duì)照和結(jié)局（Population,Intervention,ComparisonandOutcome，PICO）的原則對(duì)其進(jìn)行解構(gòu)，并根據(jù)解構(gòu)的問(wèn)題檢索：（1）MEDLINE、CochraneLibrary、Epistemonikos、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，主要納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年9月；（2）UpToDate、DynaMed、MEDLINE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，主要納入包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列、流行病學(xué)調(diào)查等原始研究，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年9月；（3）英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）、蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)（SIGN）、美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）、EULAR和亞太抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（APLAR）等官方網(wǎng)站，以及MEDLINE和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，主要檢索SLE領(lǐng)域相關(guān)指南；（4）補(bǔ)充檢索Google學(xué)術(shù)等一些其他網(wǎng)站。7.證據(jù)的評(píng)價(jià)與分級(jí)：證據(jù)評(píng)價(jià)小組運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（AMeasurementTooltoAssesssystematicReviews，AMSTAR）［23］對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具［24］（RiskofBias，ROB，針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究）、診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具［25］（QualityAssessmentofDiagnosticAccuracyStudies，QUADAS-2，針對(duì)診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)研究）、紐卡斯?fàn)?渥太華量表［26］（Newcastle-OttawaScale，NOS，針對(duì)觀察性研究）等對(duì)相應(yīng)類型的原始研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)；評(píng)價(jià)過(guò)程由兩人獨(dú)立完成，若存在分歧，則共同討論或咨詢第三方解決。使用推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制訂及評(píng)價(jià)（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation，GRADE）方法對(duì)證據(jù)體和推薦意見(jiàn)進(jìn)行分級(jí)［27-31］。8.推薦意見(jiàn)的形成：專家組基于證據(jù)評(píng)價(jià)小組提供的國(guó)內(nèi)外證據(jù)匯總表，同時(shí)考慮我國(guó)患者的偏好與價(jià)值觀、干預(yù)措施的成本和利弊后，提出了符合我國(guó)臨床診療實(shí)踐的推薦意見(jiàn)，分別于2019年10月5日和2019年11月8日進(jìn)行兩輪德?tīng)柗仆扑]意見(jiàn)調(diào)查，共收集到98條反饋建議，于2019年11月至2020年1月進(jìn)行面對(duì)面共識(shí)和進(jìn)一步修改。9.指南的更新：計(jì)劃在3~5年內(nèi)對(duì)本指南的推薦意見(jiàn)進(jìn)行更新，按照國(guó)際指南更新要求的方法進(jìn)行［32］。臨床問(wèn)題1：如何診斷SLE推薦意見(jiàn)1：推薦使用2012年國(guó)際狼瘡研究臨床協(xié)作組（SLICC）或2019年EULAR/ACR制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疑似SLE者進(jìn)行診斷（1B）；在尚未設(shè)置風(fēng)濕免疫科的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)臨床表現(xiàn)不典型或診斷有困難者，建議邀請(qǐng)或咨詢風(fēng)濕免疫科醫(yī)師協(xié)助診斷，或進(jìn)行轉(zhuǎn)診/遠(yuǎn)程會(huì)診（2C）為進(jìn)一步提高SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性，2019年EULAR和ACR基于1997年ACR制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，共同推出了2019年EULAR/ACRSLE分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括1條入圍標(biāo)準(zhǔn)、10個(gè)方面、18條標(biāo)準(zhǔn)，每條標(biāo)準(zhǔn)均需排除感染、惡性腫瘤、藥物等原因所致，既往符合某條標(biāo)準(zhǔn)者亦可計(jì)分，在每個(gè)方面取最高權(quán)重得分計(jì)入總分，總分≥10可分類為SLE［33］。針對(duì)新標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證隊(duì)列研究顯示，2019年EULAR/ACR、2012年SLICC、1997年ACR的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性分別為96%、97%、83%，特異性分別為93%、84%、93%，2019年EULAR/ACR的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性與特異性均最優(yōu)；針對(duì)新標(biāo)準(zhǔn)的診斷準(zhǔn)確性研究顯示，在成人SLE患者中，2019年EULAR/ACR（初始草擬版）、2012年SLICC、1997年ACR的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性分別為93%、100%、83.0%，特異性分別為73%、75%、82%，顯示成人SLE中2012年SLICC分類標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)最優(yōu)［33-34］。基于上述研究結(jié)果，本指南推薦使用這兩個(gè)分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我國(guó)SLE患者進(jìn)行分類。在臨床診治工作中，建議參照這兩個(gè)分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SLE患者進(jìn)行診斷。但是，由于僅有1997年ACR的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)曾在我國(guó)SLE人群中進(jìn)行過(guò)驗(yàn)證，結(jié)果顯示該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我國(guó)SLE患者具有良好的適用性［35-36］，因此，未來(lái)需要在我國(guó)SLE患者中驗(yàn)證2012年SLICC、2019年EULAR/ACR的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的適用性。橫斷面研究顯示，由初級(jí)衛(wèi)生保健醫(yī)生確診的71例SLE患者中，僅有23%的患者滿足1997年ACR的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)（符合4條及4條以上的標(biāo)準(zhǔn)），而由風(fēng)濕免疫病?？漆t(yī)生確診的249例SLE患者中，79%的患者滿足1997年ACR的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)（符合4條及4條以上的標(biāo)準(zhǔn)）［37］。由此可見(jiàn)，風(fēng)濕免疫專科醫(yī)生參與SLE患者的診斷，有助于提高診斷的準(zhǔn)確性。臨床問(wèn)題2：SLE患者的治療原則和目標(biāo)是什么推薦意見(jiàn)2：SLE的治療原則為早期、個(gè)體化治療，最大程度地延緩疾病進(jìn)展，降低器官損害，改善預(yù)后（1C）。SLE治療的短期目標(biāo)為控制疾病活動(dòng)、改善臨床癥狀（1C），達(dá)到臨床緩解或可能達(dá)到的最低疾病活動(dòng)度；長(zhǎng)期目標(biāo)為預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)，減少藥物不良反應(yīng)，預(yù)防和控制疾病所致的器官損害，實(shí)現(xiàn)病情長(zhǎng)期持續(xù)緩解，降低病死率，提高患者的生活質(zhì)量（1C）系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，早期較高的疾病活動(dòng)度會(huì)增加患者發(fā)生器官損害和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，早診早治有利于控制疾病活動(dòng)，改善患者預(yù)后［38］。目前SLE的治療包括糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等多種藥物，各類藥物的療效及不良反應(yīng)差異很大，應(yīng)盡可能根據(jù)患者的具體情況，制定個(gè)體化的治療方案［12-13,15］。對(duì)SLE疾病緩解的定義仍存爭(zhēng)議。目前的共識(shí)為應(yīng)將病情控制在臨床緩解的理想狀態(tài)，如無(wú)法實(shí)現(xiàn)臨床緩解，則應(yīng)將病情活動(dòng)度控制在可能達(dá)到的最低疾病活動(dòng)水平［39］。病程≤4年的SLE患者中，約25%的患者經(jīng)過(guò)治療可達(dá)臨床緩解，45%的患者出現(xiàn)器官損害。復(fù)發(fā)是SLE患者常見(jiàn)的臨床特點(diǎn)，研究顯示，SLE患者4年內(nèi)總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為60%［40］。復(fù)發(fā)是疾病活動(dòng)度明顯增加的標(biāo)志，亦是導(dǎo)致器官損害和不良預(yù)后的主要原因。復(fù)發(fā)的高危因素包括發(fā)病年齡低、持續(xù)的臨床疾病活動(dòng)及血清學(xué)活動(dòng)。達(dá)到疾病緩解或最低疾病活動(dòng)度后，通常需要調(diào)整治療策略來(lái)預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)。隊(duì)列研究顯示，與疾病活動(dòng)度控制不佳的SLE患者相比，達(dá)到疾病緩解（HR=0.60，95%CI0.43~0.85）和低疾病活動(dòng)度（HR=0.66，95%CI0.48~0.93）均可降低SLE患者的新發(fā)損傷，與預(yù)后密切相關(guān)［41］。預(yù)防、減少?gòu)?fù)發(fā)和控制疾病所致的器官損害、降低患者病死率、提高生存率和生活質(zhì)量是SLE治療的長(zhǎng)期目標(biāo)。臨床問(wèn)題3：如何選擇評(píng)估SLE疾病活動(dòng)和臟器損害程度的工具推薦意見(jiàn)3：對(duì)初診和隨訪的SLE患者，建議選擇SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI-2000）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合臨床醫(yī)師的綜合判斷進(jìn)行疾病活動(dòng)度評(píng)估（2C）；基于SLEDAI-2000評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，可將疾病活動(dòng)分為輕度活動(dòng)（SLEDAI-2000≤6）、中度活動(dòng)（SLEDAI-20007~12）和重度活動(dòng)（SLEDAI-2000>12）（2D）；對(duì)處于疾病活動(dòng)期的SLE患者，建議至少每1個(gè)月評(píng)估1次疾病活動(dòng)度（2C），對(duì)處于疾病穩(wěn)定期的SLE患者，建議每3~6個(gè)月評(píng)估1次疾病活動(dòng)度。如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則應(yīng)按照疾病活動(dòng)來(lái)處理（2D）現(xiàn)有SLE疾病活動(dòng)度評(píng)估工具7個(gè)［42-49］，每個(gè)工具均需要醫(yī)生對(duì)病史、體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合評(píng)估。醫(yī)師的個(gè)人偏好和專業(yè)知識(shí)、評(píng)估成本（是否需要使用計(jì)算機(jī)，檢查成本）和用時(shí)等均會(huì)影響對(duì)評(píng)估工具的選擇［50］。目前國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中常采用SLEDAI-2000和英島狼瘡評(píng)定組指數(shù)（BILAG-2004）來(lái)進(jìn)行疾病活動(dòng)度評(píng)估，SLEDAI-2000的結(jié)果為0~105，BILAG-2004的結(jié)果分為A、B、C、D、E5個(gè)類別。相比BILAG-2004，使用SLEDAI-2000進(jìn)行評(píng)估，醫(yī)生所用時(shí)間更短，并且其墨西哥簡(jiǎn)化版因去除了免疫學(xué)檢測(cè)，評(píng)估更簡(jiǎn)便，可以優(yōu)先選擇此工具［51］。在SLEDAI-2000的基礎(chǔ)上，目前還有將疾病活動(dòng)度進(jìn)行分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，本指南針對(duì)主要的4種疾病活動(dòng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了討論［12-13,15,52］，建議優(yōu)先選擇EULAR提出的標(biāo)準(zhǔn)，即輕度活動(dòng)為SLEDAI-2000≤6，中度活動(dòng)為SLEDAI-2000-7~12，重度活動(dòng)為SLEDAI-2000>12［12］。由于較高的SLEDAI-2000預(yù)示著患者器官損害風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.18,95%CI1.02~1.37）和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.14,95%CI1.02~1.22）［38］，因此需要定期對(duì)SLE患者的疾病活動(dòng)度和器官損害進(jìn)行監(jiān)測(cè)。由于僅基于SLEDAI-2000和BILAG-2004進(jìn)行疾病活動(dòng)度的評(píng)估均存在一定的局限性，因此還需結(jié)合臨床醫(yī)師的整體判斷（physicianglobalassessment，PGA），參照SLE患者的臨床表現(xiàn)和其他表現(xiàn)，來(lái)提高評(píng)估的準(zhǔn)確性。對(duì)SLE患者的監(jiān)測(cè)頻率，目前尚缺乏相關(guān)證據(jù)。英國(guó)SLE指南建議，對(duì)處于疾病活動(dòng)期的SLE患者，至少每1~3個(gè)月評(píng)估1次疾病活動(dòng)度，而西班牙SLE指南建議，至少在第1年內(nèi)，每3~4個(gè)月評(píng)估1次疾病活動(dòng)度；對(duì)處于疾病穩(wěn)定期或低疾病活動(dòng)的SLE患者，英國(guó)和西班牙SLE指南均建議，可每6~12個(gè)月評(píng)估1次［13,53］。本指南建議，對(duì)疾病處于活動(dòng)期的SLE患者至少1個(gè)月評(píng)估1次疾病活動(dòng)度（共識(shí)度83.33%），對(duì)疾病處于穩(wěn)定期的患者，每3~6個(gè)月評(píng)估1次疾病活動(dòng)度（共識(shí)度94.44%）。SLE國(guó)際合作組損傷指數(shù)（SDI）是唯一一個(gè)國(guó)際公認(rèn)的且已得到驗(yàn)證的SLE器官損害評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)12個(gè)器官系統(tǒng)獨(dú)立進(jìn)行評(píng)分，是臨床中有效評(píng)價(jià)器官損害的工具，為更好地判斷SLE患者的預(yù)后提供了依據(jù)［54］。除此之外，臨床監(jiān)測(cè)頻率需根據(jù)疾病的演變和治療強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)整，如病情出現(xiàn)反復(fù)，應(yīng)按活動(dòng)性疾病處理，應(yīng)至少每1個(gè)月進(jìn)行一次疾病活動(dòng)度評(píng)估，直至疾病穩(wěn)定。建議使用國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心（CRDC）作為統(tǒng)一的慢病管理平臺(tái)，對(duì)SLE患者進(jìn)行隨訪［55］。臨床問(wèn)題4：如何使用糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）對(duì)SLE患者進(jìn)行治療推薦意見(jiàn)4：激素是治療SLE的基礎(chǔ)用藥（1A）；應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)及受累器官的類型和嚴(yán)重程度制定個(gè)體化的激素治療方案，應(yīng)采用控制疾病所需的最低劑量（1B）；對(duì)輕度活動(dòng)的SLE患者，羥氯喹或非甾體抗炎藥療效不佳時(shí)，可考慮使用小劑量激素（≤10mg/d潑尼松或等效劑量的其他激素）；對(duì)中度活動(dòng)的SLE患者，可使用激素（0.5~1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素）聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療（2C）；對(duì)重度活動(dòng)的SLE患者，可使用激素（≥1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素）聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，待病情穩(wěn)定后，適當(dāng)調(diào)整激素用量（2C）；對(duì)狼瘡危象的SLE患者，可使用激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療（1B）；臨床醫(yī)師需密切關(guān)注SLE患者的疾病活動(dòng)，并根據(jù)疾病活動(dòng)度來(lái)調(diào)整激素用量，對(duì)病情長(zhǎng)期穩(wěn)定的患者，可考慮逐漸減停激素（1C）激素在治療SLE中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是SLE誘導(dǎo)緩解治療最常用且國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的控制SLE病情的基礎(chǔ)藥物［12-13,15,53,56-57］。對(duì)SLE患者，應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度及受累器官的類型和嚴(yán)重程度制定個(gè)體化的激素治療方案，并應(yīng)根據(jù)病情活動(dòng)度、用藥時(shí)間長(zhǎng)短，以及激素的不良反應(yīng)等情況來(lái)調(diào)整用藥劑量與用法。輕度活動(dòng)的SLE患者，一般不需要采用激素治療，當(dāng)羥氯喹或非甾體抗炎藥不能控制病情時(shí)，可考慮使用小劑量激素（潑尼松≤10mg/d或等效劑量的其他激素）來(lái)控制疾病［12-13,15,53,56-57］。中度活動(dòng)的SLE患者，推薦使用中等劑量的激素（0.5~1mg·kg-1·d-1）潑尼松或等效劑量的其他激素進(jìn)行治療。中等劑量激素難以快速控制病情的中度SLE患者，在適當(dāng)增加激素劑量的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合使用免疫抑制劑，以減少激素的累積使用劑量，降低發(fā)生長(zhǎng)期不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［13,15,56］。重度活動(dòng)的SLE患者，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的激素（1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素）聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，待病情穩(wěn)定后調(diào)整激素用量［15,56］。同時(shí)，對(duì)病情嚴(yán)重的SLE患者，必要時(shí)可使用激素沖擊治療［12,53,57］。對(duì)發(fā)生狼瘡危象的SLE患者，推薦使用激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療。激素沖擊治療為靜脈滴注甲潑尼龍500~1000mg/d，通常連續(xù)使用3d為一個(gè)療程，療程間隔5~30d。沖擊治療后改口服潑尼松0.5~1mg·kg-1·d-1或等效劑量的其他激素，通常治療時(shí)間為4~8周，但具體療程應(yīng)視病情而定［15,56］。與常規(guī)劑量的激素治療相比，沖擊治療可使疾病快速得到控制，而不良反應(yīng)發(fā)生率并未顯著增加［58］。使用激素時(shí)應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度、激素不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整和確定減、停藥的時(shí)機(jī)，減量過(guò)程必須逐步而緩慢，避免突然停藥；對(duì)病情穩(wěn)定的患者，亦應(yīng)盡早開(kāi)始激素減量，減量過(guò)程必須逐步而緩慢，以避免疾病復(fù)發(fā)［59］。激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率>30%，最常出現(xiàn)的近期不良反應(yīng)是胃部不適、興奮、心悸、失眠等，長(zhǎng)期不良反應(yīng)有繼發(fā)感染、脆性骨折等［60］。由于激素的不良反應(yīng)隨劑量的增加而增多，因此臨床醫(yī)師應(yīng)盡可能采用控制病情所需的最低劑量，同時(shí)也應(yīng)避免激素用藥不足或誤用引起的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，接受>7.5mg/d潑尼松的SLE患者更易發(fā)生激素相關(guān)心血管（包括心肌梗死、心力衰竭和腦血管疾病）、腎臟、肌肉骨骼等損害，而接受≤7.5mg/d潑尼松治療與SLE患者的累積損傷無(wú)關(guān)［61-62］。對(duì)病情長(zhǎng)期穩(wěn)定的患者可考慮減停激素。常用激素等效劑量見(jiàn)表2。臨床問(wèn)題5：如何使用羥氯喹治療SLE推薦意見(jiàn)5：對(duì)無(wú)禁忌的SLE患者，推薦長(zhǎng)期使用羥氯喹作為基礎(chǔ)治療（1A）；服用羥氯喹的患者，建議對(duì)其進(jìn)行眼部相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：高風(fēng)險(xiǎn)的患者建議每年進(jìn)行1次眼科檢查，低風(fēng)險(xiǎn)的患者建議服藥第5年起每年進(jìn)行1次眼科檢查（2C）SLE患者長(zhǎng)期服用羥氯喹可降低疾病活動(dòng)度、降低發(fā)生器官損傷和血栓的風(fēng)險(xiǎn)，改善血脂情況，提高生存率［64-67］。長(zhǎng)期服用羥氯喹者，5年后可觀察到羥氯喹導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變，而一些高風(fēng)險(xiǎn)人群（長(zhǎng)期服用和/或使用高劑量的羥氯喹、伴有肝腎疾病、同時(shí)使用他莫昔芬、有視網(wǎng)膜或黃斑疾病史、高齡等）更易誘發(fā)視網(wǎng)膜病變［68-70］。應(yīng)對(duì)服用羥氯喹無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)因素者進(jìn)行基線和5年后的年度眼科檢查，監(jiān)測(cè)藥物帶來(lái)的眼部不良反應(yīng)［71-72］。而對(duì)于發(fā)生視網(wǎng)膜病變高風(fēng)險(xiǎn)的患者，服藥前與服藥后每年需進(jìn)行1次眼科檢查。臨床問(wèn)題6：如何使用免疫抑制劑對(duì)SLE患者進(jìn)行治療推薦意見(jiàn)6：對(duì)激素聯(lián)合羥氯喹治療效果不佳的SLE患者，或無(wú)法將激素的劑量調(diào)整至相對(duì)安全劑量以下的患者，建議使用免疫抑制劑（2B）；伴有臟器受累者，建議初始治療時(shí)即加用免疫抑制劑（2C）免疫抑制劑的使用可降低激素的累積使用量及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)［73］。對(duì)難治性（經(jīng)常規(guī)療法治療效果不佳）或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用免疫抑制劑可減少激素的使用量，控制疾病活動(dòng)，提高臨床緩解率［74-75］。狼瘡腎炎患者初始治療時(shí)（誘導(dǎo)緩解期），相對(duì)單用激素而言，聯(lián)合使用免疫抑制劑可顯著提高臨床緩解率，因此，初始治療時(shí)即可考慮加用免疫抑制劑［76-77］。伴有臟器受累的SLE患者，應(yīng)依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、生育要求、藥物安全性和成本等因素進(jìn)行綜合考慮，選擇恰當(dāng)?shù)拿庖咭种苿ū?[78-97]）。臨床問(wèn)題7：如何使用生物制劑對(duì)SLE患者進(jìn)行治療推薦意見(jiàn)7：經(jīng)激素和/或免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復(fù)發(fā)的SLE患者，可考慮使用生物制劑進(jìn)行治療（2B）對(duì)難治性（經(jīng)常規(guī)治療效果不佳）或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用生物制劑能較為顯著地增加患者的完全和部分緩解率，降低疾病活動(dòng)度、疾病復(fù)發(fā)率及減少激素用量［98-101］。雖然有多種生物制劑已經(jīng)嘗試用于SLE的治療且取得一定的臨床療效，但目前僅有貝利尤單抗獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的批準(zhǔn)用于治療SLE。然而，貝利尤單抗在中國(guó)SLE患者中的有效性和安全性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。不同類型的生物制劑的優(yōu)勢(shì)及重要不良反應(yīng)見(jiàn)表4。臨床問(wèn)題8：SLE患者出現(xiàn)器官和系統(tǒng)受累時(shí)，應(yīng)如何處理推薦意見(jiàn)8.1：Ⅰ型狼瘡腎炎患者，建議根據(jù)腎外表現(xiàn)來(lái)選擇治療（2C）。Ⅱ型狼瘡腎炎患者，建議使用激素和/或免疫抑制劑治療（2C）推薦意見(jiàn)8.2：Ⅲ型、Ⅳ型和非單純Ⅴ型（Ⅴ+Ⅲ或Ⅴ+Ⅳ型）狼瘡腎炎患者，誘導(dǎo)緩解期建議使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（1B）或霉酚酸酯（1B）治療，維持期建議使用霉酚酸酯（1B）或硫唑嘌呤治療（1B）推薦意見(jiàn)8.3：?jiǎn)渭儮跣屠钳從I炎，有腎性蛋白尿者建議使用中等劑量激素聯(lián)合霉酚酸酯（1B）或鈣調(diào)蛋白酶抑制劑（2B）或硫唑嘌呤（2B）治療，并建議使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）嚴(yán)格控制血壓（2C）推薦意見(jiàn)8.4：建議通過(guò)臨床表現(xiàn)、血液學(xué)與腦脊液檢查以及神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)神經(jīng)精神狼瘡進(jìn)行診斷，并與抗磷脂綜合征引起的神經(jīng)癥狀進(jìn)行鑒別（2C）推薦意見(jiàn)8.5：對(duì)重度神經(jīng)精神狼瘡患者，建議首先進(jìn)行激素沖擊（2B）治療，效果不佳時(shí)可加用環(huán)磷酰胺（2B）推薦意見(jiàn)8.6：對(duì)出現(xiàn)血小板減少癥或自身免疫性溶血性貧血的患者，建議使用激素（2D）或靜脈注射免疫球蛋白（2D）治療，效果不佳者可加用免疫抑制劑（2D）治療；上述治療均無(wú)效者，或出現(xiàn)危及生命的血液系統(tǒng)受累者，可考慮使用利妥昔單抗（2C）治療腎活檢指征和狼瘡腎炎的病理學(xué)分類應(yīng)按最新指南和標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，為后續(xù)相應(yīng)治療提供指導(dǎo)［102-104］。Ⅱ型狼瘡腎炎患者有發(fā)生組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，可進(jìn)展為Ⅲ型或Ⅳ型［105-106］，尤其是對(duì)起始治療效果不佳者，建議使用激素和/或免疫抑制劑治療。網(wǎng)狀Meta分析顯示，Ⅲ型/Ⅳ型/Ⅴ+Ⅲ型/Ⅴ+Ⅳ型狼瘡腎炎患者進(jìn)行誘導(dǎo)治療時(shí)，口服霉酚酸酯相對(duì)于靜脈注射環(huán)磷酰胺而言，其疾病完全緩解率類似（OR=1.44，95%CI1.00~2.06），鈣調(diào)蛋白酶抑制劑相對(duì)于靜脈注射環(huán)磷酰胺而言，其疾病完全緩解率類似（OR=1.74，95%CI1.09~2.79）；Ⅲ型/Ⅳ型/Ⅴ+Ⅲ型/Ⅴ+Ⅳ型狼瘡腎炎患者進(jìn)行維持治療時(shí)，相對(duì)于硫唑嘌呤而言，霉酚酸酯的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較小（OR=0.53，95%CI0.31~0.90），而鈣調(diào)蛋白酶抑制劑（OR=0.64，95%CI0.22~1.88）與環(huán)磷酰胺（OR=1.68，95%CI0.51~5.51）治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［76］。但另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，維持治療期間，口服霉酚酸酯相比硫唑嘌呤而言，其病死率、終末期腎病發(fā)生率、疾病復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［107］。網(wǎng)狀Meta分析顯示，Ⅴ型狼瘡腎炎患者（大多數(shù)患者合并腎性蛋白尿）誘導(dǎo)緩解治療時(shí)，相比于單用激素而言，激素聯(lián)合霉酚酸酯和鈣調(diào)蛋白酶抑制劑更有效，而硫唑嘌呤聯(lián)合激素的效果與單用激素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［77］。非腎性蛋白尿的單純性Ⅴ型狼瘡腎炎患者，預(yù)后良好，僅需采用ACEI/ARB進(jìn)行血壓控制即可，無(wú)需采用免疫抑制劑治療［108］。目前尚無(wú)統(tǒng)一的神經(jīng)精神狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)，亦無(wú)特異的輔助確診的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，主要以排他性臨床診斷為主。彌漫性神經(jīng)精神狼瘡患者，腦脊液抗體和抗核糖體P抗體檢測(cè)有助于診斷；局灶性神經(jīng)精神狼瘡患者，抗磷脂抗體或異常的頭顱磁共振成像（MRI）影像學(xué)表現(xiàn)有助于診斷［109］。神經(jīng)精神狼瘡患者M(jìn)RI異常（包括腦萎縮、T1和T2加權(quán)病變等）更為常見(jiàn)，并且與特定的神經(jīng)精神狼瘡表現(xiàn)相關(guān)，因此，MRI是診斷神經(jīng)精神狼瘡有效的影像學(xué)檢查［110］。重度神經(jīng)精神狼瘡患者，大劑量甲潑尼龍沖擊治療聯(lián)合靜脈注射環(huán)磷酰胺可改善其精神癥狀，療效優(yōu)于單用甲潑尼龍沖擊治療，其總改善率分別為94.7%和46.2%。激素治療SLE合并嚴(yán)重自身免疫性溶血性貧血的初始緩解率可達(dá)96%，治療SLE相關(guān)免疫性血小板減少癥的有效率可達(dá)80%，而靜脈注射免疫球蛋白和激素聯(lián)合免疫抑制劑治療可改善SLE合并自身免疫性溶血性貧血患者的血液系統(tǒng)癥狀［111-113］。SLE合并重度難治性血小板減少癥的患者，低劑量利妥昔單抗（每周靜脈輸注100mg，共4次）治療的緩解率達(dá)80%，可有效改善患者的結(jié)局，在出現(xiàn)危及生命的急性溶血性貧血時(shí)，利妥昔單抗是有效的治療措施［114-116］。臨床問(wèn)題9：還有其他哪些措施可用于治療SLE推薦意見(jiàn)9：對(duì)重度或難治性SLE患者，可考慮使用血漿置換或免疫吸附輔助治療（2C）；難治性或合并感染的SLE患者，可考慮在原治療基礎(chǔ)上加用靜脈注射免疫球蛋白（2D）2018年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)血液凈化專家委員會(huì)在22家醫(yī)院開(kāi)展的血液凈化治療兒童重癥SLE的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，血漿置換和DNA免疫吸附可改善重度SLE患兒的臨床癥狀，好轉(zhuǎn)率分別為87.3%和87.8%［117］。血漿置換和免疫吸附在重度或難治性SLE患者中可短期改善臨床癥狀，但不能改善其最終結(jié)局，可作為輔助治療措施［118-119］。難治性或合并感染的SLE患者靜脈注射免疫球蛋白可能改善患者的臨床結(jié)局，但證據(jù)質(zhì)量極低［120-121］。雷公藤用于治療SLE有一定療效。然而，使用雷公藤治療時(shí)，應(yīng)警惕其生殖毒性[發(fā)生率17.9%（95%CI14.1%~22.5%）]［122-123］。臨床問(wèn)題10：如何預(yù)防和控制SLE患者的感染推薦意見(jiàn)10：感染是SLE患者死亡的首位病因，在SLE整個(gè)治療期間，應(yīng)及時(shí)評(píng)估可能的感染風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)多種途徑識(shí)別、預(yù)防和控制感染（1B）我國(guó)SLE患者因感染導(dǎo)致死亡的比例呈逐年上升趨勢(shì)，目前感染已成為我國(guó)SLE患者死亡的首位病因，超過(guò)50%［124］。不恰當(dāng)使用激素（OR=3.05,95%CI1.15~8.07）和免疫抑制劑（OR=2.01,95%CI1.21~3.32）、SLEDAI高（OR=0.44,95%CI0.32~0.59）、受累器官數(shù)量多（OR=2.53,95%CI1.87~3.42）以及患者發(fā)病年齡輕（OR=2.09,95%CI1.50~2.91）等，是SLE患者合并感染的主要危險(xiǎn)因素［93,125］。血清超敏C反應(yīng)蛋白在50mg/L以上、降鈣素原在0.5-μg/L以上、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.0×109/L，均提示感染的風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=4.7,95%CI1.6~13.7）［126-128］，應(yīng)及時(shí)評(píng)估患者的臨床表現(xiàn)，加強(qiáng)對(duì)感染的識(shí)別與預(yù)防。臨床問(wèn)題11：SLE圍妊娠期患者如何進(jìn)行管理推薦意見(jiàn)11：對(duì)SLE育齡期女性，若病情穩(wěn)定至少6個(gè)月，無(wú)重要臟器損害，停用可能致畸的藥物至足夠安全的時(shí)間，可考慮妊娠（2B）；如果計(jì)劃妊娠，備孕前應(yīng)向風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行生育咨詢并進(jìn)行相關(guān)評(píng)估（1B）；對(duì)妊娠的SLE患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)SLE疾病活動(dòng)度及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況（1C）；若無(wú)禁忌，推薦妊娠期全程服用羥氯喹（1B），如出現(xiàn)疾病活動(dòng)，可考慮使用激素及硫唑嘌呤等控制病情（2C）為減少育齡期女性SLE患者的妊娠并發(fā)癥，獲得良好的妊娠結(jié)局，需在受孕前做好充分的準(zhǔn)備，并在妊娠期間對(duì)疾病進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控。器官功能嚴(yán)重受損和/或存在嚴(yán)重器官損害的SLE女性患者，應(yīng)告知其妊娠相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)［129-130］。活動(dòng)性狼瘡腎炎患者與非活動(dòng)性狼瘡腎炎患者比，妊娠期間病情惡化（OR=2.04，95%CI1.21~3.45）、子癇前期或子癇（OR=2.62，95%CI1.36~5.05）、胎兒丟失（OR=4.90，95%CI1.54~15.59）、早產(chǎn)（OR=4.26，95%CI2.19~8.31）等不良妊娠的發(fā)生率均明顯升高［131］。妊娠前SLE緩解6個(gè)月以上，蛋白尿<0.5g/d，無(wú)腎衰竭，免疫抑制劑停藥>1年的患者，比妊娠前6個(gè)月處于疾病活動(dòng)的患者，足月分娩率（76.47%比23.08%）和嬰兒活產(chǎn)率（80.39%比30.77%）均明顯升高，發(fā)生妊娠高血壓（17.65%比23.08%）和子癇前期或子癇（9.80%比15.38%）的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低［13